이달의화합물 COMPOUND OF THE MONTH 가시광선광반응을이용하여합성된트라이플루오로메틸레이티드 (-CF 3 ) 화합물 조은진 한양대학교응용화학과, 바이오나노학과 echo@hanyang.ac.kr 서론화학은에너지, 소재, 의약학을포함하여광범위한분야에서현대산업발전에큰기여를해왔다. 그러나화학관련산업의발전에따른자원고갈과환경오염둥의문제로인해새로운친환경적화학반응과공정의개발이절실히요구되고있는상황이다. 태양에너지는오래전부터친환경적인차세대에너지원으로주목을받고있으며, 최근유기합성 분야에서도태양에너지를이용하여화학반응을개발하려는노력이매우활발하게이루어지고있다. 태양복사에너지의 43% 를차지하는가시광선은공급량이충분하고인체에유해하지않은친환경적인특성을가지고있지만, 대부분의유기물질이가시광선영역의파장을흡수하지못하기때문에최근까지도화학반응을제어하고조절하는데크게활용되지못하였다. 하지만가시광선에의해활성화되어라디칼반응을유도하는광촉매가최근들어 그림 1. 태양에너지와이를이용하는유기반응 20 화학세계 2014. 05
가시광선광반응을이용하여합성된트라이플루오로메틸레이티드 (-CF 3 ) 화합물 그림 2. 대표적인가시광선광촉매 활발하게개발되고이용됨에따라가시광선을이용하는화학반응의개발이빠른속도로이루어지고있다. 본연구진에서도가시광선을이용하는다양한라디칼반응들을개발하고있는데, 대표적인관심물질로플루오르화 (-F) 된화합물들을합성하고있다. 물질에플루오린 (-F) 이포함된치환기를도입할때, 신진대사안정성 (metabolic stability), 지질용해도 (lipophilicity), 생물학적이용가능성 (bioavailability), 결합선택성 (binding selectivity) 등그물질의여러화학적, 물리적성질이변화될수있어, 이를도입하는반응연구는화학뿐아니라의약학, 농학, 재료공학등여러응용분야에서중요하게다루어지고있다. 특히트라이플루오로메틸 (-CF 3 ) 그룹은많은의약품이나농약에서중요한구성성분으로이용되고있다. 본론최근구리 (Cu), 철 (Fe), 팔라듐 (Pd) 등의전이금속촉매를이용하는다양한트라이플루오로메틸레이션 (trifluoromethylation) 연구결과가보고되고있는데, 본연구진은주로폴리피리딜 (polypyridyl) 리간드기반의루테늄 (Ru) 혹은이리듐 (Ir) 광촉매와가시광선을이용하는광반응을통해 CF 3 를다양한유기물질에도입하는연구를진행하였다. 반응의핵심적인중간체인 CF 3 (CF 3 라디칼 ) 을형성하기위해, 주로트라이프루오로메틸아이오다이드 (CF 3 I) 와 [ 그림 2] 에보이는대표적인광촉매들을가시광선조사하에서반응시켰다. 라디칼반응의가장큰장점은라디칼과반응하는반응기질을작용기화시키지않고도, 파이결합 (pi bond) 을가 그림 3. 대표적인광촉매 Ru(bpy) 3 의일반적인반응기작 2014. 05 화학세계 21
이달의화합물 지는비활성화된반응기질을바로이용할수있다는것이다. 가시광선광촉매를이용하는반응의기작을대표적인광 촉매인 Ru(bpy) 3 를예로들어살펴보면 [ 그림3] 과같이크게산화적광반응 (oxidative quenching cycle) 과환원적광반응 (reductive quenching cycle) 으로나눌수있다. 산 화적광반응의경우, Ru(bpy) 3 는약 450 nm 영역의가시 광선을흡수하여 Ru*(bpy) 3 로활성화된후전자수용물질 (oxidative quencher) 에의해전자를잃고강한산화제 3+ Ru(bpy) 3 가된다. 이후반응유기물질로부터전자를얻 어다시형성된 Ru(bpy) 3 는반응을반복해서진행한다. 환원적광반응은그반대기작을따르게되는데가시광선에 의해활성화된 Ru*(bpy) 3 는전자공급물질 (reductive quencher) 과반응하여전자하나를얻어강한환원제 Ru (bpy) 3+ 가된다. 이후반응유기물질에전자를제공한후다 시형성된 Ru(bpy) 3 는반응을반복해서진행할수있다. CF 3 I를이용하는트라이플루오로메틸레이션의경우에는, 광촉매의종류와염기의선택에따라반응이환원적기작혹은산화적기작을따라진행이가능하며, 경우에따라반응조건내에서두기작이동시에작용하기도한다 [ 그림 4]. 형성된 CF 3 라디칼과반응하는물질의종류또한반응기작에영향을미치는것으로생각된다. 먼저헤테로아로마틱화합물 (heteroaromatics), 알켄 (alkene) 등에 CF 3 를도입하는연구를진행하였다. 효율적인반응진행을위해적절한광촉매의선택뿐아니라, TMEDA(N,N,N,N -tetramethylethylenediamine), (1) (2) (3) (4) 그림 4. CF 3 라디칼의형성기작 그림 6. (1) 헤테로아릴 - 트라이플루오로메틸레이션, (2) 알케닐 - 트라이플루오로메틸레이션, (3) CF 3 를포함하는에폭사이드형성, (4) CF 3 를포함하는아지리딘형성 그림 5. 다양한가시광선공급원이용 22 화학세계 2014. 05
