간세포암절제술의재평가 박상재 서론 간세포암에서간절제술은완치를목적으로시행되는최선의표준치료법으로인정되어왔으며최근들어수술위험률이크게낮아지고장기적인예후가향상되고있다. 그러나절제술에비해안전하고일부환자에서는절제술과비슷한장기결과를보이는경피적에탄올주입법, 고주파열치료등국소치료법의시행이확대되면서절제가능한간세포암종에서절제술은국소치료법과경쟁하는실정이다. 또한 90년도에들어간세포암에서간이식의시행이확대되면서간세포암치료법에큰변화가일어나고있다. 간세포암에서간이식술은암종뿐만아니라암전구병변인간경변증까지제거함으로써암재발률이절제술에비해크게낮은장점이있으나아직도높은수술위험률과비용, 공여장기의부족, 지속적인면역억제제의부작용등의단점도적지않다. 지금까지간이식은간경변증이심한초기간세포암환자에주로적용되었으나최근들어잔존간기능이유지되는초기간세포암환자에서도그적용이확대되고있다. 이런상황에서간세포암에서절제술의위상은어떻게변화하고있는지에대해재조명해보고자한다. 이를위해먼저간세포암에서절제술의성적이최근향상되었는지알아보고이어간세포암에서절제술과기타치료법을비교분석함으로써절제술의위상을재평가해볼것이다. 그리고마지막으로여타치료법을적용하기힘든진행된간세포암이나재발한간세포암에서간절제술의치료효과에대해알아보고자한다. 본론 1. 간세포암절제술의성적은향상되었는가? 간절제술후사망률은 1970 년대에 10-26% 로높았으나최근들어수술기법의발전, 마취술및중환자치료법의발전등으로현재대부분 5% 이내, 일부전문기관에서는 1% 이하로보고하고있다. 간세포암의절제술후장기생존율또한많이향상되었다 ( 표 1). 1,2 Shuto 등 3 은최근들어절제된간세포암종의크기가작고수술중수혈빈도및수술사망률이낮아지고병원재원기간이짧아지며무병생존율은변화없지만장기생존율은의미있게향상되었는데이는재발시치료성적이향상된것에기인한다고보고하였다.
Poon 등 4 은최근의환자들이무증상인경우가많고종양이작으며병기가양호하고수술중출혈및수혈이줄었으며결과적으로장기생존율및무병생존율이향상되었다고하였다 ( 그림 1). 이상의결과에서최근들어간세포암의절제술후예후가향상된것으로나타나는이유는, 암종의조기진단과수술술기의향상으로낮아진수술사망률, 줄어든출혈및수혈, 그리고재발간세포암의치료성적향상에기인한다고할수있다. Table 1. Outcome of Resection for Hepatocellular Carcinoma Author Year Patient No. Survival (%) 1-Yr 3-Yr 5-Yr 5-Yr Recurrence (%) Makuuchi 1998 367 92 73 47 87 Hanazaki 2000 386-51 34 77 Zhou 2001 2366 83 61 50 - Grazi 2001 264-63 41 72 Kanematsu 2002 303 84 67 51 73 SNUH 1997 396 87 69 56 59 AMC 1999 105 93 83 69 - SMC 2002 108 90 76 57 47 KCCH 2003 201 86 68 56 57 NCC, Korea 2006 200 90 78-51 SNUH, Seoul national university hospital; AMC, Asan medical center SMC, Samsung medical center; KCCH, Korea cancer center hospital NCC, National cancer center 3-year recurrence rate Figure 1. Cumulative overall survival (A) and cumulative disease-free survival (B) curves of patients who underwent surgery before 1994 (group 1) and after 1994 (group 2).
