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2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 Session IV: Cholestasis: Joint Symposium with Hepatology Autoimmune Cholangitis 성균관대학교의과대학삼성서울병원소화기내과학교실 이규택 서론자가면역담관염 (Autoimmune cholangitis) 은특징적인진단기준이없는질환으로현재도이질환의특징및분류에대해여러가설이제기되고있다. 만성적인간의염증질환으로자가면역간염 (Autoimmune hepatitis), 항미토콘드리아음성원발성담즙성간경변증 (Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis), 작은크기의담관을침범하는원발성경화성담관염 (small-duct primary sclerosing cholangitis) 의특징이혼재되어나타나나각각의질환과는차이가있어서구분이된다. 1-3 진단명에는담관염으로되어있지만담관조영술에서는정상담관소견을보이고발열및압통과같은임상증상을보이지않고조직소견에서만염증소견을나타내며, 병인에서자가면역간염이나원발성담즙성간경변과같이자가면역기전이의심되기에자가면역담관염으로불리고있어임상에서는주로간질환전문의들이환자를진료하고있다. 그러나, 간질환전문의들중에서도이질환에관심을갖고이를자가면역간염이나원발성경화성담관염과구분하여분류하는경우가적어서국내에서도연구나현황에대한파악이매우부족한실정이다. 자가면역담관염의진단독일의 Brunner와 Klinge는임상및병리소견은원발성담즙성간경변증환자와동일하지만항미 토콘드리아항체가음성이면서형광항핵항체가양성인예들에서원발성담즙성간경변증과달리 prednisone과 azathioprine을투여하여혈청생화학지표가호전되는것을보고하며 1987년에처음으로이를구분하여 immunocholangitis라고명명하였다. 4 그후다른보고자들도같은형태를보이는질환을 autoimmune cholangiopathy 5 나 autoimmune cholangitis 6 라고보고하면서관심을끌게되었다. 자가면역담관염은원발성경화성담관염이나자가면역간염의변형, 또는이둘을합친형태, 독립된질환군등으로분류되어오면서아직도확립된진단기준은없으나, Mayo clinic에서제시하는진단기준은 1) 면역혈청검사인항핵항체, 항평활근항체, 고감마글로불린혈증양성, 2) 간접면역형광검사에서항미토콘드리아항체음성, 3) 간의활동성염증을반영하는생화학검사소견이있으면서담즙정체를나타내는임상, 실험실, 조직소견, 4) B형간염표면항원음성이고 C형간염항체음성, 5) 간에손상을일으킬만한다른원인이없는경우이다. 3 자가면역담관염과다른질환군의감별진단자가면역담관염이독립된질환군인지의여부와자가면역간염이나원발성담즙성간경변증의변형인지아니면이로진행하면서나타나는중간형태인지의여부등에대해서는여전히논란이있고이에대한장기간의전향적인자료가축적되어야이의문에대한답을해줄수있다. 어떤점에서기존의잘알려진독립된질환군과차이가있는지살 85

86 2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 펴보도록하겠다 (Table 1). 1. 자가면역간염자가면역담관염은 1형자가면역간염과비교할때, 혈청 AST, 감마글로불린, 면역글로불린 G의수치가상대적으로낮은반면에 ALP의수치가더많이증가되어있고개정된자가면역간염의진단기준에대한점수가낮게나타난다. 3 반면에여성에서호발하고항핵항체와항평활근항체의양성율이높게나타나는것은유사하다. 2. 원발성담즙성간경변증항미토콘드리아항체는원발성담즙성간경변증환자의 95% 에서양성으로나타나는민감도와특이도가높은검사소견인데, 자가면역간염에서는음성소견을보이고대신에항핵항체와항평활근항체가대부분양성소견을보인다. 또한원발성담즙성간경변증에비해혈청 AST와빌리루빈의수치가높고개정된자가면역간염의진단기준에대한점수가높은반면에, 면역글로불린 M의수치는감 소되어있다. 그러나, 임상양상이나조직소견등은차이가없어자가면역담관염을항미토콘드리아항체음성원발성담즙성간경변증이라고분류하기도한다. 7 3. 원발성경화성담관염전형적인원발성경화성담관염과자가면역담관염과는검사실소견에서유사한점이많으나, 원발성경화성담관염은남자에서호발하고혈청 ALP의증가가훨씬현저하며항핵항체와항평활근항체의양성율이낮고 HLA DR52와높은관련성이있다는점에서구분이된다. 4. 