가시광선광반응을이용하여합성된트라이플루오로메틸레이티드 (-CF 3 ) 화합물 TEA(triethylamine), DBU(1,8- diazabicyclo[5.4.0] undec- 7- ene) 등의적절한염기와용매의사용, 반응농도조절등도반응성에큰영향을준다. 시간과날씨의제약을받는태양광이용의한계를극복하기위해주변에서쉽게구할수있는형광등이나 blue LED 등의대체가시광선공급원을이용하였다 [ 그림 5]. 인돌 (indole), 피롤 (pyrrole), 퓨란 (furan), 싸이오펜 (thiophen) 등의헤테로사이클에는 CF 3 I와함께 Ru (bpy) 3 Cl 2 광촉매, TMEDA 염기, 아세토나이트릴 (MeCN) 용매를사용하여가장높은수율로 CF 3 를도입할수있었다 [ 그림 6.(1)]. 알케닐 -CF 3 화합물을얻기위해서는알켄의 CF 3 도입반응과함께그중간체로부터연속적인제거반응을통하여다시이중결합을형성해야한다. 이를위해 DBU 염기의사용이필수적으로요구된다. 반응조건하에서 E2 제거반응이진행되어 E이성질체만을얻을수있었는데, 이는기존반응들의큰단점인낮은 E/Z 이성질체선택성문제를해결할수있었다 [ 그림 6.(2)]. 본연구진은더다양한 CF 3 화합물을형성하고자 CF 3 구축조각 (building-block) 으로에폭사이드 (epoxide) 와아지리딘 (aziridine) 의합성을고려하였다. 에폭사이드와아지리딘은다양한친핵체를이용한고리열림반응 (ringopening reaction) 을통해여러화합물로의전환이가능하기때문에 CF 3 를가지는에폭사이드와아지리딘은여러유용한 CF 3 화합물의훌륭한전구체로이용될수있을것이다. 본연구진은알릴릭알코올 (allylic alcohol) 과알릴릭아민 (allylic amine) 을반응물질로사용하여 CF 3 를포함하는에폭사이드와아지리딘을각각합성할수있었다. 이반응 에서는알켄의 CF 3 도입반응과함께반응물질내의산소 (O) 나질소 (N) 에의한연속적친핵반응에의해결과물이형성되는것을볼수있었다 [ 그림 6.(3) 과 6.(4)]. 가장최근에는알카인 (alkyne) 의트라이플루오로메틸레이션연구를진행하여흥미로운결과를얻을수있었다. 같은반응물질들을사용하여반응조건에따라여러결과물을선택적으로얻는것은유기합성분야에서도매우도전적으로여겨진다. 본연구진에서는여러생성물을형성할수있는좋은후보물질로, 두개의파이결합 (pi bond) 을가지는알카인 (alkyne) 을선택하였고, 이를여러조건하에서 CF 3 I 와함께반응시켜세가지의 CF 3 화합물을선택적으로얻을수있었다 : 아이오도알케닐 -CF 3 화합물 (iodoalkenyl- CF 3 ), 알케닐-CF 3 (alkenyl-cf 3 ) 화합물, 알카이닐 -CF 3 (alkynyl-cf 3 ) 화합물. 반응조건의작은차이가다른결과물을형성하는선택적인반응을유도하였는데, 광촉매는각각의다른산화환원전위값을가지고있기때문에, 광촉매의선택은반응성조절을위해매우중요하였고, 다양한용도로이용될수있는염기와용매의종류또한반응성에큰영향을미쳤다. [ 그림 7] 은페닐아세틸렌 (phenylacetylene) 을반응물질로사용하여얻은결과이다. 알카인의두탄소에 CF 3 와 I가각각도입되어알케닐 -아이오다이드를형성하는아이오도트라이플루오로메틸레이션 (iodotrifluoromethylation) 의경우에는간단한원자전이라디칼반응 (atom transfer radical reaction) 으로진행되는데, 가시광선조사하에서루테늄촉매와 TMEDA 염기, MeCN 용매를사용하여높은수율의결과물을얻을수있었다. 이리듐촉매를사용하는경우에는염기없이반응 그림 7. 알카인의선택적인트라이플루오로메틸레이션 2014. 05 화학세계 23
