대한내과학회지 : 제 84 권제 5 호 2013 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2013.84.5.624 특집 (Special Review) - 비만 비만의행동중재와약물치료 가톨릭대학교의과대학내과학교실 김미경 Behavioral Intervention and Anti-Obesity Drug Therapy Mee Kyoung Kim Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Obesity is associated with a reduction in life expectancy and an increase in mortality from cardiovascular diseases, cancer, and other causes. The U.S. Preventive Service Task Force (USPSTF) recommends screening all adults for obesity. Clinicians should offer or refer patients with a body mass index of 30 kg/m 2 or higher to intensive, multicomponent behavioral interventions. Behavioral interventions can lead to a moderate weight loss and improvement in blood sugar and other risk factors for cardiovascular disease. Behavioral interventions decreased the incidence of diabetes diagnosis by about 50% over 2 to 3 years. Orlistat, phentermine, diethylpropion, phendimetrazine, mazindol have been approved as anti-obesity drugs by Korea Food and Drug Administration. The U.S. Food and Drug Administration approved lorcaserin and phentermine plus topiramate combination for treatment of obesity in 2012. (Korean J Med 2013;84:624-628) Keywords: Obesity; Behavioral intervention; Anti-obesity drug 서론비만은심각한사회문제로대두되고있으며, 이는특히비만과관련된심혈관질환에의한사망률의증가와관련있다고할수있다. 따라서비만의치료는체중을감소시키고이를통해서비만관련질환을감소시키는데목적이있다. 시부트라민의경우심혈관위험인자를가진비만한환자에게시행한연구결과에서심혈관질환의발생을증가시키면서현재는처방이불가능하게되었다 [1]. 비만약물치료는단순 히체중조절이목표가아니고비만으로인한대사질환및심혈관질환의개선과예방에있으므로, 이러한연구결과는매우중요하다고할수있다. 비만환자에게접근할때는우선은비만의정도와비만관련합병증동반여부에따라서치료방향이달라질수있다. 모든비만치료의기본은식사, 운동및행동수정요법이며, 약물요법은이들의보조적이치료법이라할수있다. 비만치료와관련된국내외권고안을알아보고행동중재와약물치료에대해서알아보고자한다. Correspondence to Mee Kyoung Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Yeouido St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, 10 63-ro Yeongdeungpo-gu, Seoul 150-713, Korea Tel: +82-2-3779-1368, Fax: +82-2-780-3132, E-mail: makung@catholic.ac.kr Copyright c 2013 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 624 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- Mee Kyoung Kim. Behavioral intervention and anti-obesity drug therapy - 본론성인에서비만스크리닝과관리미국예방서비스태스크포스 (U.S. Preventive Services Task Force; USPSTF) 에서는 18세이상의모든성인에서비만에대한선별검사를시행해야한다고권고하였다 [2]. 비만스크리닝은체질량지수로시행하고일부환자에서는허리둘레측정이도움이될수있다. 체질량지수 30 이상인경우에는고강도다학적행동중재 (intensive, multicomponent behavioral intervention) 를시행해야한다. 고강도다학적행동중재요법이란, 체중감량목표설정, 식이조절및신체활동량증가, 자가모니터링, 문제해결전략및생활습관변화를유지하기위한전략을포함하고있다. 행동중재치료 ( 첫해에 12-26회의치료 sessions) 는원래체중의 6% (4-7 kg) 감량효과가있다. 특히, 혈당상승이동반된비만환자에서행동중재치료는향후 2-3년에걸쳐당뇨병의발생을절반정도감소시킨다. 행동중재와더불어약물치료로는올리스타트와메트폴민을고려해볼수있다. 하지만올리스타트의경우간손상에대한보고와장기안정성데이터의부족이문제가될수있고메트폴민의경우비만치료로승인을받지않은상태여서 USPSTF에서는행동중재와약물치료의병합치료를권고하지않고있다 [2]. 