자가면역췌장염의담관침범자가면역담관염은담관조영술에서정상소견을보이는반면에췌담도전문의들이관심을갖고보고있는자가면역췌장염의경우는담관을침범하는경우경화성병변을보이기에임상에서담관조영술로쉽게구분할수있어자가면역담관염보다는원발성경화성담관염과의구분이더중요하다. Table 1. Clinical features of autoimmune cholangitis and other autoimmune liver diseases (Mayo Clinic) Clinical features AIC (n=20) Type 1 AIH (n=167) PBC (n=44) PSC (n=31) Age (yr) 46±2 47±1 53±2 42±2 Women 17 (85) m 138 (83) 40 (91) 15 (48) m Immune diseases 9 (45) 61 (36) 14 (32) 22 (71) AST (nl, 31 U/L) 223±72 n,o 418±32 o 97±13 n 135±18 Bilirubin (nl, 1.1 mg/dl) 3.4±1 i 3.5±0.4 1.2±0.2 i 1.7±0.3 g-globulin (nl, 0.7 1.7 g/dl) 1.8±0.2 a 2.9±0.1 a 2±0.1 1.9±0.1 IgG (nl, 700 1,500 mg/dl) 1,819±363 k 2,669±101 k 1,704±141 1,742±146 IgM (nl, 60 300 mg/dl) 202±24 b 452±183 478±39 b 199±15 Alkaline phosphatase 669±121 c,p 349±19 c 702±69 1,084±137 p (nl, 99 309 U/L) SMA 1:40 2 (10) 41 (24) 2 (4) 3/30 (10) ANA 1:40 7 (35) 46 (28) 15 (44) 9 (29) SMA and ANA 1:40 9 (45) f,j 80 (48) 3 (7) f 3 (10) j SMA and/or ANA 1:40 18 (90) g,h,l 182 (100) l l20 (45) g 15 (48) h Modified AIH score 9.4±0.8 d,e 15±0.2 d 5.8±0.4 e 8.3±0.7 Numbers in parentheses are percentages. AIC: autoimmune cholangitis, IgG: immunoglobulin G, IgM: immunoglobulin M, nl: normal level. Significantly different from each other at levels of a,b,c,d P<.0001, e P=.0002, f P=0007, g P=.0008, h P=.003, i P=.005, j P =.006, k P=.009, l P=.01, m,n P=.02, o,p P=.04.

이규택 :Autoimmune Cholangitis 87 자가면역성췌장염환자의많은수에서원위부담관의협착과그상부담관의확장이관찰되는데, 담관의경화성변화는원발성경화성담관염과유사하다. 그러나원발성경화성담관염과는 IgG4양성형질세포들이담관주변에침범해있는조직소견과스테로이드치료에좋은치료반응을보인다는점에서구분된다. 8 자가면역췌장염에서담관병변이발생하는기전은전형적인원발성경화성담관염과는다르고, IgG4 양성형질세포들이췌장과담도를동시에침범해경화성췌장염과경화성담관염을유발하는것으로생각된다. 9 자가면역췌장염에동반된담관침범은특징적으로췌장내에위치하는하부총담관의국소적인협착소견이주로관찰되고간문부나간내담관의침범은드문반면에, 원발성경화성담관염은간내및간외담관을모두침범하는경우가흔하며다발성협착이특징적이다. 또한, 담관침범을동반한자가면역췌장염환자는스테로이드투여후담관협착증상및방사선소견이호전되는반면에원발성경화성담관염은각종치료에도불구하고진행하여결국간경변및간부전으로진행한다는점이다. 자가면역담관염의임상양상 1. 병인자가면역담관염의병인은확실히밝혀져있지않으나, 사이토카인분비에의한면역학적기전이원인이될것으로생각하고있다. 담도상피세포에만존재하는 carbonic anhydrase II (CA II) 항체가자가면역담관염에서주로발견되어이자가항체가담관에손상을주는것으로알려져있다. 10 반면에, 이 CA II항체는자가면역담관염에서만전적으로발견되는게아니라원발성담즙성간경변증, 전신성홍반성낭창, 다발성근염, 전신성경화증등다른질환에서도일부발견되는비특이적인항체라는보고도있다. 11 그러나, 자가면역담관염의진단을위한신뢰할수있는혈청지표가없는실정이기에 CA II항체를조기에검사해 보는것은이질환을의심할수있는근거가될수있어임상에서유용하게사용될수있다. 면역형광법으로측정한항미토콘드리아항체가음성인원발성담즙성간경변증환자중의일부에서는 ELISA법이나 immunoblotting법으로측정시 M2항원에대한항체가양성으로나왔다는보고가있어서, 항미토콘드리아항체가음성임을진단조건에내세우는자가면역담관염의환자에게도실지로이방법을적용하면양성으로나올수있다. 12 또한, 담도세포의선단부위에서 pyrubate dehydrogenase complex (PDC) 의 E2부분이원발성담즙성간경변증과자가면역담관염에서모두비상적으로높게발현되어서두질환이동일한병인에기인한같은질환군이라는보고도있다. 13 2. 임상증상자가면역담관염은다른자가면역질환처럼 90% 이상이여성에서호발하며발병연령은 50대초반으로알려져있다. 30 50% 정도는뚜렷한임상증상없이간기능이상소견으로우연히별견되기도하지만주된증상은가려움증과만성피로감이다. 간에만국한하지않고한가지이상의자가면역질환을동반하는경우가있는데, 갑상선기능저하증, sicca 증후군, Raynaud 현상등이다. 14 염증성장질환과는동반하지않고담관조영술은정상소견을보인다. 형광항핵항체의양성률이 63 100% 이고그역가도 1:160 이상인반면에, 원발성담즙성간경변증의경우는 20 50% 에서만양성으로나타나고그역가도대부분 1:40 이하이다. 항평활근항체는 30 50% 에서양성으로나타나고, 면역형광법으로측정한항미토콘드리아항체는모두음성이다 (Table 2). 조직소견은원발성담즙성간경변증과동일하여이로구분할수없다. 담관의파괴와손실소견을보이며조각괴사, 초점괴사, 호산성소체등을보이나그정도는심하지않다고알려져있다. 담도세포와간세포가동시에면역기전에의해손상을입지만간세포는담도세포보다그수가많고재생

