Modern science versus the stigma of obesity Jeffrey M Friedman. Nature Medicine 10(6). 2004 보건대학원예방의학교실 R2 전은정 사람들은종종잘알려지지않은질환에냉혹한판단을한다. 그래서정신질환자는한때악마의화신으로여겨졌고, 궤양은스트레스를적절히다루지못한결과로, 대장염은예민함, AIDS는개인의잘못으로생각되었다. 심지어암도수치심을느끼게하여, 사람들은암에걸린사실을말하지않았다. 물질남용자와도박중독자는현재명확히치료가필요한것으로인식되고있다. 병리기전에대한이해는이증상들을더잘받아들이게하고있지만, 여기에도예외가있다. 오늘날비만보다더사회적낙인을가진집단이있는가? 전통적인비만에대한생각은비만인은본인의상태에책임을져야한다고했던 Galen시대부터전혀변하지않았다. 오늘날미국에서는 60% 이상의사람들이과체중 (BMI>25) 이거나비만이다 (BMI>30). 병적비만 (BMI>40) 은백만명에이른다. 많은사람들이생각하듯이이들이자제심이부족하기때문에그들의운명을받아들여야하는가? 통념상비만한사람은단지덜먹고, 운동을더하는것으로상태를개선할수있다고믿지만, 비만은많은부분이유전적으로결정된다. 비만의유전은키의유전과같고, 연구된다른유전되는상태 ( 정신분열증, 유방암, 심장병등 ) 보다더크다. 비록환경요인이비만의발생률과관련이있을것이나, 개인별몸무게의차이는유전적요인에많이좌우된다. 몸무게를조절하는유전자몇몇은이미밝혀졌으나, 몸무게를일정수준 ( 일반적으로 10-20 파운드 ) 으로유지하는생리학적시스템은밝혀지지않았다. 이유전자는에너지섭취와소비를정확히조절한다. 비만인은이유전자가대사를증가시키고배고픔을유발함으로써체중변화에저항한다. 이런이유로식이요법으로살을뺀많은사람들이결국다시살이찐다. 점점더많은사람들의비만의분자병리는완전히이해되었고, 그들중일부에서체중감소를위한고효율의치료가가능하다. 이는모두비만은개인의선택이아닌질병이라는것을나타낸다. 뇌졸중과심장마비를증가시키는고혈압과같이, 비만인은당뇨, 심질환, 고혈압, 암등수명을단축시키는다양한질환에걸릴확률이더높다. 이질환들은대사성증후군으로알려져있다. 서구사회에서비만은질병이환과사망의주요원인이며, 비만이 21세기질환이라는결론을이끌어낸다. 그러나과학자들의이런견해가받아들여지지않고있는이유는다른질병들과는달리, 비만에관한견해는개인의평생을거쳐완성되었고, 본인의체중조절노력과도연관이있다. 이견해는아마다이어트회사때문일수도있다. 그리고다른낙인이찍히는질환과달리비만은즉각적으로보이기때문에종종잘못된반응을유발한다. 그리고사람들은식욕을일으키는메카니즘을 자유의지 가조절할수있다고생각하기때문이다. 지금알려진것들은비만의불명예를없애는데충분하다. 비만의낙인을없애기위해서과학자들은비만은생물학적차이때문이지개인의선택이아니라는것을효과적으로알려야한다. 10년전에는체중을조절하는생물학적시스템에대해거의아는것이없었다. 비록시상하부가음식섭취와대사를조절한다고알려져있었으나신경회로의 molecular element에 - 1 -
관해서는알려진것이없다. 비만이유전적성질이강하나, 원인유전자에대해서는알려진것이없다. 4가지영역에서의최근의진보와연구의잠재적기회 : 음식섭취의신경해부학적기초, 음식섭취를조절하는분자메카니즘, 에너지소비를조절하는분자메카니즘, 비만을유발하는유전자. 이연구는어떻게새로운과학적발견이비만이그사람의단점이아니라는것을알려주는지의예와, 미래연구에대해조명하기위한것이다. Neural control and food intake 모두가끼니를거르는것과치즈케이크의유혹을참는것이어떤느낌인지알고있다. 이런느낌을공유하기때문에비만인사람은날씬한사람보다자제력이약하다고생각하지만, 이런견해는식욕을조절하는신경계와개인차를무시한것이다. 몸무게와식욕을조절하는신경계의중추는시상하부이다. 시상하부는영장류에게서더발달한대뇌피질과연결되어있는것을제외하면물고기와인간사이에큰변화가없다. 