캐나다 (Canadian Task Force on Preventive Health Care) 에서는성인에서체질량지수와허리둘레로비만을스크리닝하도록권고하였다. 체중감량과유지를위한치료에는칼로리감량식단, 신체활동량증가및행동중재치료를포함해야한다. 체질량지수가 27을넘고비만에동반된합병증이있는경우에는체중감량을위한약물치료를고려해야한다 [2]. 대한비만학회에서는체질량지수 25 이상이면식사치료, 운동치료및행동치료와함께약물치료를시도할수있다. 체질량지수 25 미만이라도복부비만이있거나, 심혈관계합병증의다른위험인자가동반된경우생활습관치료와함께약물치료를고려할수있겠다. 비만의행동중재치료행동중재를통한체중감량에대한장기적효과를보여준연구는비교적많지않다. 2년동안무작위대조군연구에다르면행동중재를통한체중감량프로그램으로 1년후원래체중의 13.1% 가감소하였지만, 다시체중증가가되어 2년 후에는원래체중의 9.6% 체중감소를보였다 [3]. 체질량지수 25 이상의비만한당뇨병환자 4,503명을대상으로고강도생활습관교정 (intensive lifestyle intervention; ILI) 을하거나단순한당뇨병지지및교육 (diabetes support and education, DSE) 을시행하고 4년간추적한결과가발표되었다 [4]. 고강도생활습관교정군은당뇨병교육군에비해서 1년째는평균 7.9% 차이로체중이더감소하였고 (ILI vs. DSE -8.6% vs. -0.7%), 4년째는 3.9% 차이 (ILI vs. DSE -4.7% vs. -0.8%) 로체중이더감소하였다. 당뇨병완치를당뇨병약제복용없이공복혈당 < 126 mg/dl 그리고당화혈색소 < 6.5% 라고정의하였을때, 고강도생활습관교정군은 1년동안 11.5% 에서당뇨병완치되었으며, 4년째는 7.3% 에서당뇨병이완치되었다. 이에비해당뇨병교육군은연구전기간에걸쳐 2% 에서당뇨병이완치되었다. 이연구에서는원래체중의 10% 이상감량을목표로행동요법을시행하였는데, 하루 1,200-1,800 Kcal 로칼로리목표를설정, 식이지방은총칼로리의 30% 미만으로섭취, 포화지방은총칼로리의 10% 미만으로섭취, 주당 175분이상빠르게걷기와같은중등도이상강도의운동등을포함하고있다 [4]. China Da Qing Diabetes Prevention study의경우 1986년내당능장애를가진 577명을대상으로 6년에걸쳐행동중재를시행후에 20년을추적관찰한연구로행동중재치료로당뇨병발생률을 43% 감소시켰다 [5]. 행동중재를통한체중감량은시행 1년째가장많이있고, 그뒤에는서서히체중이다시늘어나는것이문제라고할수있다. 또한앞에소개한대규모자본을투자한임상연구에서는행동요법이체중감량과심혈관계위험인자감소, 당뇨병예방등어느정도효과를보였다. 하지만이를임상연구가아닌, 실제진료실에서시행할수있을지의문스럽다. 한명의환자에게많은시간이투자되어야하고, 영양사 운동처방사 전문코디네이터등다학적접근이필요한데이는앞으로우리가해결해야할부분으로생각된다. 행동중재요법이실상심혈관계질환및사망률을감소시킬수있을지에대해서는확고한연구결과는없는상태다. 비수술적방법으로체중감량을할경우체중감소는통상 5-10 kg 정도로감소하며 1-4년에걸쳐심혈관계위험인자 ( 혈당, 혈압, 고지혈증등 ) 의개선효과는보인다. 하지만심혈관계질환의발생이나사망률에미치는영향을알아보기위해서는최소 6-8년의기간이필요한데, 행동중재요법이 - 625 -
- 대한내과학회지 : 제 84 권제 5 호통권제 633 호 2013 - 이긴기간동안지속적으로유지가가능한지와오랜기간추적시에예상하지못했던질환 ( 암과같은 ) 의발생으로의도하지않았던체중감소가발생할경우결과를해석하는데어려움이생기게된다 [6]. 일반적으로비만에서는 5-10% 의체중감량으로비만과관련된질환이나증상을임상적으로개선시킬수있고고도비만의경우는그이상의체중감량이필요할수있다. 국내비만학회에서제시하고있는비만치료를위한식이요법으로는필요한열량보다 500 kcal 정도를적게섭취하는저열량식사가있다. 이정도의열량제한은 1주일에 0.5 kg 정도의체중감량을기대할수있다. 저열량식은복부지방및허리둘레감소에효과가있는것으로나타났으며많은경우 6개월에 10% 정도까지체중을감량시킬수있는것으로알려져있다. 여러연구결과를근거로 1일 500-1,000 kcal 정도를줄이는저열량식이건강상해를주지않고체중감량을할수있을뿐아니라사람들이따르기에무리가없는것으로알려져많이권장되고있다. 비만의약물치료국내식품의약품안전청에서 3개월이상장기간사용이허가된약제는올리스타트뿐이다. 펜터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌은행동중재 ( 운동, 식이조절및생활습관교정 ) 을기본으로하는체중감량치료의보조요법으로단기간동안사용가능하다 (Table 1). 국내식품의약품안전청에서는향정신성비만치료제는처음복용시 4주이내로복용하여야하고, 4주복용후효과가없으면복용을중단하 며 3개월이상복용해서는안된다고경고하고있다 [7]. 약물사용후 3개월내에 5-10% 의체중감량이없거나동반질환의개선효과가없으면약제변경을고려해야한다. 2012년도에는미국식품의약품안전청에서로카세린과펜터민 / 토피라메이트복합제가새로운비만치료제로허가되었다. 그외에는부프로피온 / 날트렉손복합제가미국식품의약품안전청에허가신청중이다. 올리스타트올리스타트는위장관및췌장리파아제에대한억제제로중성지방이지방산으로분해되어장관내로흡수되는것을차단한다. 올리스타트는전체음식의지방과칼로리 30% 까지흡수를억제한다고알려져있다. 