88 2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 Table 2. Characteristics of the variant syndromes Variant Clinical Laboratory Serological Histological syndrome features features findings features AIH+PBC Fatigue, jaundice, Cholestatic and hepatitic AMA (M2), ANA, SMA Interface hepatitis, immune disease tests, increased IgM cholangitis, copper and IgG levels deposition AIH+PSC Ulcerative colitis, Cholestatic and hepatitic ANA, SMA, none of Cholangitis pruritus, abnormal tests, ALP:AST >1.5, above cholangiogram increased IgG level AIH+viral Fatigue Hepatitic tests, viraemia Autoimmune-type: Autoimmune (HCV) by PCR ANA and/or SMA 1:320, predominant: interface increased a -globulin hepatitis, portal plasma level, anti-lkm1 reactive cells, no viral features to core epitope 257 269 Viral-type: ANA and SMA Viral predominant: 1:80, anti-lkm1 reactive portal lymphoid to non-core epitopes aggregates and steatosis AIC Fatigue, pruritus Cholestatic and hepatitic AMA negative, ANA and/or Cholangitis (PBC-like), tests, increased IgG level SMA positive ductopenia, little or no portal inflammation (PSC-like) AIH: autoimmune hepatitis, PBC: primary biliary cirrhosis, PSC: primary sclerosing cholangitis, HCV: hepatitis C virus, AIC: autoimmune cholangitis, IgM: serum immunoglobulin M, IgG: serum immunoglobulin G, AMA: antimitochondrial antibodies, ANA: antinuclear antibodies, SMA: smooth muscle antibodies, ALP:AST: serum alkaline phosphatase to aspartate aminotransferase ratio, PCR: polymerase chain reaction. 능력이뛰어나상대적으로만성담즙정체성변화의소견을보이는것으로생각한다. 7,15 3. 치료및예후치료는자가면역기전에기초한 cortcosteroid의투여와담즙정체에의한담관손상과간기능개선을목적으로한 ursodeoxycholic acid (UDCA) 의치료가시도되고있으나그효과는다양하고아직뚜렷한치료방침은없다. 혈청 ALP 수치가정상보다두배미만으로증가하여있을경우에 cortocosteroid 치료를권하는데자가면역간염에서는대부분좋은효과를보이는반면에자가면역담관염에서는치료후낮은완해율을보여자가면역간염과차이를나타낸다. 혈청 ALP수치가두배이상으로증가하여있을때는 UDCA를 corticosteroid와병합하거나단독으로사용할수있는데, 이경우에도일부 에서만간기능의개선을보이고조직소견의호전은관찰되지않는것으로알려져있다. 2,3 자가면역담관염의자연경과에대해서는그증례수가적고추적관찰기간이짧기때문에확실치않으나, 간경변증의합병증이발생할때까지의기간이나간부전으로사망하거나이식을받게되는기간이원발성담즙성간경변증과차이가없다고보고되고있다. 6,7,16,17 자가면역담관염에대한국내외연구현황자가면역담관염은 1987년처음으로명명된이후여러보고가있지만전체적인증례가너무부족하고관찰기간이짧아아직도이분류가맞는지에대한논쟁이있다. 국외연구를살펴보면하나의독립된질환군으로보기보다는자가면역간염의

