시사이슈 항생제오남용의심각성 (3) 저자최혁재경희의료원예제팀장약학정보원학술자문위원 개요 다제내성균은 2종이상의항생제에대해내성을나타내는것으로, 현재도그발생기전에대해많은연구가진행되고있다. 특히결핵과항암치료, 외과수술등의임상상황에서다제내성균의감염은치명적인결과를낳을수있고국내의높은발생률은심각한우려를자아내고있다. 주요한감염경로의첫번째는병원내감염이며, 연이은지역사회로의전파가커다란위험을발생시킬것으로예상되고있다. 또한항생제부작용과약물상호작용에의한폐해도심각하다. 따라서약사에의한효과적인복약지도와항생제사용의제어를통해항생제의안전한사용에기여할수있어야하겠다. 키워드 다제내성의발생기전, 항생제부작용 1. 다제내성균의위협 (1) 다제내성의발생기전 다제내성 (multidrug-resistance) 균의정의를내려보면, 다음 3 가지로요약할수있다. 1) 3 가지이상의항생제에대해내성을나타내는경우 2) 감수성을나타내던 2 종이상의항생제에대해내성을나타내는경우 3) 치료제로사용하던여러항생제에대해내성을나타내는경우 내성균의대표적인발생기전으로는세포막투과성의감소, 항생제의불활성화및항생제의표적변화 (target modification) 기전등이있으며, 최근에는 MDR(Multi Drug Resistance) transporter에의한항생제의세포밖배출 (efflux) 이항생제내성발생의중요한기전으로주목받고있다. 이기전은세포내로유입된항생제를 active transport 기작을이용하여배출시켜세포내항생제농도를감소시킴으로써다제내성을갖는경우로, 테트라사이클린 (tetracycline) 계항생제의내성기전이가장잘알려져있다. 그외에도베타락탐 (β -lactam) 계, 마크로라이드 (macrolide) 계, 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone) 계, 프리스티나마이신 (pristinamycin) 펩티드에도해당된다. 능동배출 (active efflux) 은 MDRP(Multiple Drug Resistance Pump) 가담당하는데기능별로 4가지의 family로분류된다. 1
1) The Major Facilitator Superfamily(MFS) 2) The Small Multidrug Resistance(SMR) family 3) The Resistance-Nodulation-cell Division(RND) family 4) ATP-Binding Cassette(ABC) superfamily 가장잘알려져있는항생제배출기전으로는 MFS family 의테트라사이클린배출펌프 ( 유전자 TetA-L 이관 여 ) 가있으나, 아직다양한기전들에대한구체적인규명이이루어지지않아, 앞으로단백질체학, 단백질구조 학, 기능성유전체학적등의연구가필요한분야이다. 현재우리나라는세계적으로항생제내성발생률 1 위를기록하고있고현재도그발생률이계속증가하고 있다. 국내에서는 <Fig 1> 에서볼수있는다제내성균의출현과추이에특히주목을해야하는형편이다. (2) 다제내성균에의한폐해 지난 6 월 KBS 1TV 생로병사의비밀에서는다제내성결핵균에감염된환자의사례를보여주었다. 이환자는 다제내성을가진결핵균에감염된지 7 년째이지만기존결핵약이전혀효과가없어정균제인리네졸리드 (linezolid) 를사용할수밖에없는형편이었으며, 결국양쪽폐모두괴사가진행되고있는상태였다. 결핵에사용되는약물치료의원칙은내성방지를위해초기부터 3~4개의항생제를병용해서투여해야하며, 시너지효과를위해서는살균제만의조합이가장이상적이다. 그리고결핵균증식에필요한세포분열시간이 20시간으로약물에대한감수성이적은편이어서장기간의약물요법이필수적이며, 매일단한번에혈중약물농도가최고가유지되도록집중적으로약물을투여해야만효과가있다. 이환자에게사용한리네졸리드는복용환자약 40% 에서시신경마비나위궤양등의부작용이나타나기때 2