올리스타트와관련된장기간연구인 XENDOS (Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects) 에따르면, 4년간 3,305명의대상자에서 4년간추적하였을때, 올리스타트투여군은 5.8 kg의체중감소 ( 위약군 3.0 kg) 를보였으며, 올리스타트투여군에서위약군에비해당뇨병발생이 37% 감소하였다 [8]. 올리스타트는위장관으로흡수되는것이 < 1% 여서전신적으로나타나는부작용은없는것으로알려져있었다. 위장관부작용으로찔끔지방변, 변실금, 빈번한배변등이있다. 그러나올리스타트와관련된안정성문제로심각한간손상이보고되었다. 심각한간손상은올리스타트와의인과관계가분명하게입증되지는않았지만, 미국식품의약청에서간손상에대한정보의추가를요구하였다. 이러한의도는대중 Table 1. Anti-obesity drugs Catecholaminergic pathway Phentermine Phendimetrazine Diethylpropion Mazindol Serotonergic system Serotonin agonists Lorcaserin (5-HT 2C) Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) Sibutramine a Absorption inhibitor Orlistat Others Topiramate Bupropion Naltrexon a Sibutramine withdrawn from the market due to risk of serious cardiovascular events. - 626 -
- 김미경. 비만의행동중재와약물치료 - 에게올리스타트복용시에간손상의증상과징후를교육하고이런상황이발생시에즉각의료진에게진료를받아야한다는교육을하기위함이다. 그외에올리스타트의경우신장손상에대한보고가있는데, 작은수이지만, 만성신장질환을가진환자에서올리스타트를복용한경우수산염신병증 (oxalate nephropathy) 이악화되고신장결석이발생한다는보고가있다 [9]. 펜터민아드레날린성약제는중추에서카테콜라민의분비를증가시켜노르에피네프린과도파민수용체를조절하여식욕을억제한다. 우리나라에서는펜터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌이사용되고있다. 국내에서펜터민 diffusion controlled release (DCR) 30 mg으로 12주간치료한연구결과를보면, 펜터민군에서 8.1 kg ( 위약군 1.7 kg) 의체중감소를보였다 [10]. 펜터민부작용으로는입마름, 수면장애가가장흔하며그외에빈맥, 심계항진, 고혈압, 두통, 초조함, 안절부절등이있다. 펜터민의심각한부작용 ( 고혈압악화, 뇌경색등 ) 은복용후펜터민의혈중농도가급격히증가하는것과관련될수있으며, 펜터민 DCR의경우약물이서서히방출되어혈중최고펜터민농도가높지않아이러한부작용이적을수있다. 하지만펜터민의장기적인사용에대한안정성은아직증명되지않았으므로단기간사용이바람직하다. 로카세린 (Belviq) Fenfluramine, dexfenfluramine의경우비선택적세로토닌수용체작용제이다. 이두약제는심장판막에있는 5-HT 2B 수용체의활성화로일부환자에서심장판막질환이발생하여시판금기되었다. 로카세린은시상하부에있는세로토닌수용체 5-HT 2c 에대한선택적작용제 (5-HT 2C agonist) 로시상하부에서 POMC(proopiomelanocortin) 을활성화시켜포만감을유도한다. 생활습관교정과함께로카세린 10mg을하루 2회복용한군에서평균 5.8 kg ( 위약군 2.9 kg) 의체중감량이보였다 [11]. 세로토닌계열의항우울제를복용할경우는세로토닌증후군이발생할수도있어주의가필요하겠다. 펜터민 / 토피라메이트복합제 (Qsyma) 펜터민의경우아드레날린성식욕억제제이며, 토피라메 이트는간질치료및편두통예방에사용되는신경치료제이다. 토피라메이트는간질치료를위한임상연구중에예상치못한부작용으로체중감소가일어나는것을알게되었다. 체중감소와관련된정확한기전은잘알려져있지않지만, gamma-aminobutyric acid (GABA) 수용체를통한기전, carbonic anhydrase 의억제, glutamate 길항작용을통해식욕억제를할것으로추정된다 [12]. 토피라메이트단독으로사용할경우체중감량효과는있지만용량의존적으로인지장애, 이상감각이발생하여비만치료제로 sustained-release formulation 개발되다가중단되었다. 하지만펜터민과토피라메이트병합제를개발하면서체중감량효과는늘리고토피라메이트의인지장애는덜해지는효과를나타내었다. 1년간 2,487명을대상으로한연구에서펜터민 7.5 mg/ 토피라메이트 46 mg 복합제, 펜터민 15 mg/ 토피라메이트 92 mg 복합제는각각 8.1 kg, 10.2 kg의체중감소 ( 위약군 1.4 kg) 를보였다 [13]. 부작용으로는입마름, 변비, 감각이상이가장흔하며, 혈중탄산및칼륨농도감소, 신결석위험도가증가할수있다. 펜터민 / 토피라메이트복합제는임산부, 녹내장또는갑상선기능항진증환자에서는사용되어서는안된다. 부프로피온 / 날트렉손복합제 (Contrave) 부프로피온은시상하부에서 POMC를자극해서음식섭취량을감소시키고에너지소비를증가시킨다. 날트렉손은 opioid수용체길항제로, POMC auto-inhibition 을막아서 POMC 자극을증가시킨다. 1년간 1,496명을대상으로부프로피온 360 mg/ 날트렉손 32 mg 복합제를복용하였을때 6.4% 체중감소 ( 위약군 1.2%) 를보였다 [14]. 부프로피온은니코틴의존성을치료하는데, 날트렉손은술과마약의존성을치료하는데사용된다. 