시상하부는목마름, 성욕, 온도조절과음식섭취등대부분의생명유지와관계된일들을하고, 에너지소비와세밀한균형을맞추고있다. 인간에게이런기본적인욕구는대뇌피질에중추를둔더상위의욕구 ( 체중감소 ) 와반대이다. 적게먹는것이의식적이라면, 먹는욕구는무의식이다. 우리가의지로체중을조절할수있다는가정은식욕과에너지균형이모든동물에서관련되어있고, 이시스템은인간에서는비활동적이기때문이다. 인간피질의발달은덜먹게하는의식을형성하는기본조절시스템과반대되는것을제공한다. 그래서살을빼려는의식적인짧은노력은신경계의작용에밀리고만다. 어떻게관련된감작과인지신호가식이와다른복잡한행동충동을조절하는지에대한이해가필요하다. 비만의원인에대한균형있는시각은신경계의작용과의식의작용을다고려하는것이다. 신경계는비만인의지방세포부피를날씬한사람보다높은수준으로유지한다. 그래서비만한사람이체중감소를한후배고픔이늘고에너지대사가줄어들어, 날씬하고자하는의식적인노력을뛰어넘는다. Leptin이게걸스럽게먹는욕구를줄이나, 이호르몬이결핍된사람은이런욕구를나타낸다. Leptin and the regulation of food intake Leptin은 142-amino-acid peptide로체중을비교적일정하게유지하는 negative feedback loop의구심성신호로작용한다. 이내분비체계는영양상태의변화와거의모든생리학적변화와연관되어있다. Leptin의변이는식탐, 비만, 그리고많은임상적이상을일으키고, 이것은 leptin치료로교정된다. Leptin mutation이 heterozygous인사람은 homozygous인사람보다비만이심하지않다. 그러나 leptin치료는의지력에는효과가없다. 체중감소는혈중 leptin농도를떨어뜨린다. Leptin의감소는배고픔증가, 대사감소의 positive energy balance를유발하고이둘은원래체중을유지하도록한다. 낮은 leptin 농도는인간과설치류의 lipodystrophy-지방조직의선천적, 후천적결핍-에서 - 2 -
도볼수있다. lipodystrophy가있는사람은배고픔이증가하고, 시상하부-뇌하수체기능의심각한장애를일으킨다. Leptin 수치가낮을경우 leptin치료가이이상을개선할수있다. 이연구는 leptin이생리적효과를가지고있고, leptin 농도가낮은사람도 leptin 치료를받으면체중감량을할수있는가능성이있다고한다. 비만인에게의 leptin치료는다양한효과가있다. 약 5-10% 의비만인은 leptin 농도가낮다. 이사람들의 leptin 효과는연구되어야한다. 체중증가는 leptin 레벨의증가와관련이있고, 일반적으로비만인이혈중 leptin이더높다. 정상체중에게 leptin 치료를하며지방세포가감소하고, 체중감소, 인슐린민감성이증가한다. 대부분의비만한 leptin농도가높은사람의일부만이 leptin에반응하여체중감소가있었다. 2형당뇨병의인슐린농도가높은사람에게는인슐린효과가적은것이비만인의 leptin 저항성과같다. Leptin의비만에미치는병리생리학적기전을알기위해서는 leptin 저항상태를폐기하는 leptin의세포반응을설명하는것이필요하다. Leptin이골격근과다른말초조직에미치는영향을제외하면 leptin의주요기관은뇌이기때문에이일은어렵다. Leptin receptor는체중을조절하는중요시상하부의핵을포함한몇몇뇌부위에존재한다. 일반적으로 leptin은음식섭취를촉진하는회로를차단하고 (orexigenic) 음식섭취를막는회로를촉진한다 (anorexigenic). NPY, AGRP, MCH, endogenous cannabinoid, ghrelin은 orexigenic 신경조절물질이고, αmsh, POMC의생산물은 anorexigenic 전달물질이다. Leptin과더불어이신경계도다른호르몬과 metabolic 신호에반응한다. Leptin 저항성의완전한이해는 leptin 저항성상태에서줄어드는세포반응의이해를위해모든세포 site를아는것이필수적이다. 