박상재 간세포암절제술의재평가 2. 간세포암에서절제술및기타치료법의비교 치료법의효과를증명하거나비교하기위해서는후향적임상연구로는한계가있으며전향적무작위대조연구 (randomized controlled trial; RCT) 와메타분석 (meta-analysis) 이필요하다. 그러나간세포암에서두치료법의효과를비교하는 RCT 는치료법간에효능, 부작용, 사망률등이차이가나고따라서윤리적문제가따르므로실제로시행하기가쉽지않다. 따라서절제술과기타치료법을비교한기존의연구결과들로결론을내기에는아직도자료가부족한면이있다. 본고에서는절제술과타치료법을비교한최근의연구결과들을분석하여간세포암에서절제술의위상을재평가해보고자한다. 1) 절제술과경동맥화학색전술 (TACE) 의비교경동맥화학색전술은절제술을시도할수없는비교적진행된간세포암환자에서 1차적으로시행되는치료법이지만실제적으로는절제가능한경우에도 1차치료로많이시행되고있는실정이다. 절제불가능한간세포암환자에서경동맥화학색전술군이치료하지않은대조군에비해효과적일것인가에대해논란이있었으나 2003 년 Llovet 등 5 에의한메타분석에서의미있는치료법으로인정되어일단락된듯하다. 절제가능한간세포암에서절제술과 TACE 간의 RCT 없으며 Kanematsu 등 6 은절제술과 TACE 의비교연구 (comparative study) 에서절제가능한간세포암환자를대상으로절제술이시행된경우, 1년, 3년, 5년생존율은 89%, 74%, 55% 로, TACE가시행된경우의 90%, 50%, 18% 보다의미있게우수하였다. Lee 등 7 은 UICC T1, T2 병기에서는절제술이 TACE 보다의미있게생존율이높았으나 T3 병기에서는두군간에차이가없다고하였다. 간기능이유지되어있고절제가능한간세포암의경우절제술이 TACE 에비해장기적인예후가우수하므로우선적으로절제술을고려해야할것이다. 2) 절제술과경피적에탄올주입법 (PEIT) 및고주파열치료 (RFA) 의비교 PEIT 는종양의크기가 3 cm 이하이면서개수가 3개이하인경우주로시행된다. 종양의괴사정도는종양의크기에좌우되는데 2 cm 이하에서는 90% 이상, 3 cm에서는 70% 정도이며 5년생존율은 24-54% 정도이다 ( 표 2). 8-10 간절제술과 PEIT 를비교한 RCT 로는 2005 년 Huang 등 11 에의하면 3 cm 이하, 2개이하의간세포암환자에서간절제술과 PEIT 간에생존율및무병생존율에서차이가없었다. Castells 등 12 은 4 cm 이하의단일간세포암에서두군간에생존율차이가없는코호트 (cohort) 연구결과를보고하였고, Daniele 등 13 은 5 cm 이하단일간세포암에서두군간에생존율차이없음을보고하였다. Yamamoto 등 14 은 3 cm 이하 3개이하간세포암에서 PEIT 군에서암재발이흔한경향이있었으나생존율은차이없다고하였다. Arii 등 9 은단일종양의경우절제술군이좋은예후를보였으며다발성종양인경우는두군에차이가없다고하였다. Hoshida 등 15 은기존의 5개코호트연구로메타분석을시행하여절제술군과 PEIT 군사이에생존율및무병생존율에차이없음을보고하였다. PEIT 와 RFA 를비교한 2개의최근 RCT 에서는고주파군에서생존율및무병생존율이높았고국소재발률이낮으며치료횟수가적고입원기간이짧은장점이있었으나합병증이많았다 ( 그림 2). 10,16 그러므로현재까지의연구결과를요약하면 RFA 는 PEIT 에비해보다적은치료횟수로도높은종양괴사율을얻을수있으며 3 cm 이상의종양에서 PEIT 는완전괴사에이르기어려우나 RFA 에서는가능한장점이있다. 그러나 RFA 의단점은상대적으로합병증이흔하고큰혈관이나담낭주위종양, 장관이인접한부위등에는치료하기어렵고비교적비싸다는것이다.