부프로피온과날트렉손이남용질환을치료하는데효과가있는것을볼때, 이약제들이음식섭취를조절하고음식을갈망하는반응을피할수있게하는것 (CNS reward pathways) 이체중을감소시키는기전일수있다. Contrave에대한추가연구가진행중이며미국식품의약품안전청에서허가신청중이다. 결론비만이심각한사회문제라는것은잘알려져있다. 하지만이를획기적으로치료할수있는방법은많지않다. 행동 - 627 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 84, No. 5, 2013 - 중재치료의경우 4년추적한연구결과에따르면혈당을포함한심혈관계위험인자들이개선되었다. 하지만체중감소량자체가크지않고오랜기간동안이를유지하는것이어렵다는문제가있다. 국내에서는체질량지수가 25 이상이거나 23 이상이면서비만관련합병증이있는경우약물치료를시도해볼수있다. 하지만현재처방가능한약물은매우제한적이라고할수있다. 비만약제의경우에는치료약제의부작용관련문제, 약제의비용문제가있을수있다. 국내에서사용가능한약제로는올리스타트, 펜터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌이있다. 최근미국식품의약품안전청에서로카세린과펜터민 / 토피라메이트복합제가새로운비만치료제로허가되었다. 이러한약제의경우국내임상데이터가축적되면국내에서도사용가능할것으로생각한다. 중심단어 : 비만 ; 행동중재 ; 비만약물 REFERENCES 1. James WP, Caterson ID, Coutinho W, et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med 2010;363:905-917. 2. Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for and management of obesity in adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2012;157:373-378. 3. Ryan DH, Johnson WD, Myers VH, et al. Nonsurgical weight loss for extreme obesity in primary care settings: results of the Louisiana Obese Subjects Study. Arch Intern Med 2010;170:146-154. 4. Unick JL, Beavers D, Bond DS, et al. The long-term effectiveness of a lifestyle intervention in severely obese individuals. Am J Med 2013;126:236-242. e1-2. 5. Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 2008;371:1783-1789. 6. Deedwania PC. Risk of diabetes and cardiovascular disease: best to return back to the basics: comment on "Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus". Arch Intern Med 2010;170:1575-1577. 7. Kim KS, Park SW. Drug therapy for obesity. Korean J Obes 2012;21:197-202. 8. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155-161. 9. Ahmed MH. Orlistat and calcium oxalate crystalluria: an association that needs consideration. Ren Fail 2010;32: 1019-1021. 10. Kang JG, Park CY, Kang JH, Park YW, Park SW. Randomized controlled trial to investigate the effects of a newly developed formulation of phentermine diffuse-controlled release for obesity. Diabetes Obes Metab 2010;12:876-882. 11. Fidler MC, Sanchez M, Raether B, et al. A one-year randomized trial of lorcaserin for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM Trial. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3067-3077. 12. Kushner RF. Pharmacologic management of obesity. Pediatr Blood Cancer 2012;58:140-143. 13. Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:1341-1352. 14. Apovian C, Aronne L, Rubino D, et al. A randomized, phase 3Trial of naltrexone SR/Bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring) 2013 Feb 14 [Epub]. http://dx.doi.org/10.1002/oby.20309. - 628 -