대한평형의학회지제 3 권 1 호 2004 ; 75-87 인하대학교의과대학이비인후 - 두경부외과학교실 Meniere's Disease Kyu Sung Kim, M.D. Department of Otorhinolaryngology-Head & Neck Surgery, College of Medicine, Inha University, Incheon, Korea 1. 서론 은 i) 돌발성어지럼, ii) 난청, iii) 이명, iv) 이충만감을특징적인증상으로하는질환으로병태생리는 원인불명의내림프수종 (idiopathic endolymphatic hydrops) 이다. Prosper Meniere가사망한후 140여년이경과한지금까지많은임상및연구데이터및지식이축적되고있고, 현재이병의병인 (pathogenesis) 은내림프수종으로서어지럼을일으키는질환들중가장잘확립된개념을가지고있다. 그러나이내림프수종 에의하여어지럼과난청이어떻게발생되는지, 또왜증상이반복되면서점차악화되는지등이질환의병태생리 (pathophysiology) 는아직까지충분히해석되어있지않다. 이글에서는의역사와진단기준의발달과정, 그리고현재까지알려진병태생리를근거로진단및치료에관한설명을하고자한다. 2. 질환의역사 은 1861년프랑스의사인 Prosper Meniere(1799-1862) 가 1961년당시이과학연구의중심도시인파리에서개최된 Imperial Academy of Medicine 교신저자 : 400-711 인천시중구신흥동 3 가 7-206 인하대학교의과대학이비인후 - 두경부외과학교실 Tel: 032-890-3666, 3770, Fax: 032-890-2430 E-mail: stedman@inha.ac.kr 에서발표한 A report on lesions of the inner ear giving rise to symptoms of cerebral congestion of apoplectic type 라는보고에서기원되었으며, 1) 이라는진단명은 1867년 Adam Politzer가이논문에대한평가에서 Symptom der Meniereschen Krankeitform 이라는명칭을사용하면서유래된것으로추정된다. 2) 메니에르는 1848년에상기도감염의증상과함께갑작스런청력소실및어지럼을보이던 13세소녀가사망한후시행한부검에서반고리관내 반고형의붉은색물질 이발견되었으나두개강내에는병소가없음을밝혀내었다. 현재는이소녀가급성백혈병및내이출혈을가진것으로추정하고있으나메니에르는이러한소견을바탕으로 1861년에돌발성어지럼, 청력소실, 구역및구토를특징으로하는질환이이전에생각하였던중추성장애가아니고내이기능의장애에의하여발생된다고보고하여어지럼질환이내이의말초전정기관에서기원했을가능성을최초로제시하였다. 이후원인을알수없는많은어지럼질환이 (Meniere's disease) 또는 Meniere 라는이름이포함된다양한진단명으로불려지게되었다. 3) 이후 90여년간서로다른질환조차어지럼을나타낸다는이유로유사한진단명으로불려지고전형적인증상을가진에대해서도진단명이일치하지않게되므로써치료의효과와예후를판정하는일이어렵게됨에따라진단기준을정리할필요성이대두되었다.