이것은 leptin 저항성을직접적으로개선하는방법을제공하거나줄이는경로를제공한다. Leptin은 JAK-stat 신호체계를활성화시키고, Stat3, SHP2, PI3K와 phosphodiesterase 3B 는 leptin 신호에관여하는것으로나타났다. 쥐를대상으로한실험결과유전자에 point mutation이있는경우 leptin receptor를가지고있는유전자가다른신호체계를지시하여다른신경체계를활성화시킨다. PTP1b와 SOC3를가지고있는유전자와다른유전자가 CNS의 leptin 저항성에기여하고, 이분자의금지는 leptin의활동을증가시켜체중을감소시킨다. 그러나 leptin저항성은세포에서증거가없고호프몬을직접목표로하고신경계에결과를초래하고다른곳에서식품섭취를조절하는결과를가져온다. MC4R 결핍은 leptin 저항성을초래하고, leptin의직접적타켓이되는 POMC 포함뉴런을줄인다. leptin은 arcuate nucleus에서빠른뉴런의 rewiring을일으켜서 leptin 저항성은 single cell type의변이로매개된다면더복잡하다. Leptin 민감성은환경요인에의해조절된다. 예를들어맛있는고지방식품은유전적으로민감한쥐에게비만을일으키지만, 다른쥐에게는그렇지않다. Leptin 민감성에영향을미치는가능한기전은구조적으로 leptin을과표현하는 transgenic 쥐연구에서제안되었다. 정상식을주면이동물들은극도로날씬하다. 그러나고지방식을주면이동물들은비만해진다. 이결과에대한설명중하나는지방의증가가시상하부신호를교란한다는것이다. 다른가능성은식품의쾌락이 leptin 저항성을일으키고, 보상기전의조절을통해 leptin- 활성화경로를막는다는것이다. 사실음식을먹는것은보상행위이고, leptin의보상경로에서의효과는이분자와쾌락적자극사이에직접적역학을한다. 음식섭취는중요한동기부여기전이다. 시각, 미각, 후각의자극, 소화기계의신호, 감정 - 3 -
적신호와고인지기능은먹는결정을하도록한다. 비록 nucleus accumbens가보상기전의중요한역할을하는것으로알려져있지만음식섭취와관련된신호의중추핵은아직알려져있지않다. Polysynaptic neural circuit를추적하는새로운방법의개발은음식섭취를조절하는신경회로의설명을발전시킬것이다. Leptin의생리학적역할과그치료잠재성에대해서는아직해결이안된주제가있다. 위에서언급했듯이 leptin 저항성은음식섭취를조절하는신호체계의교란으로생긴다. 그러나다른예에서 leptin 저항성은뇌의음식중추에도달하는기능의부족으로인한것이다. BBB를통과하는 leptin 섭취의메카니즘은알려져있지않다. 어떤지역에서는 leptin은 BBB가결핍된 circumventicular organ에접근을한다. 반면다른지역에서는활성화된운반체계가있는것으로보인다. 혈중 leptin-binding protein은이과정에역할을한다. Leptin은다른단백질과결합하여순환하며, soluable 형태의 receptor와 free' 형태로돌아다닌다. 현재 free형이나 bound형중어느것이 bioactive한지는알려져있지않다. Leptin이세로토닌같은신경전달물질에의해조절되고반응을한다는직접적증거가있다. 비만치료를위해이전에사용되던치료법은 Fen-Phen이고이는 fenfluramin(serotonin agonist) 과 phentermine(norepinephrine agonist) 이고이둘은 anorexigenic한것이다. 암페타민역시 norepinepgrine 신호를증폭시켜체중감소를일으키는반면, sibutramine은약간의체중감소를일으키고세로토닌과 norepinephrine의재흡수를막는다. Fen-Phen과관련물질의반비만효과를중재하는세로토닌과 norepinephrine 수용체의새로운 agonist는완전히밝혀지지않았다. 