대한내분비학회지 : 제 23 권제 4 호 2008 10.3803/jkes.2008.23.4.223 지상강좌 비만의약물치료 가톨릭대학교의과대학성가병원내분비내과 유순집 Pharmacological Treatment of Obesity Soon Jib Yoo Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, The Catholic University Holy Family Hospital 서론인류는에너지원이부족한시기에도절대적으로필요한세포기능을유지하며생존하기위한에너지의축적과효율적인에너지사용을위한능력을갖도록진화되어왔다. 생리적인체계는내분비및신경학적인기전을통하여조화롭게작용하여수개월간음식섭취가어렵다하더라도인간의신체를조절하여생존할수있었다. 이들생존을위해진화되어온유전자는현대의인류가에너지섭취량이증가되고신체적인활동이저하된전혀다른환경속에게살고있음에도불구하고변화된환경과무관하게지속적으로발현되어만성적인잉여에너지의축적증가와지방세포의수적증가를초래하여, 종국에는전세계적으로비만유병률이급격히증가하고있다 [1]. 이에따라내당능장애및당뇨병유병률또한전세계적으로급격히증가되는양상을보이고있다. 또한비만은대사증후군의중요한인자로서대사증후군과뇌졸중, 심근경색및심혈관계질환사이에직접적인연관성이잘알려져있다. 따라서비만은여러대사장애를유발하여최종적으로는심혈관계및뇌혈관계질환발생과밀접하게관련되어있다고할수있다. 즉건강을저해하는다양한의학적인문제와조기사망의증가를유발하는비만은그자체가하나의중요한만성질환이며현대사회의건강상가장중요한위협이다 [2], 비만에서체중감량은비만과관련된질환과대사상태를호전시킨다. 당뇨병예방과관련된 Da Qing 내당능장애와당뇨병연구 (Da Qing Impaired Glucose Tolerance and Diabetes Study)[3], 핀랜드당뇨병예방연구 (Finnish Diabetes Prevention Study)[4], STOP-NIDDM 연구 [5], 당뇨병예방프로그램 (Diabetes Prevention Program, DPP)[6] 등의여러연구들에서식사요법, 운동요법및행동수정등의생활양식수정에의한체중감량혹은약물요법은당뇨병 고위험군에서당뇨병발생을예방혹은지연시키는결과를보였다. 이러한연구는비만치료의목적을체중감소뿐아니라대사증후군의중요인자개선및심혈관계질환발생억제에두어야한다는것을시사한다. 비만치료로생활방식수정을통한비약물요법을우선적으로강조하는것이가장바람직하다 [7]. 하지만이러한치료에도불구하고체중감량이성공적이지못할경우에는약물치료및수술치료를고려하게된다 [8~12]. 한편지나치게마른체형을선호하는왜곡된미의식의확산은무분별한비만약제의사용을부추키어, 최근우리나라에서는향정신성의약품으로분류되는식욕억제제시장이크게확대되고있다. 2003년도에 200억원규모였던향정신성식욕억제제시장이 2006년도에는 350억원규모에이를정도로그사용량이크게늘고있다. 더구나암시장을통해거래되는향정신성식욕억제제혹은체중감소를목적으로하는성분미상의수입약제의규모는파악조차안되고있다. 한때일본에서중국산다이어트식품의섭취에따른사망이보고되어중국산다이어트식품섭취주의당부가고시된바있었다. 더불어향정신성의약품의과용, 의존성및약물오남용에따른안전성문제가꾸준히제기되고있어이들약제사용기한의준수및신중한병용투여가필요한상황이다 [13]. 기존비만치료약제가가지는한계점를극복할수있는새로운효과적인비만치료약제개발에많은관심이집중되고있다. 하지만비만의병태생리를이루는신경생물학적인면은매우복잡하며, 이러한복잡성은어떠한한가지경로만을표적으로하여극적인체중감소를유발할가능성이많지않다는의미를내포한다. 즉지속적으로의미있는체중감량을위해서는서로다른기전에작용하는다양한약제들이개발이필요함을시사한다. 비록새로운약제개발이임상적으로이용되기까지에는상당한기간을필요로하지만안전하고효과적인비만치료약제개발을위해서는지속적 - 223 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 4 호 2008 인연구투자를필요로한다. 국민보건을위한올바른비만치료가어느때보다강조되는시점에서본난을통하여비만의약물치료방법을살펴보고, 비만의치료가중요심혈관계대사인자들에게미치는영향에대해고찰해보고자한다. 1. 비만약물치료의일반적인지침과요건비만의치료목적은체중감량을통해건강문제를현저히개선하고자하는것으로체중감량으로인한직접적인효과뿐아니라감량된체중에따른대사상태의호전을목적으로한다 [9]. 만성질환이비만과동반된경우에서도과체중의감소 ( 체중의 10% 혹은 5~6 kg), 체질량지수의적절한범위내유지 (< 23 kg/m 2 ), 혈압의감소, 혈당의감소, 혈당조절의개선및동반위험인자의감소가일차적목표가된다. 임상적으로비만에서약물치료를필요로하는지침은서구에서는체질량지수 > 30 kg/m 2 혹은체질량지수 > 27 kg/m 2 이며비만관련질환들이동반된경우로정의하고있다. 