3. 진단기준의변화 1972년 미국안이비인후과학회산하청력평형소위원회 에서정의및진단기준을정하였고, 이후 미국이비인후-두경부외과학회 (AAO-HNS) 산하청력평형위원회 에서 1985년, 1995년에걸쳐두차례개정하였다. 현재가장널리사용되고있는이진단기준에대하여소개한다. i) 1972년 4) 단일한진단기준의필요성에의하여만들어졌다. 발작적인어지럼과청력소실및이명을특징으로하며병리학적으로는내림프수종과연관된막미로의질환으로정의하였고질병명에있어 Meniere's disease' 이외다른유사명칭은사용하지않기로결정하였다. 또한전정증상 ( 어지럼 ) 과청각증상 ( 난청 ) 중한가지의증상만보이는비전형을각각와우과전정이라는아형 (subtype) 명칭을사용토록하였으며, 치료효과의보고기준을만들었다. 그러나이후역학적, 병리학적연구를통하여이러한비전형이실제전형적과다른질환일가능성이점차제시되면서진단기준을개정할필요성을가지게된다. ii) 1985년 5) 객관성 (objectivity) 과명확성 (clarification) 을목표로개정되었다. 을전정및청각증상을모두가지고있는경우로한정하여이전에사용하던와우및전정이라는용어를없애의범위를보다명확히하였다. 또한감별진단을보다강화하여다른원인이배제되는 특발성 (idiopathic)' 의경우로한정하였으며, 치료효과의보고기준을어지럼발작의횟수, 청력, 및 disability 등으로정량화, 세분화하였다. 그러나원인을알수없는어지럼, 난청질환중이러한전형적인증상을보이지않는경우도많고, 또병의발생초기에한가지증상만을보이는환자군에대한관리및추적에있어이러한경직된진단기준을실제적으로적용하는데있어서어려움을느끼게되면서다시개정의필요성을가지게된다. iii) 1995년 6) 단순화 (simplification) 하면서포용성 (flexibility) 를목 표로개정되었다. 기록과분석을구별하여기록하므로써업그래이드후에도기존의자료를이용할수있는소프트웨어와같은개념으로서 staging' 이도입되었다. 즉, 증상에따라 certain, definite, possible, probable 의네단계로나누므로써이전의경직된진단기준을충족시키지못했으나치료및추적관찰에있어중요한비전형의환자군을포함하기로하였고, 연구보고에는이중 certain 과 definite 군만적용키로하였다. 또한의병인을 내림프수종에의하여발생되는특발성증후군 (idiopathic syndrome) 으로확정하여정의하였다. 향후 원인-내림프수종-증상 의관계가보다명확해짐에따라개정될여지가있겠으나현재가장널리쓰이고있는이 1995년의 AAO-HNS 진단기준에대하여자세히소개한다. 4. 미국이비인후-두경부외과학회 (AAO- HNS) 의진단기준 (1995년) 은즉, idiopathic syndrome of endolymphatic hydrops' 로정의하였고, 질병의근간이되는병태생리학적상태는 endolymphatic hydrops 라고정의하였다. 증상의정의에서어지럼은자발성으로 20분이상, 일반적으로수시간동안지속되며회전성양상을보이고, 통상수평또는수평회시성안진이동반된다. 이러한어지럼이 2회이상재발될때의어지럼이라고하였다. 청력감소는반드시청력검사를통하여규명이되어야하지만, 질병초기에흔히보이는청력변동성을규명하여야하는것은아니다. 순음청력역치의변동은 0.5, 1, 2, 3 khz의 4개주파수의평균으로 10 db 이상, 어음판별력 15% 이상일때임상적으로의미가있고, 두값이각각개선과악화를보일때는순음청력역치의변동을따른다. 이명및이충만감은의중요한동반증상인것은인정하였으나따로정량화하기어려우므로따로정의하지않았다. 위에기술한바와같이개정된정의에서는진단척도를도입하였다 (Table 1).
Tabel 1. Di agnosi s of Meni er e's di sease ( AAO-HNS, 1995) Certain Meniere's disease -Definite Meniere's disease, plus histopathologic confirmation Definite Meniere's disease -Two or more definitive spontaneous episodes of vertigo 20 minutes or longer -Audiometrically documented hearing loss on at least one occasion -Tinnitus or aural fullness in the treated ear -Other causes excluded Probable Meniere's disease -One definitive episode of vertigo -Audiometrically documented hearing loss on at least one occasion -Tinnitus or aural fullness in the treated ear -Other causes excluded Possible Meniere's disease -Episodic vertigo of the Meniere type without documented hearing loss, Sensorineural hearing loss, fluctuating or fixed, with dysequilibrium but without definitive episodes -Other causes excluded ** Only patients in the definite or certain categories should be reported as having Meniere's disease. Table 2. Di agnos i s of Meni er e's di s eas e ( