Nucl Med Mol Imaging Vol. 41, No. 1, Feb 2007 방사면역치료를위한알파방출방사성동위원소생산 원자력의학원전권수 Alpha-emitting Radioisotopes Production for Radioimmunotherapy Kwon Soo Chun, Ph.D Radiopharmaceuticals Laboratory, Korea Institute of Radiological & Medical Sciences, Seoul, Korea This review discusses the production of alpha-particle-emitting radionuclides in radioimmunotherapy. Radioimmunotherapy labeled with alpha-particle is expected to be very useful for the treatment of monocellular cancer (e.g. leukemia) and micrometastasis at an early stage, residual tumor remained in tissues after chemotherapy and tumor resection, due to the high linear energy transfer (LET) and the short path length in biological tissue of alpha particle. Despite of the expected effectiveness of alpha-particle in radioimmunotherapy, its clinical research has not been activated by the several reasons, shortage of a suitable a-particle development and a reliable radionuclide production and supply system, appropriate antibody and chelator development. Among them, the establishment of radionuclide development and supply system is a key factor to make an alpha-immunotherapy more popular in clinical trial. Alpha-emitter can be produced by several methods, natural radionuclides, reactor irradiation, cyclotron irradiation, generator system and elution. Due to the sharply increasing demand of 213 Bi, which is a most promising radionuclide in radioimmunotherapy and now has been produced with reactor, the cyclotron production system should be developed urgently to meet the demand. (Nucl Med Mol Imaging 2007;41(1):1-8) Key Words : alpha-emitting radionuclide production, reactor, cyclotron, radioimmunotherapy 서 핵의학에서사용하고있는방사성동위원소는방출하는방사선의종류에따라진단용과치료용으로대별한다. 방사성동위원소는핵에너지상태가불안정하므로알파붕괴, 베타붕괴 ( 전자방출또는양전자방출 ), 전자포획, 핵이성체전이등다양한방식으로붕괴하면서알파선, 베타선 ( 전자 / 양전자 ), 감마선, 오제 (Auger) 전자등을방출하며최종적으로안정한동위원소로변환한다. 양전자를방출하는동위원소는 PET 영상을얻을수있고, 전자포획으로붕괴하며낮은에너지의감마선을방출하는동위원소는방사선피폭이적고선명한영상을얻을수있어진단용핵종으로이용하고있다. 반면알파선 (astatine-211, bismuth-212/213, actinium- 225등 ), 베타선 (iodine-131, yttrium-90, rhenium-186/188, Received: 2007. 2. 12. Accepted: 2007. 2. 20. Address for reprints: Kwon Soo Chun, Ph.D., Radiopharmaceuticals Laboratory, Korea Institute of Radiological & Medical Sciences, 215-4, Gongneung-dong, Nowon-gu, Seoul 139-706, Korea Tel: 82-2-970-1337, Fax: 82-2-970-1341 E-mail: kschun@kcch.re.kr 론 lutetium-177등 ), 오제전자 (iodine-125/123, indium-111등 ) 를방출하는동위원소들은치료용으로사용하고있다. 1,2) 방사성동위원소에서방출하는알파입자의에너지는대부분 5-9 MeV에속하며, 선형에너지전이 (Linear Energy Transfer, LET) 는다른방사선과비교하여월등히큰 60-230 kev/μm 이며, 조직내에서비정은세포 2-10 개길이에해당하는 50-90 μm이다. 