한국인을포함한아시아인의경우는체질량지수 > 27 kg/m 2 혹은체질량지수 > 25 kg/m 2 이며비만관련질환이동반된경우로하는것이적절하다는점에대한어느정도의일치된견해를보이고있다 [10]. Mayo 영양클리닉에서이용하고있는비만의약물치료지침에서는약물치료에합당하고 정해진조건모두를만족하며, 체중감량으로호전될수있는동반질환이분명히존재하는경우에약물치료를시작할것을권고및제안하고있다 (Table 1)[11]. 이는약물치료를중단할경우대부분에서체중증가가예상되며, 장기간치료를필요로하기때문이다. 환자의전반적인의학적인상태, 특별한약제사용에대한금기, 현재사용중인약제및추적관찰가능여부를확인한후환자의약제에대한기호를고려하여비만치료로사용될적절한약물을선택하게되는데뚜렷한효과가있고, 작용기전이잘알려져있으며, 일시적이거나경미한부작용, 습관성이없으며, 효과가장기간지속되며, 적절한가격이며, 장기간사용이허용된약제이어야한다. 이와같은선택을통해약물의존도를줄여남용을막고, 약제의내성으로인한체중증가를예방하며, 안전하고장기적인치료를계획할수있게된다 [8]. 2. 비만치료제비만치료제는중추신경계에작용하여식욕에영향을주는약제, 중추신경계혹은말초에작용하는열생성촉진제및위장관에작용하여흡수를저하시키는약제로구분할수있다 (Table 2)[9,12]. Table 1. Indications for pharmacologic treatment for obesity 1. 체질량지수 > 27 kg/m 2 2. 체중감소를통해한가지혹은그이상의합병증이나상태가호전될것으로기대되는경우. 3. 식사요법과운동요법등의고식적인방법을사용한치료에실패한경험이있는경우. 4. 약물치료를시작하기전에 2~4 주간식사요법과운동요법등의시도로초기변화를유도하는데동의하는경우. 5. 주기적인추적관찰에동의하는경우. 6. 피임을확실하게실시하고있는가임기여성. 7. 치료시작전임신가능성이있으면임신반응검사등으로임신이아닌것이확인된경우. 8. 약물치료에이용될특별한약제에금기사항이없는경우. Mode of action Centrally acting Noradrenergic Agents Serotoninergic Agents Noradrenergic/Serotoninergic Agents Peripherally acting (Nutrient absorption inhibitor) Lipase Inhibitor Peripherally and centrally acting Thermogenic and anorectic Table 2. Drugs used to treat obesity Generic (Trade) name Bensphetamine (Didrex) Diethylpropion (Tenuate, Tepanil) Mazindol (Mazanor, Sanorex) Phendimetrazine (Anorex,Obalan, Wehless) Phentermine (Adipex-P, Fastin, lonamin) Phenylpropanolamine (Acutrim, Dexatrim) Dexfenfluramine(Redux) Fenfluramine (Pondimin) Fluoxetine (Prozac, Lovan) Sibutramine (Reductil, Meridia) Orlistat (Xenical) Ephedrine/Caffeine - 224 -
유순집 : 비만의약물치료 1) 중추신경계에작용하는식욕억제제대부분의식욕억제제는주로뇌의식욕조절신경전도물질인노르에피네프린, 세로토닌, 도파민등의효용을증가시켜식욕억제를유발한다. (1) 노르아드레날린계약품노르아드레날린재흡수를억제하여신경화학물질이장기간신경세포접합부후막에작용하도록유지함으로써아드레날린성자극을증강시킨다. FDA에서는일부노르아드레날린계약제를단기간사용가능한비만치료제 ( 일반적으로 12주간이내 ) 로승인하였다. 노르아드레날린계약제들의부작용은불면, 입마름, 변비, 도취감, 빈맥, 고혈압이다. 가장많이사용되는약제는 phentermine이다 [13,14]. Mazindol은전형적인베타아드레날린성수용제를통해아드레날린성자극을유발한다. 암페타민계열이아니고, 삼환계식욕억제제로시상하부의섭식중추를억제하여, 포만중추를자극하며습관성은없다 [9]. (2) 세로토닌계약품세로토닌분비를증가, 재흡수억제혹은이두가지작용을모두가진다. 과거에비만치료목적으로개발된약제는부작용으로사용중지되었다. 선택적으로세로토닌재흡수를억제하는약제 (SSRI) 들은주로비만과무관한강박발작장애에사용이허가되어있다. Fluoxetine (Prozac R ) 은신경세포접합부에서세로토닌재흡수를선택적으로억제하는 SSRI계항우울제이다 [15]. 