이규택 :Autoimmune Cholangitis 89 변형이나항미토콘드리아항체음성원발성담즙성간경변증으로자가면역담관염을보는것같다. 기존의후향적외국연구들을보면원발성담즙성간경변증과자가면역담관염을비교할때많은면에서유사하다는것을강조하고있다. 조직검사에서동일한소견을보이고, 7 담도상피에서 pyrubate dehydrogenase complex (PDC) 가고발현되는점, 13 임상및검사실소견이유사한점, 16 UDCA에대한반응이비슷한점 18 을들어자가면역담관염을원발성경화성담관염과구분하기어렵다고보고하고있다. 또한, 자가면역간염과자가면역담관염을후향적으로비교한논문에서도자가면역담관염에서항핵항체와항평활근항체가양성으로나타나고, 5,6,14 조직소견에서경도의간실질염증과간문맥에형질세포의침윤이나타난다는점, 5,14 자가면역간염진단을위한평균점수가높은점, corticosteroid에때로좋은반응을보여호전된다는점 5 을들어자가면역간염과그유사성을강조하는보고들이있다. 국내의경우 1999년에 8명의자가면역담관염환자를모아서원발성담즙성간경변증과비교한것이거의유일한보고일정도로아직그증례가너무적고관심이부족하다. 19 이보고에서도항미토콘드리아항체음성인자가면역담관염은형광항핵항체및면역글로불린의차이외에는원발성담즙성간경변증과동일한임상상을보이고 UDCA에대한치료효과도유사한것으로보고하고있다. 19,20 자가면역담관염은단일한질환이아니라항미토콘드리아항체음성원발성담즙성간경변증, 작은담관을침범하는원발성경화성담관염 (small duct PSC), 담도손상을동반한자가면역간염, 자가면역간염과작은담관을침범하는원발성경화성담관염이병발한경우등을포함하는이질적인증후군일수도있다. 3 전향적인연구에서도자가면역담관염환자군을어느하나의질환으로분류하는것이불가능하다는것을보고하고있다. 조직소견은원발성담즙성간경변증이나원발성경화성담관염과구분할수없고, 개인별로환자들은임상, 검사실, 유전및조직지표에따라서구분할수없었다. 3 결 자가면역담관염이독립된질환군인지의여부와자가면역간염이나원발성담즙성간경변증의변형인지아니면이로진행하면서나타나는중간형태인지의여부등에대해서는여전히논란이있어, 이를따로분류하고관심을갖는것이임상에서는어려워아직그현황파악및연구가너무부족하다. 그러나, 자가면역담관염의자연경과를완전히알고이에대한병인을밝힐때까지는따로분류하여이에대한자료를축적하고경과를관찰함으로써임상에서명확한진단기준에해당되지않는질환을이해하고정의해나갈수있을것이다. 론 참고문헌 1. Czaja AJ: Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease. Hepatology 1998; 28: 360-365. 2. Ben-Ari Z, Czaja AJ: Autoimmune hepatitis and its variant syndromes. Gut 2001; 49: 589-594. 3. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB: Autoimmune cholangitis within the spectrum of autoimmune liver disease. Hepatology 2000; 31: 1231-1238. 4. Brunner G, Klinge O: A chronic destructive nonsuppurative cholangitis-like disease picture with antinuclear antibodies (immunocholangitis). Dtsch Med Wochenschr 1987; 112: 1454-1458. 5. Ben-Ari Z, Dhillon AP, Sherlock S: Autoimmune cholangiopathy: Part of the spectrum of autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 1993; 18: 10-15. 6. Taylor SL, Dean PJ, Riely CA: Primary autoimmune cholangitis: an alternative to antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis. Am J Clin Pathol 1994; 18: 91-99. 7. Goodman ZD, Mcnally PR, Davis DR, Ishak KG: Autoimmune cholangitis: A variant of primary biliary cirrhosis. Clinicopathologic and serologic correlations in 200 cases. Digest Dis Sci 1995; 40: 1232-1242. 8. Kamisawa T: IgG4-positive plasma cells specifically infiltrate various organs in autoimmune pancreatitis.

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