그러므로알파방출핵종은매우작은공간에많은에너지를전달하고, 그비정거리가짧아단일암세포나다른장기로전이한매우작은전이암또는, 항암제치료와암제거수술후남아있을수있는암세포를치료하는데매우효과적이다. 알파입자의세포독성은는매우커, 하나또는몇개의알파방출핵종으로도암세포를충분히죽일수있다. 3,4) 베타선은핵에서방출하는전자로구성되었으며알파선과다른암치료특성을가진다. 베타선의에너지스펙트럼은연속적이며, 최대운동에너지가약 0.3-2.3 MeV이다. 베타선의 LET는 0.1-1 kev/μm로낮으며비정이세포 10-1000 개에해당하는 0.5-12 mm로길어 crossfire 효과로고체암세포덩어리를치료하는데는알파방출핵종보다효과적이다. 오제전자의경우는에너지가약 4-20 kev 정도로매우작고, 조직내비정이 0.5 μm이하로, 1
Kwon Soo Chun. Alpha-emitting Radioisotopes Production for Radioimmunotherapy Table 1. Potential Alpha-emitters for Radioimmunotherapy. Isotope Halflife Particle emitted α energy (MeV) Production routes Limitation 149 Tb 4.1 h 1α 4 142 Nd( 12 C,5n) 149 Dy 149 Tb 600 MeV Spallation (Ta) accelerator short half-life 211 At 7.2 h 1α 6 209 Bi(α,2n) 211 At cyclotron 212 Pb 10.6 h 1α,2β 7.8 Th-228 ( 224 Ra/ 212 Pb) 212 Bi 1.0 h 1α,1β 6 Th-228 ( 224 Ra/ 212 Pb) 208 Tl high γ-ray (2.6MeV) 223 Ra 11.4 h 4α,2β 6-7 226 Ra(n,γ) 227 Ac chelate 224 Ra 3.66 d 4α,1β 5-8 Th-228 chelate 225 Ac 10.0 d 4α,2β 6-8 233 U 229 Th 226 Ra(p,2n) 225 Ac Chelate stability in vivo, Toxicity of daughter nuclide 213 Bi 45.6 m 4α,2β 6 255 Fm 20.1 h 1α 7 225 Ac/ 213 Bi Limited availability from 229 Th 255 Es/ 255 Fm 대부분이수십 nm로매우작아짧은거리에에너지를전달하므로 LET가약 4-26 kev/μm 정도로상대적으로크다. 5) 오제전자의비정은매우짧으므로오제전자방출핵종은세포질에있을때는치료효과가거의없고세포핵에들어가 DNA에투입될때큰치료효과를기대할수있다. 1) 위와같이치료용핵종들은방출하는방사선의종류에따라비정과 LET등이다르므로치료를하고자하는암종류에따라적절한방사성동위원소를사용해야한다. 최근에미국과유럽을중심으로알파입자방출핵종을단일클론항체에표지하여미세전이암과백혈병등매우작은암세포를치료하기위하여방사면역치료법연구가활발하다. 6-8) 알파방출핵종은약 100종류가있으나핵종의생산가능성, 반감기, 붕괴방식, 항체의표지등을고려하면그중방사면역치료법에사용할가능성이있는핵종은 10종이내이다 (Table 1). 대부분의이들핵종은가속기와원자로, 발생기를이용하여생산하고있으며그생산방법과핵적특성은 Table 1과같다. 미국및유럽을중심으로알파방출핵종을이용한방사면역치료연구는약 20년전부터시작하였으나지금까지도베타방출핵종과비교하여활발하지못한편이다. 그주원인은알파방출핵종생산기술이다른핵종과비교하여매우어려워그동안생산기술개발에대한연구가상대적으로활발하지못하였으며, 또한생산기술이개발되었어도생산단가가매우비싸임상연구가원활히수행될정도로충분한방사능이생산공급되지못했기때문이라판단된다. 그결과알파방출핵종에대한중요성이인식하였음에도불구하고활성화되지못하고가장좋은치료결과를기대할수있는세가지핵종 ( 211 At, 212 Bi, 213 Bi) 에대해서만동물실험을수 행하였고더욱이 213 Bi만이유일하게임상연구단계에도달하였다. 알파방출핵종을이용한방사면역치료연구는기존암치료법으로치료하기어려운여러종류의암을효과적으로치료할수있을것으로기대되므로이를위하여알파방출핵종의생산기술개발과안정적인공급체제구축은필요하다. Astatine-211 211 At의특성 211 At은방사할로겐족에속하며그중가장무거운원소다. Astatine 의동위원소는약 23종이있으며안정한동위원소는존재하지않는다. 211 At은알파선을방출하며치료용핵종의유력한후보의하나로 30년전부터 211 At-방사면역치료법이연구되었다. 9) 211 At은반감기가 7.2시간이며분기붕괴 (branched decay) 로, 두가지경로, 211 Po과 207 Bi를거쳐에너지가다른두종류알파선을방출하면서안정한 207 Pb로붕괴한다 (Fig. 1). 첫번째붕괴경로는전자포획으로딸핵종 211 Po(58.3%, 반감기 : 0.516 초 ) 로붕괴한후 5.9 MeV의알파선을방출하면서 207 Pb로붕괴한다. 다른경로는 7.5 MeV의알파선을방출하며 207 Bi(41.7%, 반감기 : 33.4 년 ) 붕괴한후전자포획으로 207 Pb로붕괴한다. 211 Po과 211 At의알파입자의평균에너지는 6.8 MeV이며조직내에서비정은수개의세포를통과할수있는 55-80 μm 이며, 평균 LET는 99 kev/μm이다. 10) 딸핵종 211 Po에서방출하는 K x-선 (77-92 kev) 을이용하여생물학적체내분포측정을위한 SPECT 영상을얻을수있다. 11) 207 Bi는전자포획으로 207 Pb 2