부작용으로식욕억제와체중감소가있어비만의치료제로사용된바있다. (3) 노르아드레날린계와세로토닌계혼합약품 Sibutramine (Reductil R, Meridia R ) 은 β-phenethylamine 계로서신경세포접합부에서분비된노르에피네프린과세로토닌재흡수를억제하며도파민재흡수도일부억제하여이들물질이파괴되는것을억제하여시상하부에서이들농도를증가시켜식욕을억제하는약물로식후만복감을증가시킨다 [16,17]. 사람에서기초대사량을 3~5% 증가시킴이보고된바있어에너지섭취를줄이고에너지소비를상승시키는두가지기전으로체중감량효과를나타낸다. FDA로부터식사요법을병행할경우체중감량및체중유지효능이있음을승인받았다 [18,19]. Sibutramine은실험적으로약제용량에의존하여체중감량효과가증가된다. 대개하루 10 mg을 1회투여한다. 투여 4주후체중감량효과를판정하여반응이적으면 15 mg 으로증량투여할수있다. 증량투여 4주후에도체중감소가 2 kg 미만이면순응도및 2차성비만에대한재평가를하며, 약제에반응이없는군으로생각되면투여를더이상권고하지않는다. 부작용이의심되면 5 mg으로감량하거나 투여를중단한다. 체중감량정도에따른고지혈증과고요산혈증등의위험인자들의호전되고제2형당뇨병에서혈당감소와혈청인슐린농도가개선된다 [20~22]. 남용및내성의위험은적다. 부작용으로혈압과맥박이증가된다. 대부분경한정도이나이로인한치료중단율은 5% 에달한다. 일반적으로비만환자에서체중감량으로혈압이조절될수있는데, sibutramine 투여로체중감량된사람들에서의혈압감소정도는 sibutramine 이외의치료로비슷한정도로체중감량한사람들의혈압감소정도보다는적다 [23~26]. 혈압이높은환자는세심한관찰을요하며지속적으로혈압이높거나빈맥등의심장질환이있는경우용량조절혹은중단등의세심한주의가필요하다. 그외교감신경계의자극으로인한입마름, 두통, 불면증, 변비, 무기력및오심이부작용으로나타날수있다. 아직장기간의안정성은확립되어있지않다. Sibutramine 투여금기는신경성식욕부진증 (anorexia norvosa), sibutramine 또는다른성분에대한과민반응, monoamine oxidase 억제제를복용하는경우, 중추신경계에작용하는다른식욕억제제를복용하는경우, 다른세로토닌계약제를복용하는경우, 관상동맥질환, 뇌졸중, 부정맥, 조절되지않는고혈압, 중증간질환혹은신질환, 임신혹은수유중인경우이며주의를요하는경우는연령 < 18세또는 > 65세, 발작의기왕력, 혈압상승가능성이있는다른약제를복용하는경우및중추신경계에작용하는다른약제를복용하는경우등이다. 2) 영양분흡수억제약물 Orlistat (Xenical R ) 은영양분섭취억제를통한비만치료제중유일하게 FDA 승인을받은약제이다. 중성지방과유사한구조를가지고있어장내에서위장관리파제와결합하여식사를통해섭취한지방이장내에서흡수될수있는유리지방산과 monoacylglycerol 형태로가수분해되는것을방해하여섭취한지방의소화와흡수를억제하는약물이다 [27]. Orlistat는식사에따른리파제의작용시간을고려하여식사와함께혹은식사 1시간이내에복용한다. Orlistat는 120 mg 씩하루 3회복용으로최대효과를기대할수있는데, 섭취한지방의약 1/3이대변으로배설되어칼로리및지방섭취감소로체중감량이유발된다 [28,29]. 섭취하는음식의구성성분에서지방이차지하는비율이높을때효과가크다. 부작용은변절박증, 대변실금, 지방변및대변횟수증가등이있다. 이로인한치료중단율은위약군에서는 5% 이지만치료군에서는거의 9% 에달한다. 부작용빈도는지방섭취가많을수록자주나타나며지방섭취를줄이면부작용을줄일수있으며시간이지날수록줄어든다. 지방의배설에따른지용성비타민흡수가억제되므로이중특히비타민 D 흡수감소를고려하여종합비타민제를 orlistat 복용과 2시간 - 225 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 4 호 2008 간격 ( 전혹은후 ) 을두고복용한다. 다른약제들과의상호작용은미미하여 digoxin, warfarin, phenytoin, amitriptyline 등과같이복용하여도서로영향을미치지않으며대부분의항고혈압제, 혈당저하제, 지질저하제와같이복용해도무방하다 [30]. 3) 내인성카나비노이드수용체대항제역사적으로카나비스사티바 (Cannabis sativa, Marijuana, 삼, 대마, 마리화나 ) 는과거수세기동안기분에영향을주는식물로잘알려져있다. 이로부터유래되어조제된물질이세계적으로가장널리남용되는약제중한가지로오락적인목적으로이용되기도하지만때로는여러의료적인상황에서치료적목적으로도사용되어져왔다. 카나비노이드 (cannabinoids) 는카나비스사티바의성분으로서정신작용을하는주된성분은 Δ 9 -tetra-hydrocannabinol ( 이하 Δ 9 -THC) 이다. 비록마리화나사용에대한생리적이며신경행동학적효과에대한분자생물학적및신경생물학적기반에대한연구는과거수세기동안특별한방법과기술이부족하여서서히진전되었는데 1964년 Δ 9 -THC 구조와특성이규명되었다 [31]. 