문에사용에제한이많지만, 현재는별다른방법이없는형편이다. 세계보건기구집계에의하면국내다제내 성결핵환자의발생율이세계 1 위였으며, 2 위인칠레부터 8 위인터키까지합한환자수보다더많다는것이 큰문제이다 <Fig 2>. 다제내성균중가장출현이우려되는것은역시 VRSA(Vancomycin Resistant Staphylococcus Aureus) 라고할수있다. 현재까지미국에서 9건, 인도 4건, 이란 2건의사례만보고되어있지만, 감염과전파에대한통제력을잃게되면순식간에다량의감염사례를불러올가능성이상존하고있다. 국내의경우 VISA(Vancomycin Intermediate resistant Staphylococcus Aureus) 의감염사례는수차례보고되었으나아직 VRSA가보고된사례는없다. 하지만워낙항생제다빈도사용으로인해가능성이높기때문에의료계에서긴장을늦추지못하고있다. 2000년대초반최초로출현한 VRSA는온갖감염을심화시키면서결국패혈증으로사망케하는것으로알려져있다. 하지만 VRSA와같은슈퍼박테리아까지는아니더라도다제내성균에의한폐해는아주심각하다. <Fig 1> 에서언급된아시네토박터균의경우최근일본에서 46명이감염되고, 15명이사망하는사례가있었다. 아시네토박터균은특정항생제가들어올수있는통로단백질을만들지않아항생제가아예들어가지도못하게함으로써내성을나타내는데, 국내에서도 2012년 21,468명이라는높은감염자를보였다. 최근인도에서발현하여확산되고있는 뉴델리형카바페넴내성장내균 (NDM-1 Carbapenem Resistant Enterobacteriacae, NDM-1 CRE) 도영국, 미국, 캐나다및일본으로확산되면서공포감을불러일으키고있는데, 내성도는아시네토박터균과비교할수없을정도로높은편이다. 역시국내에서도 752명의감염자를이미양산하였다. 국내의제 1, 2, 3 종법정관리대상전염병의수는약 52 종으로이들에의한사망자수와 MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus) 와같은다제내성균감염에의한사망자수가거의같은수준일정도로다 3
제내성균에의한폐해는심각하고, 현재도증가추세에있다. 만약국내에서 VRSA가출현할경우, 전국에서동시다발적으로긴급한상황이벌어질가능성은그어느나라보다높은편이다. 그럼에도불구하고얼마전 CRE에대한질병관리본부의발표가오락가락하면서국가가안일한대처를하고있는것이아닌가하는우려를낳았다. 질병관리본부에서는국내 13개병원에서 63명의환자에게 CRE가전파되었다는보도자료를낸지하루만에공중보건학적으로문제가없다는내용으로기자간담회를열었던것이다. 미확인된사실로인해근거없는불안감을확산시킬필요는없겠지만, 같은기간병원에입원했던환자의균주검사, 의무기록조사, 타병원전원사례추적등을왜실시했는지에대해서명쾌한답변은아니라는것이전문가들의의견이다. 2. 병원감염의심각성과지역사회로의전파 (1) 병원감염의심각성 미국질병통제센터의 2007년발표에따르면, 미국에서매년 200만명의병원내감염환자가발생하고있고, 이는전체입원환자의 5~10% 에달할정도로높은수치이다. 문제는이가운데 10만명이사망한다는것이며, 전체의료관련감염병의 50~60% 는항생제내성균주에의한감염이라는것이다. 우리나라에서도 2012 년통계자료를전년도수치와비교해보면, 1년간다제내성균의감염확률이약 60% 나성장하는놀라운상승세를기록한것으로나타났다. 즉, 입원전에는비감염상태에서입원했다가병실또는중환자실에서다제내성균에감염되면서심각한질병양상으로발전되는경우가많다는것이다. 특히문제가되는것은중대한외과수술이나항암치료등의촌각을다투는상황에서이다. 