전권수. 방사면역치료를위한알파방출방사성동위원소생산 231 EC Pa 231 T U 1/2 :4.2 d α : 5.028 T 1/2 :3.28x10 4 y 227 β:9.9kev Ac T 1/2 :21.7 y 1.4% α:4.95 223 β:350kev Fr T 1/2 :22.0 m 227 Th α: 6.03 T 1/2 :18.68 d 223 Ra α: 5.716 T 1/2 :11.43 d 219 Rn α: 6.819 T 1/2 :3.96 s 215 Po α: 7.386 T 1/2 :1.78 m 211 Pb β: 445 kev T 1/2 :36.1 m 211 Bi β: 176 kev T 1/2 :2.14 m 211 Po 58.2%,EC 211 At T 1/2 :7.214 h 99.7% α: 6.622 α: 7.45 T 1/2 : 0.516 s α: 5.869 207 Tl β: 495 kev T 1/2 :4.77 m 207 Pb (stable) EC 207 Bi T 1/2 :32.9 y Fig. 1. Decay scheme of uranium-231 and astatine-211. 로붕괴하면서 569.7 kev(97.76%) 와 1063.7 kev(74.6%) 등강한에너지의감마선을방출하므로방사선안전이염려되지만 207 Bi의긴반감기때문에 211 At 1 mci 투여할때약 0.9 μci의소량의 207 Bi가생성되므로방사선차폐및안전에는큰문제가발생하지않는다. 12) 211 At의생산 211 At은가속기로가속한알파입자 ( 빔에너지 ; 22-28.5 MeV) 를천연비스무스금속표적에빔조사하여 207 Bi (α,2n) 211 At 핵반응을발생시켜생산한다. 13) 동위원소생산수율은핵반응의여기함수에비례한다. 따라서 211 At의생산수율을높이기위해서는여기함수가최대치 ( 약 900 mb) 인 30 MeV 알파입자를조사하는것이가장효과적이지만불순물로생산되는 210 At를최소화하기위하여빔에너지를 28.5 MeV 이하로조절한다. 불순핵종 ( 210 At) 이생산되는 207 Bi (α,3n) 210 At 핵반응의 Q-value 는 -28.07 MeV이고, 또한여기함수는 14) 30 MeV부터급격히증가하기시작하므로알파에너지를 28.5 MeV 이하로조사하여야한다. 15) 210 At의반감기는 8.1시간이며전자포획 (98.8%) 으로알파입자를방출하 는반감기가긴 210 Po( 반감기 ; 138일 ) 으로붕괴하므로뼈에축적되어오랜시간동안방사선피폭을발생시킨다. 따라서 211 At을생산할때는가능한 210 At 불순핵종의생성을최소화시켜야한다. 빔조사후표적물질 Bi와 211 At의화학분리는비교적조작이용이한건조증류법을이용하며클로로포름용액에통과시켜 211 At을포집한다. 16) 211 At 생산에서가장큰문제점은전세계적으로알파입자를가속기할수있는가속기가많지않아 211 At 생산공급량이적어임상연구를하는데어려움이만다. 그러므로생산수율을높이기위하여가속기본체를개조하여내부표적조사장치를설치하고, 알파입자의표적조사면적을넓이기위하여 1 이하의경사표적을사용하고있다. 17) 현재 211 At 평균생산수율은 27.75±2.59 MBq/μA h로보고되었다. 18) Bismuth-212 212 Bi 의특성 212 Bi 는반감기가 60.6 분이고분기붕괴하여 208 Tl(36%) 과 212 Po(64%) 를거쳐한개씩의알파와베타입자를방출하며 3
Kwon Soo Chun. Alpha-emitting Radioisotopes Production for Radioimmunotherapy 228 Th α: 5.423 T 1/2 :1.912 y 224 Ra α: 5.685 T 1/2 : 3.632 d 220 Rn α: 6.288 T 1/2 : 55.6 s 216 Po α: 6.778 T 1/2 :0.145 s 212 Pb β: 100keV T 1/2 : 10.64 h 212 Bi 64.1%, β:771 kev T 1/2 :60.55 m 212 Po α: 6.34 α: 8.784 T 1/2 : 0.299 µs 208 Tl Fig. 2. Decay scheme of thorium-228. β: 557keV T 1/2 : 3.05 m 208 Pb (stable) 안정한 208 Pb로붕괴한다 (Fig. 2). 베타붕괴로생성된 212 Po 은반감기가 0.3 μs로매우짧아즉시 8.784 MeV 에너지의알파입자를방출한다. 6.30 MeV 알파입자를방출하며생성된 208 Tl( 반감기 : 3.05 분 ) 은베타선을방출하며안정한 208 Pb 로붕괴한다. 212 Bi에서방출하는알파선의평균에너지는 7.8 MeV이며조직내에서비정은 40-100 μm 이다. 때는 224 Ra의연쇄붕괴과정에서발생하는두핵종, 220 Rn과 208 Tl을고려해야한다. 