내인성카나비노이드는신체내존재하는카나비스 (Cannabis) 와유사한물질로수용체의존성방식으로아라키돈산에서필요에의해서생산되는다중불포화인지질에서유도된 eicosanoids로, 카나비노이드수용체의내인성작용제로정의할수있다 [32]. 내인성카나비노이드체계는모든곳에존재하는지질신호전달체계로진화초기단계에나타나며모든척추동물에서중요한신체조절기능을가진다. 1990 년대초에 Devane 등이내인성카나비노이드배위자인 arachidonoylethanolamide를발견하고범어로 행복, 천국의기쁨, 희열 을의미하는 anandamide로명명하였고, Mechoulam 등과 Sugiura 등이뒤이어 2-arachidonylglycerol (2-AG) 을밝혀내었으며, 세번째인 2-arachidonyl glyceryl ether (noladin ether) 는 Hanus 등이돼지뇌에서분리하였다 (Fig. 1)[33,34]. 1980년대후반에카나비노이드수용체가발견되었는데이는 G-단백질과결합된수용체로 CB1과 CB2 수용체 2가지가알려져있다 [35,36]. CB2 수용체는면역계에분포되어있으며, CB1 수용체는섭식조절에절대적으로중요한부위를포함하는중추신경계에널리분포되어있다. 중추신경계에서내인성카나비노이드는시냅스후신경세포에서시냅스전 (presynaptic) 에존재하는 CB1 수용체로이동하는역방향으로작용하며시냅스후전달의조정자로도파민을포함한다른신경전달물질과상호작용을한다. 내인성카나비노이드는특별한흡수체계에의해서세포내로운반된다. 역방향신호전달기전은중요한기능적인암시를가진카나비노이드에의한신경전달물질유리를억제하는데관여될것으로추정된다. 내인성카나비노이드는섭식을증가시키는데섭식자극중추인 melanocortin과 mesolimbic 경로를포함한중추신경계내의여러식욕부진및식욕유발경로와상호작용을한다. 음식박탈, 기피하는기억및동통등을포함하는좌절감을유발하는많은스트레스자극에대한생물학적반응을유도한다. 운동조절인식, 정서적반응동기화된행동및항상성과관련된뇌부위에밀집하여분포되어있다 [32]. 내인성카나비노이드는신체가급격하고병적으로교란된경우에다시정상적인항상성을회복하기위해위한적응반응으로일시적으로증가되는것으로보인다. 일부만성적인상황에서는이체계는질환의진행혹은증상에기여하게된다. 사람의일부병리적인상태와 FAAH 혹은 CB1, CB2 수용체와관련된유전자의다형성과유전적변형사이에연관성이알려져내인성카나비노이드수용체및관련유전자다형성과특정질환사이의연관성이있을것으로추정된다 [37]. Rimonabant는최초의 CB1 수용체차단제로 EU를비롯 Fig. 1. Endocannabinoids. - 226 -
유순집 : 비만의약물치료 한여러나라에서는승인을획득하여임상에이용되고있지만, FDA 승인은받지못하였다 [38,39]. Rimonabant는 CB2 수용체에비해 CB1 수용체에 1,000배이상친화력을가지고있는강력한선택적인 CB1 배위자로간에서대사되며담즙으로배설된다 (Table 3)[12]. 말초에분포되는양이큰관계로비만인에서비비만인에비해 2배의긴반감기 (16일) 를보인다. Rimonabant는다양한설치류모텔에서용량의존적으로섭식감소를유발하는데, 이작용은중추및말초모두에서작용하는것으로알려져있으며 (Table 4), 골격근에서산소소모증가를통한열생산향상, 간과지방세포에서지방형성감소및아디포넥틴농도증가, 미주신경에의해매개된콜레시스토키닌에의하여유도된포만, 전지방세포증식억제및지질축적을동반하지않은지방세포성숙의증가등이말초작용기전으로추정된다. 최근에개발된 CB1 수용체역작용제인 taranabant (MK-0364) 는 24명의건강한성인을대상으로한연구에서 taranabant 12 mg 투여군은 24시간음식섭취에서섭취칼로리가대조군에비해 20% 감소하였고, 간접열량측정법을이용한연구에서안정에너지소모가중등도증가하는결과를보였다. 또한 12주간식이요법과 taranabant를투여하여대조군에서는체중이 1.4 kg 감소하였는데 taranabant 0.5~6 mg 투여군은 3.6~6.3 kg 체중감소를보였다 [40,41](Table 3). Rimonabant의가장빈번한부작용은구역, 현기증, 설사및불면증으로위약군보다 1.9% 더빈번히발생하였다 [12]. Rimonabant 20 mg을복용한군의 13.16% 에서부작용으로 투여를중단하였다. RIO 프로그램에서주로우울증등의정신과질환들에의한약제의중단은 rimonabant 치료군의 6.7% 에서발생하였으며이는위약대조군에비해 2.5% 는절대적으로증가한수치이었다 [42~45]. RIO 프로그램에서는유의한정신질환을가진사람을제외하였기때문에이약제로인한정신과적인부작용의가능성에대한주의가필요하다. 따라서특히우울증혹은불안등의정신과적인질환및간기능장애등이있었던환자에게사용은각별한주의가필요로한다. 