이러한경우에항생제가제기능을발휘하지못하게되면수술은성공하더라도자체면역력에만의존할수없기때문에자칫심각한감염으로발전하거나아니면항암치료를시작도못해보는상황이발생할수있다. 이처럼병원내감염의심각성이대두되면서미국존스홉킨스대학병원에서는중환자실을모두 1인실로교체하였으며, 향후 2년이내에모든병실을 1인실로교체할예정이다. 뿐만아니라모든의료진은모든문을통과할때마다규정대로손씻기를해야하며, 자체적으로손이닿지않는곳이나공기중에부유하는세균을살균할수있는기기까지개발하였다. 그리고자체적으로항생제투여의적정기간, 적절한용량이지켜지도록하여항생제가과도하게처방되지않도록하고있으며, 중환자실에입원하는환자는 MRSA와 VRE(Vancomycin Resistant Enterococci) 의감염여부를필수적으로검사하도록하고, 필요에따라다른내성균감염여부도수시로검사하고있다. 일련의노력을통해원내 MRSA와 VRE 등의대표적다제내성균의감염률을상당히낮출수있었다. 국내에서도지난 5월한국병원약사회춘계학술대회에서서울대병원감염관리실은 감염관리에서약사의역할 이라는발표를통해항생제내성률문제를해결하기위한 ASP(Antimicrobial Stewardship Program) 전략의중요성을강조했다. 임상치료에있어서항생제관리팀이있는경우는그렇지않은경우에비하여항생제사용의적절성과치료효과는높고실패율이낮았다는것이다. 이감염관리팀은적절한항생제사용을유도하기위해항생제사용량분석, 내성률모니터링, 교육가이드라인개발, 임상경로관리, 수술과정에서의항생제리뷰와피드백등을총괄했으며, 그중에서약사는의료진과환자에대한교육, 항생제사용량분석, 처방검사및피드백, 관련정책및지침개발등의중심적인역할을담당했다. 4
(2) 병원감염의지역사회로의전파 미국질병통제센터가최근밝힌자료에의하면항생제내성을획득한세균은치료가어려울뿐만아니라경제적부담까지높일수있고, 지역사회에서함께거주하는친구, 가족, 동료등에게확산될수있기때문에그영향이지역사회전체에미칠수있다고경고하였다. 또한이러한내성균의전파는영유아, 소아및노인들과같이면역계가더약한사람들을표적으로삼을수있다는것을강조했다. 이러한사실을토대로볼때, 국내에서어린아이와노인들에게항생제사용률이특히높은것은더욱우려를자아낸다. 항생제내성을기획으로다룬생로병사의비밀에서도최근수년간병원에입원한적도없고, 항생제를투여받은적도없는사람이 MRSA에감염된사례가소개되었다. 이는병원에서 MRSA에감염되었던환자들이퇴원후, 지역사회로돌아가면서감염사슬을이어나갔던것이다. 결국병원내감염을차단하지않으면, 내성균의전파는거주지로도확산될수있다는우려와함께평소생활에서도손씻기등의기본적인위생습관이중요하다는것을역설하고있는것이다. 3. 항생제의부작용 (1) 항생제부작용관리의필요성 2013년상반기까지한국의약품안전관리원에보고된부작용보고건수는총 8만 5천 529건으로, 아직은지역의약품안전센터가주축이된자발적부작용보고가우선이고, 그다음으로제약회사가주류를이루고있다. 보고된의약품부작용을효능군별로살펴보면해열진통소염제가 1위, 항악성종양제가 2위, X선조영제가 3 위였고, 항생제가 8.1% 로 4위를차지했다. 결국항생제과다사용의문제는내성발현뿐만아니라자체의부작용에대해서도주의를기울이지않으면안되는상황에놓여있는것이다. 얼마전서울중앙지법제18민사부의판정은항생제부작용방지의중요성에대해큰의미를주었다. 이판정사례의골수염환자는세프트리악손 (ceftriaxone) 을 8번째투여받으면서안면부종, 두드러기, 발열등의부작용증세를보였고, 이후피부반응검사에서이상이없자다시세프트리악손을투여받아전신근육통및관절통증세를보였다. 결국이환자는증상이진전되면서폐색성망막혈관염, 증식성유리체망막증, 합병성백내장이다발적으로발생하게되었고끝내시력을잃게되었다. 재판부는해당항생제의부작용으로망막출혈등이기보고된바는없지만, 이상부작용전례를보인환자에게항생제를재차투여한병원의책임을물어 5천만원을배상하라는판결을내렸다. 이는약물투여와부작용발생간의인과관계에대한입증책임을환자가아닌의료진에게밝히라는내용의새로운전기를만들었을뿐만아니라고의가없는부작용발생에대해서도의료진이특별한주의를기울여야하는의무를재확인했다고볼수있다. (2) 항생제부작용사례 인체가배설하는분변중량의약 50% 는장내세균에달할만큼장내세균총은그종류도다양하고천문학적 인숫자의세균집락을형성하고있다. 그런데항생제를사용할경우, 이장내세균에영향을주는경우가많 5
다. 유산균류등의유익한세균이우세를이루는평형을깨뜨림으로써만성설사나변비를일으키는경 우도흔하며, 급만성대장증후군을가져오는경우도다반사이다. 최근 17개대학병원과대한장연구학회가 2004~2008년까지 5년간자료를분석한대규모다기관역학조사에서도항생제사용으로인해항생제연관장염 (Clostridium Difficile Infection, CDI) 환자가매년증가하고있다는결과가도출되었다. 2004년입원환자 1만명당 17.2명에서 CDI가발생하였고, 2008년에는 27.4명까지증가하였다. 그런데이러한 CDI 환자중 92% 가항생제를사용하고있었으며, 그중에서도세팔로스포린 (41.2%) 과퀴놀론계항생제 (12.9%) 가주원인으로밝혀졌다. 연구의결론에서는항생제가장내의정상세균총을파괴하여감염을일으키며, 설사와같은증상이있을시에는즉시항생제사용을중단하고 CDI 발병여부를확인하여치료를실시해야한다고언급하였다. 앞선사례에서도미국내에서요로감염증환자의치료에값비싸고강력한퀴놀론 (quinolone) 계항생제가우선적으로처방되는것이문제를야기할수있다는우려를표명한적이있다. 퀴놀론계항생제중플루오로퀴놀론계항생제는그자체만으로도급성신장질환을유발할수있다는것이캐나다로얄빅토리아병원의연구에서도밝혀졌다. 연구결과, 플루오로퀴놀론계항생제를사용하는남성에게서급성신장손상이발생할위험이 2.18배더높았으며, 레닌-안지오텐신시스템 (Renin-Angiotensin System, RAS) 을차단하는약물과병용했을경우에는무려 4.46배까지도증가하는것으로나타났다. 최근미국 FDA의안전성경고에서도퀴놀론계항생제인레보플록사신 (levofloxacin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin), 노르플록사신 (norfloxacin), 오플록사신 (ofloxacin) 등에서말초신경장애의부작용사례가잇달아보고되었다. 심지어약복용을중단한지 1년이경과한후에도증상이진행되는사례가있을정도였다. 항생제의부작용사례는일일이열거할수없지만, 이외에도클라리스로마이신 (clarithromycin) 이나에리스로마이신 (erythromycin) 과콜레스테롤억제제인스타틴 (statin) 을병용하였을때, 아지스로마이신 (azithromycin) 과병용할때보다횡문근융해증으로입원할확률이 2.17배더높았으며, 급성신장손상의위험성도 26% 나더높은것으로나타나약물상호작용에의한위험도도간과할수없는것으로나타났다. 앞서외용항생제의내성발생에대해서도언급했지만, 식약처가지난 10 월배포한 의약품안전사용매뉴얼 에따르면, 겐타마이신, 네오마이신등의항생제를넓은부위에과도하게사용하게되면흡수가증가해신장 애, 난청등의전신독성이증가할수있다. 4. 결론 결국항생제의과도한사용은단순한내성균의증가로인한항생제사용폭의감소에그치는것이아니다. 병원균간의직접적인내성전달로인해다제내성균이출현하고, 그로인해쉽게치료될수있었던질환이치명적인질환으로진전되는것을속수무책으로지켜봐야하는상황이발생할수있기때문에인류가항생제발견이전의시대로역행할수있다는경고가나오는것이다. 뿐만아니라항생제의부작용과약물상호작용에대한간과는이자체만으로도치명적인결과를낳을수있으며, 특히병원내감염에서출발하여지역사회로까지이어질수있는감염의사슬에대한차단책도분명히수립되어야한다. 6
항생제오남용으로인한우려를미연에방지하기위해서는기본적인안전수칙의실천이가장중요하다. 항생제의과도한처방자제, 처방받은항생제에대한정확한복용, 손씻기위생의생활화와함께항생제는만병통치약이아니며바이러스질환에사용하는것이아니라는기본적인인식등이중요하다. 거기에더하여백신의접종률을높이는것도중요하다. 이미페니실린 (penicillin) 에대해 73% 이상의내성률을보이는폐렴구균등은감염이후의치료보다예방접종을통한사전차단이훨씬효과적이다. 마지막으로항생제의안전한사용을위해서는지역사회에서의교육과철저한복약지도를통해약사들이기 여해야하는바가크며, 병원에서도제한항균제프로그램의활용과사용량분석을통한효과적인통제를위해 서도약사의역할은지대하다고할수있다. 7
약사 Point 1. 다제내성의발생및그에따른폐해, 국내외현실에대하여전문가로서최신지견을취득해야한다. 2. 병원감염의위험성과지역사회로의전파현실에대해전문가로서인식을공유해야한다. 3. 항생제의부작용과약물상호작용에대하여전문가로서최신지견을취득해야한다. 4. 1차적건강상담자로서항생제의안전한사용에대한약사들의적극적복약지도가필요하다. 5. 병원에서의항생제적정사용을위해서도약사들의역할이중요하다. 참고문헌 1) 막단백질체분석기법을이용한한국형다제내성미생물유래 MDR(Multi-drug resistance) Transporter 의발굴및기능규명 ( 한국기초과학지원연구원분석법연구개발과제보고서中, 김승일, 2007) 2) 생로병사의비밀 461회 ( 세균과의전쟁, 항생제내성의공포, 2013년 6월 19일방영, KBS1TV) 3) 약물치료학제2개정 ( 한국임상약학회, 신일북스, 2009) 4) 매일신문, http://www.imaeil.com/sub_news/sub_news_view.php?news_id=37003&yy=2010 5) 메디칼업저버, http://www.monews.co.kr/item/59491/ 6) 약국신문, http://www.pharm21.com/news/articleview.html?idxno=78250 7) 의약뉴스, http://www.newsmp.com/news/articleview.html?idxno=102324 8) 메디코파마뉴스, http://www.emedico.co.kr/news/articleview.html?idxno=19639 9) 후생신보, http://www.whosaeng.com/sub_read.html?uid=59155§ion=sc1§ion2= 10) 일간보사, http://www.bosa.co.kr/umap/sub.asp?news_pk=323090 11) 메디칼타임즈, http://www.medicaltimes.com/users3/news/newsview.html?id=1083586&nsection=6&nstart=0& submenu=news&subnum=6&searchkeyword=%c7%d7%bb%fd%c1%a6 12) 메디칼타임즈, http://www.medicaltimes.com/users3/news/newsview.html?id=1084971&nsection=6&nstart=0& submenu=news&subnum=6&searchkeyword=%c7%d7%bb%fd%c1%a6 13) 메디칼타임즈, http://www.medicaltimes.com/users3/news/newsview.html?id=1083900&nsection=6&nstart=0& submenu=news&subnum=6&searchkeyword=%c7%d7%bb%fd%c1%a6 14) 데일리팜, http://www.dailypharm.com/users/news/newsview.html?id=176725&keyword= 항생제 8