비록 HT2c 세로토닌수용제의세부유형이동물의식욕을조절하는데관련이있다는것은알지만, 어떤세로토닌수용체가인간의식욕을조절하는지는알려져있지않다. 음식섭취와에너지균형을조절하는신경회로조절물질개발의가능성은 Fen-Phen과효과는동일하나중요한독성은없는것이다. 내인성 cannabinoid는 leptin 결핍반응에중요한역할을하고최근의자료는 cannabinoid receptor CB1R inhibitor인 rimonadant는많은사람의체중을줄일수있다고한다. Leptin 반응회로에대한많은연구는추가의치료기회를제공할수있을것이다. orexigenic pathway를막거나 anorexigenic pathway를촉진하는약품은이미발명되었고, 이런제품들이효과를낼수있을것이라는것이예측가능하다. Energy expenditure 1783년 Lavoisier와 Laplace는동물이나태운 charcoal을얼음으로둘러싸인방에넣음으로써처음으로열량계를사용했다. 이장비를사용하면서그들은생명체의생물에너지학과무생물의그것은기본적으로동일하다는것을보여줬다. 이두사례에서에너지는산소를소비하고 carbon dioxide와물을부산물로생산한다. von Helmholtz는생명체는폐쇄된체계안의에너지는일정하다는열역학의첫번째규칙을따른다는것을보여줬다. 개체의체중이일정하면먹는것과소비하는에너지가동일해야한다. 이둘사이의불균형은에너지축적, 주로지방으로변화된다. 이단순한공식의함의는비만의원인에대한논의에서종종과소평가된다. 체중은인간에서아주일정하다. 보통의사람은일년에백만이나그이상의칼로리를소모하나대부분의사람에서체중변화는거의없다. 이사실은에너지균형이 99.5% 이상의정확성을가지고 - 4 -
조절된다는결론을얻어낸다. 비만의원인에대한토론은일반적으로식품의섭취와에너지소비의불균형에초점을맞춘다. 그러나많은증거들이에너지소비는엄격하게조절되고무의식이아마도지배적으로체중에영향을미칠것이라는것을나타낸다. 에너지소비는아주다양해서에너지소비율이낮은사람은높은사람보다비만해질확률이높다. 쌍둥이에게많은음식을먹일경우, 소비의정도는차이가있어가장낮은대사율을가진쪽이살이가장많이쪘다. 이연구는에너지소비에미치는과식의효과는아주유전적이라는것을나타낸다. 에너지소비는 24시간의칼로리소비를의미하고, 이것은대사율, 활동, 음식섭취의열량발생에의존한다. 자발적인운동은매일의칼로리소모의작은부분만을차지하고, 체중증가는총에너지소비와운동이아닌활동에의존한다. 운동으로인한에너지소비는칼로리섭취증가로보상되기때문에운동치료는크게효과적이지않다. 에너지소비는체중감량후급격히떨어진다. 그래서 300에서 200파운드로감량한사람은원래 200파운드였던사람보다체중유지를위해현저히적은칼로리를섭취해야한다. 이사실은현저한체중감소후배고픔증가와연관되어있고, 다이어트후높은재발율에기여한다. 극단적인예는비만수술후결과분석에소개되어있다. 이수술은소화기계구조변형을통해본인의의지보다더칼로리섭취를줄이는것이다. 비록비만수술을받은사람들이많은체중을감량했으나거의대부분의사람이여전히비만이다. 이것은비만한사람은대사체계가달라칼로리섭취와관계없이비만하다는것을의미한다. 이결과는직접적으로에너지소비를늘리는것이체중감소에전략이라는것을나타낸다. 이것은이미미토콘드리아호흡과떨어진 dinitrophenol을사용함으로써실험되었다. 이제제는체중감소에효과적이지만심각한독성이있다. 갑상선호르몬은에너지소비를증가시킴으로써체중감소를시키지만위험하다. 부작용이없는 selective 갑상선호르몬 agonist 의개발은 alternative estrogen의개발과같은효과를가져올것이다. 최근의동물연구는변형되면에너지소비를증가시키고식품섭취가증가해도비만해지는것에저항하는다른유전자를발견했다. 이중세개는지방산 biosynthesis pathway에효소를 encode하고있다.-acc-2, DGAT, SCD-1. 사실 leptin은 SCD-1표현을감소시키고 leptin의에너지소비증가효과는적어도이효소의억제에일부관여한다. 