4) 최근연구및개발중인비만치료제 Nesfatin (NUCB2) 은일본에서발견한새로운포만물질로섭식에관여하는시상하부핵에존재하며쥐의뇌실내주사할경우용량의존적으로음식섭취를감소시킨다 [46]. 10일간매일지속적으로투여한경우체중감소를보였으며중화항체를투여한경우음식섭취가증가되었다. Peptide YY 3-36 (PYY 3-36) 은포만감을증가시키며공복감을감소시킨다. 정맥혹은피하주사로투여한경우사람에서음식섭취를감소시킨다 [47,48]. 최근비강내로 PYY3-36을투여한연구에서는체중감소에효과적이지않은결과를보였다 [49]. Neuropeptide Y (NPY) 는시상하부에서식욕증가의주된신경전도물질로시상하부의 NPY Y1과 Y5 수용체를활성화시켜음식섭취를자극하고에너지소모를억제하여체중이증가하며동화호르몬농도를증가시켜갈색지방조직에서열생산은감소하고백색지방조직이늘어난다. NPY Y1 Table 3. Pharmacological characteristics of cannabinoid type 1 (CB1) receptors 약물학적특성 Rimonabant Taranabant* 용량 하루일일 20 mg 미확정 흡수 밝혀지지않았음 ** 혈장단백질결합 99 9% ** 최대농도까지의시간 2시간 1.0-2.5 시간 대사 간시토크롬 3A4* 과 aminohydrolase 경로 간시토크롬 3A4* 제거 담즙배설및배변 (86%) 배변 제거반감기 6.9일 ( 비만환자에서 16 일 ) 38-69 시간 Table 4. The sites of cannabinoid type 1 (CB1) receptor and effects of CB1 blockade 작용부위항비만작용과대사효과및작용기전주된부작용 중추신경계 섭식 우울증, 불안, 현기증, 불면증 뇌간 (brainstem) 콜레시스토키닌과미주포만신호 지방조직 아디포넥틴 지방형성 지방세포성숙 골격근 포도당섭취 열발생 간 지방형성 위장관 포만신호 구역, 설사 - 227 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 4 호 2008 및 Y5 수용체길항제인 MK0557는 1600 여명의과체중및비만대상자에게 1년간투여하였는데임상적으로유의한체중감소를보이지않았다 [50]. 비만한성인에게서렙틴 (leptin) 농도의증가와렙틴에대한저항성이있음은잘알려져있다. 소아에게서초기에발생한심한비만은기능적인렙틴단백질을만들지못하는것과관련된다. 렙틴유전자의돌연변이로렙틴이결핍된환자에서유전자재조합렙틴으로매우효과적인체중감소와신체구성성분의변화가관찰되었지만 [51], 렙틴유전자의돌연변이가없는사람에게렙틴투여의효과는아직은제한적이며명확하지않다 [52,53]. 기존에개발된약제들간의병합요법을목적으로개발된약제로 phentermine과 topiramate를병합한 Qnexa, naltrexone과 bupropion을병합한 Contrave, zonisamide와 bupropion의서방형병합약제인 Empatic 등이있다. Pramlintide, PYY3-36 및렙틴등다양한기전을가진여러약제를병합하는전임상프로그램도진행되고있다 [54]. 5) 부적절한비만치료제 Amphetamine은대표적인노르아드레날린성약제로남용가능성이있어사용되지않고있다. Fenfluramine (Pondimin R ) 과 Dexfenfluramine (Redux R ) 은대표적인세로토닌성약제들로세로토닌분비를증가시키거나재흡수를억제한다. 노르아드레날린성약제와유사한정도의중등도의체중감량효과를가진다. 1997년에심장판막질환및폐고혈압과의연관성으로판매가중단되었다 [55]. Fen-phen은 fenfluramine과 phentermine을병합한형태의약제로중등도의체중감소효과를가진다. 폐고혈압의위험도가 20배증가하였으며, 심장판막질환의조직병리양상은카르시노이드증후군에서관찰되는병변과유사하였다. 이는주로 fenfluramine에의한다. Phenylpropanolamine (Fringaol comp R ) 는 α1 아드레날린대항제로감기치료제등에들어있다. 시상하부에서의아드레날린수용체에작용하여식욕을저해한다. 비만치료중출혈성뇌졸중과연관될가능성이제기되었다 [56]. 갑상선호르몬은오래전부터비만에사용된바있다. 대부분의비만환자의갑상선기능은정상으로비만치료에서사용시제지방체중의소실을촉진할수있으며갑상선중독증상의유발과갑상선기능항진으로인한합병증의위험성을증가시킨다. 이는에너지소비와지방분해의증가를통해낮은농도에서비만치료제로제시된바있으나시상하부- 뇌하수체- 갑상선축에영향을줄수있다. 이뇨제는일부의약초로만든약제에포함된경우가많은데이는체내수분배출로체중을쉽게감소시킬수있으나, 약제중단시쉽게체중이증가되는일시적인체중감소만유발한다. 