Table 2. Outcome of Percutaneous Ethanol Injection for Hepatocellular Carcinoma Author Year Patients No. Tumor size Survival (%) 1-Yr 3-Yr 5-Yr Ebara 1990 95 3 cm 93 65 28 Shiina 1993 146 1-6.5 cm 79 46 38 Livraghi 1995 246 3 cm 3-5 cm 97 94 68 57 40 37 Castellano 1997 71 5 cm 89 57 37 Orlando 1997 35 4 cm 86 33 - Lin 1999 47 5 cm 85 61 - Arii 2000 767 587 2 cm 2-5 cm 96 95 - - 54 38 Shiina 2005 114 3 cm, single 3 cm, multiple 95 93 73 60 64 48 4-year survival rate Figure 2. Survival in the 232 eligible patients, according to the treatment group. The actuarial 4-year survival rate was 74% in the radiofrequency-ablation group, whereas it was 57% in the ethanol-injection group. 절제술과 RFA 를비교한연구는많지않다. 최근의 RCT 로는 2006 년 Chen 등 17 은 5 cm 이하의단일간세포암에서절제술군과 RFA 군의 1, 2, 3, 4년생존율은각각 93%, 82%, 73%, 64%( 절제술군 ) 그리고 96%, 82%, 71%, 68% (RFA 군 ) 로차이가없었으며 1, 2, 3, 4년무병생존율은 87%, 77%, 69%, 52%( 절제술군 ) 그리고 86%, 69%, 64%, 46% (RFA 군 ) 으로차이가없었다. 결론적으로절제술과 PEIT, RFA 등의국소치료간에뚜렷한예후의차이는없었다. 그러나국소치료가절제술보다우수하다는증거는없으며국소재발이좀더흔한경향이있다. 그러므로 3-5 cm 이하의종양이 2개내지 3개이하인경우에문맥압항진증이있거나간기능이좋지않은경우, 국소치료를우선적으로고려할수
박상재 간세포암절제술의재평가 있겠다. 3) 절제술과간이식의비교간세포암에서간이식은암종과함께기존의간경변증도동시제거하는이상적인치료법이다. 간이식술이점점안전해지고 1990 년대이후로간세포암에대한간이식의적응증이제안되고점차확대되면서 ( 표 3) 간세포암치료에있어판도를바꾸고있으며, 간세포암에대한표준치료법인간절제술과그적응증에있어충돌이일어나고있다. 간절제술은잔존간기능이유지되는환자에서적용될수있으며재발이빈번하고술후간기능이저하되는단점이있다. 그에비해간이식술은암재발률이 10-15% 이하로낮으나아직도높은수술위험률과비용, 공여자문제등을감수해야한다. 현재까지간세포암에서간이식은간경변증이심한비교적초기간세포암환자에서권장되고있지만간기능이유지되는초기간세포암에서도그적용이확대될기세다. 간세포암에서간절제와간이식을비교한 RCT 는아직없으며 Hoshida 등 15 은기존의 12개코호트연구를분석한메타분석에서, 3년생존율은두군간에통계적인차이가없었으나 3년무병생존율은간이식군에서통계적으로의미있게높다고하였다 ( 표 4). 그러나 Llovet 등 18 은절제술과간이식의장기결과를비교하기위해서는 intension-to-treat 분석을시행해야한다고하였으며간이식을기다리는시간이 6개월이면 20%, 2년이면 60% 의이식탈락률 (drop-out rate) 을고려하면오히려절제술의생존율이높다고보고하였다. 최근에도절제술을옹호하는보고들이계속나오고있는데 Cha 등 19 은 Milan 기준에맞는간세포암에서절제술후 3년, 5년생존율은 74%, 69% 로우수하므로간기능이유지되는초기간암에서표준치료는절제술이라고주장하였다. Poon 등 20 은 Milan 기준내의간세포암에서절제술후 3년, 5년생존율및무병생존율은각각 76%/70%, 50%/36% 이며절제술후재발된환자의 79% 는간이식을적용할수있는 Milan 기준내에있다고하여간기능이유지되는초기간세포암에서 1차적으로절제술을시행하고재발하면이식술 (salvage transplantation) 을시행하는것을제안하기도하였다. 결론적으로간절제술은절제후낮은재발률이예상되는환자군 - 예를들면간경변증이없거나경미하고종양의개수는 1-2 개의비교적크기가작고분화도가좋고정상범위의 AFP 를보이는등악성도가비교적낮은 -에서주로적용될것이며간이식술은비교적초기간세포암환자중간경변증이심한환자뿐만아니라간기능이유지되는비교적젊은환자에서도술후재발을최소화하는목적으로그적용이증가할것으로예상된다. Table 3. Outcome of Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma Author Year Patients No. Indications 5-Yr survival(%) Mazzaferro 1996 48 single 5 cm 3 nodules 3 cm 75 Llovet 1998 58 single 5 cm 74 Hemming 2001 112 single 5 cm 57 Yao 2001 70 single 6.5 cm 3 nodules 4.5 cm total diameter 8 cm 75 4-year survival rate
Table 4. Meta-Analysis Comparing Resection and Transplantation Outcome Subgroup Patients No. Odds Ratio (if OR>1, favor TPL) 3-Yr survival all studies 1974 1.10 TNM stage I, II 325 1.70 TNM stage III, IVa 337 1.20 Year '91-'95 642 0.88 Year '96-'99 1332 1.32 3-Yr DFS all studies 941 2.46 DFS, disease free survival P<0.05 Year '91-'95 147 2.64 Year '96-'99 794 2.24 3. 진행된간세포암및재발된간세포암에서간절제술의적용 1) 주문맥침범간세포암주문맥에종양침범이있는간세포암은예후가매우불량하며종양과종양색전을함께절제한다고하더라도재발이매우흔하다. 그러므로많은외과의들은주문맥종양침범인경우는절제술의금기로생각하고있다. 그러나일부에서절제술로향상된결과를보고하고있다. Wu 등 21 은문맥의 1차분지 (Vp3) 까지침범한 15명에서동반절제술로 5년생존율 26%, 5년무병생존율 21% 를보고하였다. Ohkubo 등 22 은 1차및 2차문맥분지에암침윤이된 47명에서절제술을시행하여 1년, 3년, 5년생존율이 54%, 33%, 24%, 1년, 3년무병생존율이 31% 와 18% 였고종양의크기가 10 cm 이하이고원발종양의근치적절제술이가능한경우좋은예후를보였다고하였다. Makuuchi 등 23 은주문맥암침범이있는 18예에서 1차적으로 TACE 를시행하고 1달후절제술을시행하여 3년생존율이 42% 이며이는절제술을시행하지않은주문맥침범환자들에비해월등히우수하다고보고하였다. 주문맥침범간세포암의경우절제술의우수성이뚜렷하지않으나간기능이좋고원발종양이비교적작은경우근치적합병절제술을시행하여비교적향상된결과를보이는상기보고들은주목할만하다. 2) 양측간에서발생한다발성간세포암간세포암이양측간에다발성으로존재하는경우전에는대부분간내전이 (intrahepatic metastasis) 로생각하였으며절제술후예후가불량하다고하여금기시하였다. 그러나최근소간세포암절제예가증가하여다발성다중심성간세포암발생이론 (multicentric occurrence) 이정립되어가고있으며그발생빈도도 30-50% 까지보고하고있다. 24 Tsuda 등 25 은병리학적으로다중심암을진단하는기준은하나의종양이크기가작고고분화암이거나, 이형성결절에서간세포암종이자라는 (nodule-in-nodule) 경우라고하였다. 그외분자생물학적으로감별하기도하지만아직확실한방법은없는실정이다. 양측간의다발성암이다중심성암인경우근치적간절제술을시행하면단일간세포암에서절제술후예후와비슷한것을알려져있다. Yasui 등 26 은다중심다발성암인경우 3년생존율은 70%, 3년무병생존율은 39% 로단일간세포암과차이가없다고하였다. Wu 등 27 은양측간의다발
박상재 간세포암절제술의재평가 성간세포암인경우근치적절제술을시행하여 6년생존률 43%, 6년무병생존율 31% 로단일간세포암과예후에통계적차이가없다고하였다. 그러므로양측간에간세포암이존재하더라도다중심성암일수있으므로근치적절제가가능한경우는적극적으로절제술을고려해야하겠다. 3) 파열간세포암간세포암의파열은 3-15% 에서발생하고이로인한사망률은 25-75% 에이른다고한다. 그기전은아직정확하지않으며종양의빠른성장및괴사, 간정맥내종양혈전등의원인으로종양내부압력이증가하여종양표면을통해파열되는것으로설명한다. 생명을위협하는파열간세포암의치료는빠른지혈과간세포암의제거다. 종양이비교적작고주변부에위치하여절제하기좋으며심한간경변증이동반되지않고환자의상태가안정적인경우 1차적으로개복하여지혈과동시에종양절제술을시행할수있다. 그러나대부분의경우 1차적으로경동맥색전술등으로지혈하여환자의상태를안정시킨후 2차적으로근치적인해부학적절제술을시행하는것이좋겠다. 파열간세포암에서근치적인간절제술이시행된경우 1년생존율은 50-100%, 3년생존율은 21-50%, 5년생존율은 15-33% 로보고되고있으며일반적으로는파열간세포암의예후가비파열간세포암에서보다나쁠것으로생각하지만그렇지않다는보고도있다. 28 결론적으로파열간세포암환자는근치적인간절제술을시행함으로써장기생존및완치를기대할수있다. 4) 절제술후재발된간세포암간세포암에서절제술후 3년재발률은 51-68%, 5년재발률은 60-100% 까지보고되며 50% 이상에서간내재발하는것으로알려져있다. 간내재발은그기전에따라원발종양의간내전이 (intrahepatic metastasis) 와다중심성암 (multicentric occurrence) 으로구분되는데다중심성암으로재발하는경우가 30-60% 정도로보고되며간내전이가절제술후 2년내에대부분발생하는것에비해다중심성암인경우는지속적으로발생하며 C형간염과연관이있고재절제술후예후가간내전이에비해좋다. 29 비록무작위대조연구결과가없지만절제술후재발한간세포암의치료법으로재절제술이가장효과적인치료법이다 (Table 5). 8,30 그러나실제로재절제율은낮은편인데재절제술을꺼리게되는이유는첫째, 재절제술이기술적으로어렵다는것이며둘째, 재절제술의적응증및예후인자가확립되어있지않기때문이다. 그러나재절제술이 1차절제술에비해합병률과사망률이증가하지않는다는보고가많다. 그리고재절제술의적응증으로는 Makuuchi 등 29 은 1차절제술시단일병변이며무병기간이 1년이상이고 2차절제술시문맥침범이없는경우 1차절제술과차이없는예후를보인다고하였고 Shimada 등 31 은 1년이상의무병기간과비교적고분화암, 그리고 1차절제술시문맥침범이없는경우에예후가좋다고하였다. 결론적으로절제술후간세포암이재발된경우단일병소이고 1차절제술시문맥침범이없었고무병기간이 1년이상이며간기능이허용한다면재절제술을먼저고려하는것이좋겠다.
Table 5. Outcome of Re-Resection for Recurred Hepatocellular Carcinoma Author Year No. of 1st resection Intrahepatic recurrence No. of Re-resection Op. mortality (%) Survival after re-resection(%) 3-Yr 5-Yr Nakajima 1993 133 57 (42%) 14 (25%) 0 86 86 Zhou 1993 392 84 (21%) 65 (77%) 0 54 42 Matsuda 1993 108 36 (33%) 22 (61%) 0 83 51 Suenaga 1994 134 74 (55%) 18 (24%) 0 37 37 Lee 1995 207 80 (39%) 25 (18%) 0 45 - Hu 1996 209-59 3 44 - Nagasue 1996 290 167 (58%) 50 (39%) 8 65 41 Farges 1998 251 89 (67%) 15 (17%) 0 75 60 Adam 2000 236 102 (43%) 22 (22%) 0-59 Minagawa 2003 334 183 (55%) 56 (31%) 0 70 56 Survival after 1st resection 결론 지난 20년간간절제술은수술술기의발전등으로수술사망률은 2-5% 이하로크게감소하였고장기적인예후의향상을보여간세포암의표준치료법으로서인정되어왔다. 그러나안전하면서도효과적인국소치료법이초기간세포암에적용되었고, 절제술과국소치료법의비교연구결과에서는두군간에의미있는예후의차이를보이지않았다. 더크고장기적인비교연구를통하여두군간의예후및적응증의차이를규명해야할것이다. 간세포암에서간이식은간기능이좋지않은초기간세포암의 1차치료법으로자리잡았다. 간기능이우수하고간경변증이경미한초기간세포암에서절제술과간이식의비교연구가필요할것이다. 여타치료법을적용하기어려운진행된간세포암에서효과적인적응증을밝혀내어절제술을시행하는것이가능성이적지만완치를기대할수있는유일한방법이다. 결론적으로간세포암에서간절제술은양극단의적응증을가지게될것으로예상되는데이는간기능이우수하고재발이매우적을것으로예상되는 (minimally recurrable) 환자군에서시행되거나간기능은우수한데여타치료법을적용하기어려운진행된간세포암환자의일부에서시행될것으로예상된다. 참고문헌
박상재 간세포암절제술의재평가