즉, 220 Rn의확산을방지하기위하여컬럼을 gas-tight 상태로제작해야하며, 208 Tl은 2.614 MeV (branching ratio; 99.16%) 의강한에너지의감마선을방출하므로이용자의방사선피폭을줄이기위하여발생기의차폐를확실히해야한다. 212 Bi의생산 212 Bi는 228 Th으로부터연쇄붕괴로생성되는딸핵종을분리하여생산한다 (Fig. 2). 212 Bi는반감기 (1시간) 가짧아항체표지시간이촉박하여임상연구에이용하기에는용이하지않으므로 224 Ra/ 212 Bi 발생기를제조하여사용하고있다. 19) 224 Ra은음이온교환수지를이용하여 228 Th으로부터분리한다. 20) 228 Th-nitrate 를음이온교환수지에흡착시킨다음 9 N 질산용액을흘려 224 Ra을용출시킨다. 분리한 224 Ra 용액을완전히증발시키고다시 0.1 M 염산으로용해시킨후양이온교환수지 (AGMP-50) 에흡착시켜발생기를제조한다. 224 Ra/ 212 Bi 발생기에 0.5-2 N 염산이나 0.2-2 N HI용액을흘려 212 Bi 용출시켜생산한다. 21) 224 Ra/ 212 Bi 발생기를제조할 Lead-212 212 Pb의반감기는 10.6 시간이며, 212 Bi와같이 228 Th의딸핵종이므로 228 Th 연쇄붕괴과정에서분리하여생산하기도하고 224 Ra 발생기를이용하여생산한다 (Fig. 2). 212 Pb를항체에표지하여생체에투여하면생체내에서 212 Bi를발생시키는 in vivo 발생기역할을할수있다. 22-23) 이것은 212 Bi의짧은반감기로인하여발생하는항체표지의어려움을극복할수있다. 그러나 212 Pb의단일클론항체표지는오제전자로인하여 212 Pb 결합이끊어져생체내에서불안정하다는단점이있다. 21) 4
전권수. 방사면역치료를위한알파방출방사성동위원소생산 Actinium-225 225 Ac 특성 225 Ac은반감기가 10.0일로다른알파방출핵종과비교하여충분히길며, 여섯종류의딸핵종을거치면서총 4개의알파입자와 2개의베타입자를방출하면서 209 Bi로붕괴한다 (Fig. 3). 알파입자는 8.4, 7.0, 6.3, 5.87, 5.83 MeV 등, 베타입자는 656, 434, 197 kev 등매우다양한에너지를가지는방사선을방출한다. 225 Ac는 223 Ra과같이반감기가길고, 강한감마선이방출하지않아원거리까지수송이용이하여비교적긴생물학적대사연구에사용하기에적합하다. 225 Ac은킬레이트에결합시키고항체에표지하여사용하기도하고, 225 Ac/ 213 Bi 발생기를제작하여사용하기도한다. 225 Ac 생산 지금까지 225 Ac을생산하는방법은가속기및원자로, 선형전자가속기등여러종류의방사선발생장치를이용하는방법이보고되었다. 24) 원자로를이용하는방법은표적물질 232 Th과 226 Ra에중성자를조사하여 225 Ac의모핵종 233 U과 229 Th을각각생산한다. 각각의핵반응과붕괴방식은 232 Th(n,γ) 233 Th(21.8분,β붕괴) 233 Pa(26.975일,β붕괴) 233 U (1.59x10 5 년 ) 과 226 Ra(3n,γ) 229 Ra(4.0분,β붕괴) 229 Ac(62.7분, β붕괴 ) 229 Th(7340 년 ) 이다. 첫번째핵반응으로 1960 년대에 kg 정도의 233 U을생산하였으며, 233 U으로부터붕괴돼생성된 229 Th을분리하여 g 정도양을생산하였다. 두번째핵반응은세개의중성자를 226 Ra에연속적으로포획시켜원자로에서직접 229 Th을생산하는방법이다. 229 Th과딸핵종인 225 Ac의분리는두가지방법을이용하고있다. 첫째방법은 ORNL(Oak Ridge National Laboratory) 에서사용하는분리법으로써음이온교환수지 (MP1) 와양이온교환수지 (AG50-x4) 를이용하고있으며 8주마다총약 100 mci을생산하여임상연구에공급하고있다. 25) 다른방법으로는 229 Th-oxide 를 titanium phosphate 수지에흡착시킨후 0.5 N 질산을흘려 225 Ac와 225/224 Ra 동위원소등을용출시킨다. 26) 225 Ac을정제하기위하여 Ra이혼합된용출용액을 Dowex- 50w 컬럼에흡착시킨후 1.2 N 질산으로불순물을제거한다음 8 M 질산을컬럼에흘려순수한 225 Ac을용출시켜정제한다. 현재 225 Ac 생산용 229 Th은독일 ITU에서 45.6 mci, 미국 ORNL 에서약 150 mci, 러시아 IPPE 연구소약 20-30 mci를보유하고있다. 초기에는원자로를이용하여 225 Ac을생산하였다. 그러나위방법은늘어나는 225 Ac의수요량이충족시키는데는한계가있다. 즉, 229 Th의반감기가 7340 년으로너무길어 225 Ra 의 growing time이길어 225 Ac의생산량이제한적이다. 따라서가속기를이용한 225 Ac 생산법을독일의 ITU(Institute for Transuranium Elements) 연구소가중심이되어연구하였다. 27) 생산에이용하고있는핵반응은 226 Ra(p,2n) 225 Ac이며, 24.8 MeV, 10 μa 양성자빔을표적물질 ( 226 RaCl 2) 에빔조사하여약 13 mci 225 Ac을시험생산하였으며현재생산수율을높이기위하여대량생산기술을개발중이다. ALICE 코드를이용하여계산한 226 Ra(p,2n) 225 Ac 핵반응의여기함수와박막을제작하여실험으로측정한여기함수는서로잘일치하여약 16 MeV에서약 700 mb의최대값을형성한다. 27) 빔표적조사장치는 30 mg의 226 RaCl 2 분말을화학적성질이비슷한약 300 mg의 BaCl 2 분말과잘섞은다음압축기로압력을가하여펠리트를만든다. 펠리트앞뒷면에은박막을덮고용접하여 226 Ra을완전밀봉한다. 빔조사중에발생하는열을냉각시키기위하여앞뒷면을냉각시킬수있는표적냉각장치에부착하여빔조사를한다. 빔조사후이온교환수지와염산을이용하여 225 Ac과 226 Ra를분리하고 226 Ra은재사용을위하여회수한다 (Fig. 4). 마지막생산법은선형가속기를이용한생산법은 226 Ra (γ,n) 225 Ra 핵반응을이용하고있으며 18 MeV 전자선에서발생한제동복사선을 226 Ra에조사하여생산한다. 그러나현재는생산수율은매우낮아임상연구가가능할정도의방사능을생산하기위해서는선형가속기의빔전류와펄스폭, 주기를증가시켜야한다. 생산한 225 Ac는 Dowex-50w 양이온교환수지로정제하여항체에표지하거나, 213 Bi을생산하기위하여걸럼에흡착시켜 225 Ac/ 213 Bi 발생기를제조한다. 28) 유럽에서 225 Ac의가격은약 1,000-1,500 Euro/mCi 로매우고가이다. Bismuth-213 213 Bi의특성 213 Bi( 반감기 : 45.6 분 ) 은 225 Ac 의딸핵종이며 213 Po(97.84%, 반감기 : 4.2 μs) 와 209 Tl(2.16%, 반감기 : 2.2 분 ) 의분기붕괴로 209 Pb( 반감기 : 3.25 시간 ) 를거쳐안정한 209 Bi로붕괴한다 (Fig. 3). 붕괴하는동안한개의알파입자 ( 실제는두종류 ) 와두개의베타입자를방출한다. 213 Bi에서방출하는 440 kev의감마선의영상으로 in vivo에서약동역학과방사선량에대한정보를평가할수있다. 29-30) 213 Bi의생산 213 Bi은 225 Ac/ 213 Bi 발생기를이용하여생산하며, 225 Ac을 AGMP-50 이온교환수지에흡착시킨후 0.1 M HI 용액을흘 5
Kwon Soo Chun. Alpha-emitting Radioisotopes Production for Radioimmunotherapy 233 U α: 4.824 T 1/2 :1.592x10 5 y 229 Th α: 4.845 T 1/2 :7340y 225 Ra β: 97 kev T 1/2 :14.9 d 225 Ac α: 5.830 T 1/2 :10.0 d 221 Fr α: 6.341 T 1/2 :4.9 m 217 At α: 7.067 T 1/2 :32.3 ms 213 Bi 98%, β: 434 kev T 1/2 :45.6 m 213 Po α: 5.869 α: 8.375 T 1/2 : 3.65 µs β: 656 kev 209 Tl 209 Pb T 1/2 :2.16 m Fig. 3. Decay scheme of uranium-233 and thorium-229. β: 197.5 kev T 1/2 :3.25 h 209 Bi (stable) 226 RaCl 2 표적제작 (pellet) 표적 ( 226 RaCl 2 ) 밀봉 Beam irradiation, 28MeV 양성자 Ac-Ra separation with ion exchange resin 226 Ra recovery Ac-225 225 Ac-chelate-MAb 225 Ac/ 213 Bi generator 213 Bi-chelate-MAb Fig. 4. Schematic procedures for 225 Ac production with cyclotron. 려 (BiI 5) - 을용출시켜생산한다. 31) 213 Bi의방사능은약 150 분후에는최대방사능의 90% 에도달하며, 약 300 분후는영속평형에도달한다. 225 Ac/ 213 Bi 발생기는독일의 ITU 연구소와미국의 ORNL 에서생산하여공급하고있다. 초기에 는발생기에사용하는이온교환수지로유기수지를사용하였으나강한알파방사선영향에의하여수지가파손되고모핵종도용출되어 inorganic resin을사용하여문제점을개선하였다. Radium-223 223 Ra( 반감기 : 11.4 일 ) 은우라늄광물에서분리한 227 Ac 으로 227 Ac/ 223 Ra 발생기를제조하여생산한다. 32) 223 Ra은 4 개의알파입자와 2 개의베타입자를방출하며안정한 207 Pb 로붕괴한다 (Fig. 1). 4 개의알파입자방출은다른알파방출핵종과비교하여 223 Ra 한개의붕괴로암세포한개를파괴할정도로치료효과가높은장점이있는반면단점도있다. 단점은 223 Ra을항체에표지할경우알파입자의큰되튐에너지로생체내에서안정한표지화합물을합성하기어렵다. 더욱이 223 Ra의연쇄붕괴도중에발생하는 219 Rn은생체내에서핵종들을재분산시켜정상조직의방사선피폭문제를발생시키기도한다. 최근에 223 Ra을조직내로운반하기위하 6
전권수. 방사면역치료를위한알파방출방사성동위원소생산 255 Es β: 0 kev T 1/2 : 39.8 d 255 Fm EC 149 Sm(stable) 8% α : 6.4 MeV β : 289 kev 251 Bk T 1/2 :55.6 m α: 7.02 MeV T 1/2 : 20.07 h 251 Cf (898 y) 149 Eu(93.1 d) β+,ec 149 Gd(9.3 d) β+,ec 149 Tb(4.118 h) 16.7% α: 3.967 Fig. 5. Decay scheme of 255 Es and 255 Fm. 여 folate-f(ab )2 로덮은리보조옴운반체가개발되었다. 33) Fermium-255 255 Fm는반감기가 20.07 시간이며 7.02 MeV 알파입자를방출하며반감기가 898일인 251 Cf로붕괴한다.(Fig. 5) 255 Fm 은 255 Es/ 255 Fm 발생기로생산하며, 255 Es은 ORNL 연구소의 High Flux Isotope Reactor에서 curium에중성자를조사하여수 mci를생산하였다. 12) Terbium-149 149 Tb의특성 149 Tb( 반감기 : 4.118 시간 ) 는란타나이드족에속하며 3.967 MeV의알파방출 (17%) 과양전자방출 (4%), 전자포획 (79%) 등 3 가지붕괴방식으로 145 Nd와 149 Sm으로붕괴한다 (Fig. 6). 34) 149 Tb은높은 LET(142 kev/μm) 와조직내짧은비정 (28 μm) 으로미세전이암치료에좋은효과가있을것으로기대된다. 34) 149 Tb의생산 149 Tb 생산은에너지중입자가속기를이용하여생산하지만생산수율이매우낮고어렵다. 표적물질로는 142 Nd나 Ta 을사용한다. 호주국립대학에서는 tandem 가속기로 142 Nd 에 70 MeV의 12 C 빔을조사하여 142 Nd( 12 C,5n) 149 Dy 149Tb 핵반응으로수십 μci를생산하였으며, 35) 유럽의 CERN 싱크로트론 ISOLDE 에서 4 ma, 600 MeV의양성자를 Ta 표적에조사하여파쇄핵반응으로 149 Tb을약 30mCi 정도생산하였다. 고 알파방출핵종을이용한방사면역치료법은알파핵종의 찰 145 Eu(5.93 d) β+,ec 145 Sm(340 d) EC 145 Pm(17.7 y) EC 145 Nd(stable) Fig. 6. Decay scheme of 149 Tb. 높은 LET로좋은치료효과가기대되었지만실제로많은임상연구가시행되지못하였다. 그원인은아래와같이세가지로요약할수있다. 임상연구를위한다양한알파방출치료용핵종의미개발과불안정한공급, 종양선택성이좋은단일클론항체에대한지속적인연구또한, 연쇄붕괴하는알파방출핵종은높은되튐에너지와오제전자가많이발생하여킬레이트와방사금속간의결합력은약화되므로생체내에서안정한킬레이트개발은중요하다. 그중가장중요한것은알파방출핵종의개발과안정적공급체제구축이다. 현재가장주목을받고있는핵종은 225 Ac과 213 Bi, 212 Bi, 211 At등이며 213 Bi, 212 Bi, 211 At은동물실험을수행하고있고, 그중 213 Bi는임상연구가가장활발하여 phase I을수행중이다. 225 Ac은항체에표지하여인체에투여하면 in vivo 발생기역할을하면서내개의알파입자와두개의베타입자를방출하여치료효과가가장클것으로예상된다. 그러나단점으로는너무많은방사선을방출하여큰되튐에너지로방사금속이항체에서분리되기가정상세포에방사선피폭을발생시킬수있다. 그러므로대신 213 Bi을생산하기위한 225 Ac/ 213 Bi 발생기를제조하는데사용한고있다. 최근증가된 225 Ac의수요를만족시키기위하여독일을중심으로가속기를이용한새로운 225 Ac 생산법을개발하고있으며일상생산이성공할경우에는원자로를이용하는 229 Th 생산법을대체할것으로예상된다. 211 At은가장먼저알파방출핵종으로주목받았으나임상연구를활성화시키기위해서는생체내에서안정한 211 At의킬레이트의개발과알파입자를가속시킬수있는가속기확보가선결문제다. 7
Kwon Soo Chun. Alpha-emitting Radioisotopes Production for Radioimmunotherapy References 1. Buchegger F, Perillo-Adamer F, Dupertuis YM, Delaloye AB. Auger radiation targeted into DNA: a therapy perspective. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;11:1352-63 2. Hassfjell S, Brechbiel MW. The development of the α-particle emitting radionuclides 212 Bi and 213 Bi, and their decay chain related radionuclides, for therapeutic applications. Chem Rev 2001;101: 2019-36 3. Nikula TK, McDevitt MR, Finn RD, Chuanchu W, Kozak RW, Garmestani K, et al. Alpha-emitting bismuth cyclohexylbenzyl DTPA constructs of recombinant humanized anti-cd33 antibodies: pharmacokinetics, bioactivity, toxicity and chemistry. J Nucl Med 1999;40:166-76 4. Raju MR, Eisen Y, Carpenter S, Inkret WC. Radiobiology of alpha-particles: part III. Cell inactivation by alpha-particle traversals of the cell nucleus. Radiat Res 1991;128:204-9 5. Kassis AI, Adelstein SJ. Radiobiologic principles in radionuclide therapy. J Nucl Med 2005;46:4S-12S 6. Mulford DA, Scheinberg DA, Jurcic JG. The promise of targeted α -particle therapy. J Nucl Med 2005;46:199S-204S 7. Couturier O, Supiot S, Degraef-Mougin M, Faivre-Chauvet A, Carlier T, Chatal JF, et al. Cancer radioimmunotherapy with alpha-emitting nuclides. Eur J Nucl Mol Imaging 2005;32:601-14 8. Imam SK. Advancements in cancer therapy with alpha-emitters: A review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2001;51:271-8 9. Smith JA, Myburgh JA, Neirinckx RD. Specific inactivation of sensitized lymphocytes in vitro using antigens labelled with astatine-211. Clin Exp Immunol 1973;14:107-16 10. Humm JL A microdosimetric model of astatine-211 labeled antibodies for radioimmunotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13:1767-73 11. Johnson EI, Turkington TG, Jaszezak RJ, Gilland DR, Vaidyanathan G, Greer KL, et al. Quantitation of 211 At in small volumes for evaluation of targeted radiotherapy in animal models. Nucl Med Biol 1995;22:45-54 12. Wilbur DS. Potential use of alpha emitting radionuclides in the treatment of cancer. Antibody Immunoconj Radiopharm 1991;4: 85-97 13. Larsen RH, Wieland BW, Zalutsky MR. Evaluation of an internal cyclotron target for the production of 211 At via the 209 Bi(α,2n) 211 At reaction. Appl Radiat Isot 1996;47:135-43 16. Zalutsky MR, Narula AS. Astatination of protein using an N-succimidyl tri-n-butylstannyl benzoate intermediate. Appl Radiat Isot 1988;39:227-32 14. Groppi F, Bonardi ML, Birattari C, Menapace E, Abbas K, Holzwarth U, et al. Optimasation study of α-cyclotron production of At-211/Po-211g for high-let metabolic radiotherapy purposes. Appl Radiat Isot 2005;63:621-31 15. Lambrecht RM, Mirzadeh S. Cyclotron isotopes and radiopharmcauticals-xxxv. Astatine-211. Int J Appl Radiat Isot 1985;36:443-50 17. Lebeda O, Jiran R, Ralis J, Stursa J. A new internal target system for production of 211 At on the cyclotron U-120U. Appl Radiat Isot 2005;63:49-53 18. Zalutsky MR, Zhao XG, Alston KL, et al. High-level production of alpha-particle-emitting 211At and preparation of 211At-labeled antibodies for clinical use. J Nucl Med 2001;42:1508-15 19. Atcher RN, Friedman AM, Hines JJ. An improved generator for the production of Bi-212 and Bi-212 from Ra-224. Appl Radiat Isot 1988;39:283-6 20. Atcher RW, Hines JJ, Friedman AM. A remote system for the separation of Th-228 and Ra-224. J Radioanal Nucl Chem 1987;117:155-62 21. McDevitt MR, Sgouros G, Finn RD, Humm JL, Jurcic JG, Larson SM, et al. Radioimmunotherapy with alpha-emitting nuclides. Eur J Nucl Med 1998;25:1342-51 22. Mausner LF, Straub RE, Srivastava SC. The "in vivo" generator for radioimmunotherapy. J Lab Comp Radiopharm 1989;26:177-8 23. Horak E, Hartmann F, Garmestani K, Wu C, Brechbiel M, Gansow OA, et al. Radioimmunotherapy targeting of HER2/neu oncoprotein on ovarian tumor using lead-212-dota-aei. J Nucl Med 1997;38: 1944-50 24. Melville G, Liu SF, Allen BJ. A theoretical model for the production of Ac-225 for cancer therapy by photon-induced transmutation of Ra-226. Appl Radiat Isot 2006;64:979-88 25. Boll RA, Malkemus D, Mirzadeh S. Production of actinium-225 for alpha particle mediated radioimmunotherapy. Appl Radiat Isot 2005;62:667-79 26. Geerling MW Sr, Kaspersen FM, Apostolidis C. The feasibility of Ac-225 as a source of α-particles in RIT. Nucl Med Commun 1993;14:121-5 27. Apostolidis C, Molinet R, McGinley J, Abbas K, Mollenbeck J, Morgenstern A. Cyclotron production of Ac-225 for targeted alpha therapy. Appl Radiat Isot 2005;62:383-7 28. Geerling MW. Radionuclides for radioimmunotherapy: criteria for selection. Int J Biol Markers 1993;8:180-6 29. Sgouros G, Humm JL, McDevitt MR, Kennedy J, Schumaker R, Larson SM, et al. Bismuth-213 imaging: preclinical characterization of an alpha-particle emitting radionuclide. J Nucl Med 1996;37: 78-80 30. Sgouros G, Erdi YE, Humm JL, Mehta B, McDevitt MR, Finn RD, et al. Pharmacokinetics and dosimetry of an alpha aprticle emitter labeled anti-cd33 antibody ([Bi-213]HuM195) in patients with leukemia. J Nucl Med 1999;40:1935-46 31. Spivakov BY, Stoyanov ES, Gribov LA, Zoltov YA. Raman laser spectroscopic studies of bismuth(iii) halide complexes in aqueous solutions. J Inorg Nucl Chem 1979;41:453-5 32. Atcher RW, Friedman AM, Huizenga JR, Spencer RP. A radionuclide generator for the production of Pb-211 and its daughters. J Radioanal Nucl Chem 1989;135:215-21 33. Henriksen G, Schoultz BW, Michaelsen TE, Bruland ØS, Larsen RH. Sterically stabilized liposomes as a carrier for alpha-emitting radium and actinium radionuclides. Nucl Med Biol 2004;31:441-9 34. Allen BJ, Blagojevic N. Alpha- and beta-emitting radiolanthanides in targeted cancer therapy: the potential role of terbium-149. Nucl Med Commun 1996;17:40-7 35. Goozee G, Allen BJ, Imam SK. Tandem accelerator production of Tb-149 for targeted cancer therapy, AINSE Radiation Science Conference "RADIATION'96" 8