대체요법으로셀룰라이트, 한약, 식이섬유등은비만치료에효과가있다는증거는없다 [57]. 하제나인융모성선 자극호르몬 (hcg) 도체중감소효과가없다. 3. 비만치료약제가대사및심혈관계위험인자에미치는영향 1) Sibutramine 에의한대사개선임상연구제2형당뇨병에서 sibutramine 효과를규명하기위한 3개의연구에서 sibutramine은대사질환이동반된과체중과비만환자에서유의한체중감소를유발하였다 [20~22]. 그중메트포르민투여중인비만형제2형당뇨병환자에게서 sibutramine을투여한연구에서당화혈색소감소는대조군에서 0.22% 이었는데, 5~10% 체중감소를보인군에서 0.7%, 10% 이상체중감소를보인군에서는 1.2% 감소되어유의한혈당조절의호전이관찰되었다 [22]. 제2형당뇨병에서 Sibutramine 투여로 5% 및 10% 체중을감량한환자수는대조군에비해 3배더많았다. 하지만비만한제2형당뇨병환자는비당뇨병비만환자에비해체중감소가더딘양상을보였다. Sibutramine을투여한환자에서체중감소는체중감소와비례하여혈압감소가동반된다. Sibutramine을투여한 4,636명과위약을복용한 2,255명을대상으로실시한메타분석에서초기체중에비해체중감소가없었거나혹은 5% 미만이었던군에서는혈압이다소상승하는소견을보였다. 하지만 5% 이상체중감소를보인군에서체중감소에비례하여혈압이감소하는소견을보였다. 식이요법만으로체중감소에성공한군에비해 sibutramine 투여군의혈압강하의정도는적었다. 하지만위약을복용한 22% 만이 5% 이상의체중감소를보인반면 sibutramine 복용군에서는 50% 이상이었다. 이러한차이는 10% 이상체중감소된군에서는더큰차이를보였다 [58]. Sibutramine 투여에의한체중감소는 HDL-콜레스테롤증가, 중성지방감소, 내장지방감소및혈청요산농도감소등대사증후군에기여하는대사위험요인의호전과연관성을보인다 [12,17]. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance (STORM) 연구에서체중이가장많이감소한대상자에서중성지방과 VLDL 콜레스테롤이가장현저하게호전되었다 [59]. 하지만 HDL-콜레스테롤증가는체중감소와는부분적으로독립적인양상을보였다. 2) Orliastat 에의한대사개선임상연구 XENDOS 연구에서 orlistat와생활습관개선은생활습관개선만실시한군에비해 4년동안제2형당뇨병으로진행을 37% 개선할수있었다 (P = 0.0032)[60]. XENDOS 연구에서 1년째대상자모두에서현저한혈압감소가관찰되었으며같은정도의체중이감소된경우위약군에비해 orlistat 투여군에서혈압감소정도는더유의하였다. Orliastat 효과는 LDL-콜레스테롤과주로관련되며 4개의위약대조군연구들에서 orliastat는 LDL-콜레스테롤의현저한저하를유발 - 228 -
유순집 : 비만의약물치료 하였으며식이지방흡수차단이작용기전으로추정되었다. 3) Rimonabant 임상연구 : RIO 연구프로그램 RIO (the Rimonabant In Obesity) 프로그램은 6,600명이상을대상으로한 4가지연구로 rimonabant 투약군 ( 일일 5 mg 혹은 20 mg) 과위약군을비교연구하였다 [42~45]. 이들연구중 RIO-North America[44] 및 RIO-Diabetes[45] 를통해 1년간연구결과를보고하였으며, RIO-North America 는 rimonabant로 1년간치료한환자에서 1년후약물군과위약군으로다시무작위분류하여후속연구를지속하였고, rimonabant 20 mg 용량결과만을재검토하였다. RIO 프로그램은체질량지수 (BMI) 가 30 kg/m 2 이상이거나혹은 BMI 가 27 kg/m 2 이상이면서고지혈증 ( 주로고중성지방혈증혹은낮은 HDL-콜레스테롤농도 ), 제2형당뇨병혹은고혈압이동반된경우를포함하였다. 중년의여성은가장흔히포함되었으며주요동반이환이없는환자들을중점적으로엄격하게선별하여등록하였다. 위약군과비교하여 rimonabant 사용으로체중이 4.6 kg (95% CI 4.3-5.0) 유의하게감소하였으며, 허리둘레감소, 중성지방과 HDL-콜레스테롤호전되었다. 5% 및 10% 체중감소를보인환자의비율은 rimonabant 투여군이위약군에비해 29~39% 와 17~25% 각각더많았다 (P < 0 001). RIO-North America에서 rimonabant로치료한환자에서 1년후다시무작위로재분류하였을때위약군은체중이회복되어증가된반면 20 mg으로계속치료한군은체중감소를지속적으로유지하였다. 4개의연구모두에서 rimonabant 투여는위약군에비교하여대사증후군발생빈도를유의하게감소시켰다. RIO -Diabetes에서 rimonabant 투여는위약군에비해당화혈색소를 0.7% 감소시켰다 (P < 0.001). 하지만 LDL-콜레스테롤농도는호전되지않았으며혈압은변화없거나, 다소감소되었다. RIO-EUROPE 연구에서 rimonabant 20 mg 투여군은 HDL-콜레스테롤이지속적으로상승하여 1년에 22% 증가하였 고중성지방은 7% 감소되었다 [42]. 이러한호전은 sibutramine 의경우와마찬가지로전적으로체중감소에의한효과로설명할수는없었다. 위에기술한 3가지약제를이용한연구에서긍정적인결 과들의일부는비만치료제들에의한체중감소와는독립적인것으로추정된다. 장기간 sibutramine을투여한연구들의메타분석에서 1년후 HDL-콜레스테롤에대한효과분석에서체중감소의다양한정도에무관하게 HDL-콜레스테롤의현저한상승이관찰되어독립적인효과일것으로시사되었다. Orliastat와 LDL-콜레스테롤간에도유사한연관성이관찰되었는데, 제2형당뇨병에서전향적 1개월간당뇨병약제를중단하고행동수정만실시한군과행동수정및 orliastat 을복용한군을비교한연구에서동일한정도의체중감소를보인경우 orliastat 사용은유리지방산농도와인슐린감수성의호전정도가더유의하였다 [61]. 이와유사하게 RIO -EUROPE 연구에서 HDL-콜레스테롤상승과중성지방의저하의일부는체중감소만으로설명할수없는독립적인효과의가능성이제기되었다. 체중감소에의해이차적으로기대하는정도이상의대사및심혈관계질환위험인자에대한효과는비만치료제가비만환자에서단순히체중감소를목적으로하는것을넘어동반한대사및심혈관계위험인자를감소시키는것을목적으로하는경우에가지는의미는매우중요하다. 하지만비만치료제의이러한효과가체중을줄이지않는경우에도동일한독립적인효과를보이는지확인해야할필요성이있다. 4. 비만치료제에의한심혈관계질환이환율및사망률에대한연구 아직까지비만치료제에의한심혈관계이환율혹은사망률에대한자료는보고된바없다. 심혈관계고위험인자를동반한과체중 / 비만환자군에서 sibutramine 효과에대한연구 (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial, SCOUT) 가 2002년 12월부터진행중이다 [62,63]. 그중초기 6주간 Table 5. Results of four Rimonabant In Obesity (RIO) program at 1 year Study name Study population N RIO NORTH AMERICA RIO EUROPE RIO LIPIDS RIO DIABETES Obese or overweight with/without comorbidities (excluding diabetes) Obese or overweight with/without comorbidities (excluding diabetes) Obese or overweight with untreated (excluding diabetes) Obese or overweight with type 2 diabetes 3,045 1,507 1,033 1,045 Study duration (years) 2 F/U rate (%) 1 61 1 62 1 Weight change (kg) 53 4.7 (4.1-5.4) 66 4.8 (3.9-5.7) 5.4 (4.6-6.2) 3.9 (3.0-4.6) waist circumference change (cm) 3.6 (2.9-4.3) 4.1 (3.1-5.1) 4.7 (3.7-5.7) 3.3 (2.4-4.1) HDL (%) 7 (6-9) 9 (6-12) 8 (5-11) 8 (6-11) TG (%) 13 (9-18) 15 (10-21) 12 (6-19) 16 (10-23) - 229 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 4 호 2008 lead-in period 결과가보고된바있다. 총 10,742명을연구대상으로하였으며대상자의 97% 는심혈관계질환, 88% 는고혈압, 84% 는제2형당뇨병을동반하였다. 과거 sibutramine 치료가금기였던고위험군에서 6주간의 sibutramine 투여는안전하였다고보고하였다. 죽상경화성질환발생에있어 rimonabant 투여효과에대한몇몇연구가진행중이다. 가장대규모연구로는 17,000 명을대상으로 rimonabant가심근경색, 뇌졸중및심혈관계사망에미치는효과에대한연구인 CRESCENDO (the Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes) 가진행되고있다 [64]. 결론비만환자의치료에서약물선택에신중을기해야한다. 우선식이요법, 운동요법및행동수정은약물을이용한성공적인비만치료에있어필수적이며, 비만과관련된동반질환의발생을예방함이비만치료에가장중요한목표임을잘이해할수있도록충분히교육하고, 약제사용에따른가능한문제점에대해서도충분히설명해야한다. 