이달의화합물 그림 8. 알카인을이용한트라이플로오로메틸레이션의다양한예 이진행되었다. 반응이입체선택적으로진행되어 E 이성질체가선택적으로합성되는것이그특징이다. 알케닐 -아이오다이드는탄소-탄소 (C-C), 탄소-질소 (C-N), 탄소-산소 (C-O) 결합형성등커플링반응들의전형적인전구체이기때문에아이오도트라이플루오로메틸레이션의결과물은더복잡하고다양한 CF 3 화합물의합성에활용될수있을것이다. 알카인으로부터 CF 3 와 H가각각도입되어알케닐 -CF 3 화합물을형성하는하이드로트라이플루오로메틸레이션 (hydrotrifluoromethylation) 의경우에는이리듐촉매와강염기인 DBU, MeCN 를용매로사용할때진행되었다. 반응기작연구를통해아이오도트라이플루오로메틸레이션과디아이오디네이션 (de-iodination) 이연속으로진행되는 연쇄반응이관여함을알수있었다. 다양한알카인을반응물질로이용할수있었는데, 예외적이고흥미로운예로프로파질릭알코올을사용할때하이드로트라이플루오로메틸레이션에이어이중결합의위치이동 (migration), 엔올- 케토 (enol-keto) tautomerization 이일어나베타 (β) 위치에 CF 3 그룹을가지는케톤 (ketone) 을최종적으로얻을수있었다 [ 그림9]. 알카인의말단탄소에 CF 3 가도입되어알카이닐 -CF 3 화합물을형성하는반응의경우에는앞의두반응조건과큰차이가있다. 이리듐촉매와함께 KOtBu(potassium tert-butoxide) 혹은 Cs 2 CO 3 (cesium carbonate) 와같은무기염기가이용되고, 용매로는 DMF(N,N-dimethyl formamide) 를사용할때, 가장좋은반응성을보였다. 그림 9. β 위치에 CF 3 그룹을포함하는케톤합성 24 화학세계 2014. 05
가시광선광반응을이용하여합성된트라이플루오로메틸레이티드 (-CF 3 ) 화합물 결론 CF 3 그룹을도입할때, 그물질의여러화학적, 물리적성질이변화될수있어, 이를도입하는반응연구가중요하게다루어지고있다. 본연구진은최근친환경적반응으로크게각광받는분야인가시광선라디칼반응에적용시켜다양한물질에 CF 3 를도입할수있었다. 다양한루테늄혹은이리듐촉매를가시광선조사하에서 CF 3 I와함께사용하여, 헤테로아릴 -CF 3, 알케닐-CF 3, CF 3 를가지는에폭사이드 와아지리딘, 아이오도알케닐 -CF 3, 알카이닐 -CF 3 등다양한 CF 3 화합물을높은수율로형성할수있었다. 특별장치를요하는자외선이용반응과는달리, 가시광선을이용하는경우에는형광등이나 blue LED 등을통해쉽게공급받을수있고, 상온 / 상압의온화한조건을사용하기때문에큰규모 (scale) 로반응을진행시킬수있다. 이에본연구진은가시광선을이용하는트라이플루오로메틸레이션이친환경성과아울러큰산업적가치를가지므로여러분야에서큰활용을기대한다. 참고문헌 1. Christopher K. Prier, Danica A. Rankic, and David W. C. MacMillan, Chem. Rev. 2013, 113, 5322 2. Eun Jin Cho, Todd D. Senecal, Tom Kinzel, Yong Zhang, Donald A. Watson, Stephen L. Buchwald, Science 2010, 328, 1679 3. Naeem Iqbal, Sungkyu Choi, Euna Ko, Eun Jin Cho., Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2005 4. Naeem Iqbal, Sungkyu Choi, Eunjin Kim, and Eun Jin Cho., J. Org. Chem. 2012, 77, 11383 5. Eunjin Kim, Sungkyu Choi, Heejeong Kim, Eun Jin Cho., Chem. Eur. J. 2013, 19, 6209 6. Naeem Iqbal, Jaehun Jung, Sehyun Park, and Eun Jin Cho., Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 539 박세현 Park, Se Hyun 한양대학교응용화학과, 학사 (2009-2013) 한양대학교바이오나노학과, 석사과정 (2013- 현재 ) 조은진 Cho, Eun Jin 서울대학교화학과, 학사 (1997-2002) 서울대학교화학과, 석사 (2002-2004) 미국위스콘신주립대학 (University of Wisconsin-Madison), 이학박사 (2005-2008) 미국메사츄세츠공과대학교 (MIT), 박사후연구원 (2009-2011) 한양대학교 ERICA 캠퍼스응용화학과및바이오나노학과조교수 (2011- 현재 ) 연구분야 : 유기합성화학 2014. 05 화학세계 25