이발견은지방산 biosynthesis나저장을막는것은이차적으로지방산산화를증가시키고날씬하게한다. 이생화학적경로를차단하는약은체중감소의새로운방법을제공할것이다. 에너지소비를촉진시키는다른분자는 PGC-1 coactivator를포함하는데이는미토콘드리아 biogenesis와세포프로그램을활성화시켜에너지소비와 PPARδ nuclear hormone receptor를활성화시킨다. 비슷하게교감신경계는에너지소비에많은영향을준다. 이 3가지 β-adrenergic receptor가없는동물은칼로리섭취가증가되었을때에너지소비에이상이초래되어고도비만이된다. β-adrenergic action이책임지는부분은알려져있지않고, 이것의이해와에너지균형을조절하는다른메카니즘이비만에대한새로운방법개발을제공해줄수있다. Genetics 비만이유전적으로결정된다는확실한증거는유전자분석을통해얻어진다. 쌍둥이, 입양, 가족집단연구는유전자가비만의발달에 0.7-0.8의유전성을지닌다고한다. 이것은비만 - 5 -
의발생다양성의대부분은유전적특성에기여한다는것을의미한다. 선천적 leptin 결핍과더불어비만의유전적배경은몇몇이알려져있다. Leptin 수용체를가지고있는 POMC, PC1, MC4R 유전자의변이는멘델의법칙에따른유전에의한비만을보인다. 이유전자는에너지균형을조절하는신경통로의물질을포함하고있다. 약 5% 의비만아동이 single-gene defect가있고, 이중대부분은 MC4R이다. 비만이될멘델유전확률은대부분의 complex disorder보다더높다. 더욱이알려진비만유전자를제외해도병적비만아동중에는높은연관성이있다. 이관찰은아직밝혀지지는않았지만비만에추가의멘델법칙이있다는것을밝힌다. 인구의나머지에게비만은유전자가환경요인과반응한결과이다. 비록환경요인이시간에걸쳐인구의체중분포의변화에기여했으나인구의체중의다양성이환경요인에크게영향을받은것은아니다. 고난의시기에비만이선택우위를가지기때문에, 음식섭취가가능할때대립형질은비만을유도한다는것이실증되었다. 예를들어, 비만율은여러인구집단에서차이가나지만가장심한곳은이전에불리한조건에서살던인구들이다. 사실, 척박한상황에서의 leptin 저항성발달은잠재적인비만을유발하고, 선택우위를제공한다. 몇몇의비만과연결된 genetic loci는이미지도가그려졌고, 인간유전학의지속적인발전은비만을일으키는유전적다양성을밝혀낼것이다. 이유전자는영양상태를조절하는생리학적시스템의추가적요소를가지고있다. 그들을밝혀내는것은주어진상황에서적절한수준으로몸무게를유지하는것과어떤유전자, 환경, 발달요인이연관되어있는지밝혀낼것이다. Conclusion 비만과대사성증후군은 21세기질환으로여겨지고있다. 히포크라테스는비만인은하루에한번만먹고목욕을하지말고, 딱딱한침대에서자고, 될수있는한오래나체로걸으라고말했다. 이분야의발전은이런 2000년이나된생각말고 21세기과학에맞춘전략을개발할것을제시하고있다. 비록체중감소의인구에기초한방법은수행이어려우나, 비만의공중보건조절의중요한전략으로필요할것이다. 이런측면에서, 적당한체중감소 (5-10 파운드 ) 는건강에도움이되고, 이는식이요법과운동등의생활습관교정으로이룰수있다. 그러나이런방법은병적비만자의장기간의체중감량에는일반적으로도움이되지않는다. 이런사람들을위해서는, 비만을일으키는유전자를밝혀내고그활동이환경, 발달, 감정, 생리학적요인에따라어떻게조절되는지알아내는것이중요하다. 이수준의이해는효과적인치료의기초를제공할것이다. 이런치료는약이나 J.Filer가 medical community는효과적으로 다수의사람에게불건강한운명을막아라. 라고적절히표현했다. 비만연구는생물학의가장역동적인분야이고생리학, 신경생물학, 생화학, 생물에너지학, 유전학, 영양학과다른과학분야와도관련이있다. 이상황에대한이해가과학적인사실로입증되지않는엄격한판단의변화를이끌어낼것이다. 비만의낙인은사라져야한다. - 6 -