선택한약제의유용성이약제사용에따른위험성을능가하는지, 적절한치료기간은얼마로해야할지등을반드시고려해야한다. 현재까지 FDA에서승인한 2가지약제인 sibutramine과 orlistat의임상연구를보면이들약제를사용한경우에위약군에비해유의한체중감소를경험하게되지만이는약제를지속적으로투여하는경우에한해서이며, 보고된임상연구들의연구기간도제한적이다. CB1 수용체차단제는여러기초및임상연구들에서과체중, 비만, 고지혈증및심혈관계질환위험인자등의대사증후군의중요인자치료에유의한효과가있음이입증되었다. 대사증후군은심혈관계질환과직접적인연관관계를가지고있다는점에서 CB1 수용체차단은장기적으로심혈관계질환의이환율및사망률을감소시킬수있을것으로기대된다. 하지만현재까지는이에대한전향적인대규모임상연구결과가보고된바없다. 향후비만인구의증가에따른비만치료제에사용될비용을고려해본다면비만관련약제에거는기대수준은더높아질전망이다. 즉비만치료제는단순히체중을감소시키는효과만으로는부족하며체중감소를지속할수있어야한다. 또한비만이심혈관계질환에미치는영향을우선적으로고려하여비만치료의장기적인목표는지속적인체중감소를통한심혈관계질환의이환율및사망률의감소가되어야한다. 하지만현재까지개발된모든항비만약제의연구에서중도탈락이현저하며비만관련된주요이환율및사망률에대한자료가부족한실정이다. 기존의비만약제연구에서심혈관계이환율과사망률에대한연구가부족한것은체중감소에따르는이익과위험에대한평가가불충분하였 기때문으로판단된다. 향후비만치료제들에서시행중인대규모의장기간연구결과및새로개발된약제들에서이러한기대수준에부흥하는결과를보여주기를기대해본다. 참고문헌 1. Schwartz MW, Woods SC, Porte D Jr, Seeley RJ, Baskin DG: Central nervous system control of food intake. Nature 404:661-671, 2000 2. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity: Overweight, obesity, and health risk. Arch Intern Med 160:898-904, 2000 3. Pan XR, Li GW, Hu YH, Wang JX, Yang WY, An ZX, Hu ZX, Lin J, Xiao JZ, Cao HB, Liu PA, Jiang XG, Jiang YY, Wang JP, Zheng H, Zhang H, Bennett PH, Howard BV: Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 20:537-544, 1997 4. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M: Finnish Diabetes Prevention Study Group.Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344:1343-1350, 2001 5. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M: The STOP-NIDDM Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with impaired glucose tolerance: rationale, design, and preliminary screening data. Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Diabetes Care 21:1720-1725, 1998 6. Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group: The Diabetes Prevention Program (DPP): description of lifestyle intervention. Diabetes Care 25:2165-2171, 2002 7. Plodkowski RA, St Jeor ST: Medical nutrition therapy for the treatment of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am 32:935-969, 2003 8. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity: Long-term pharmacotherapy in the management of obesity. JAMA 276:1907-1915, 1996 9. Yanovski SJ, Yanovski JA: Obesity. N Engl J Med - 230 -
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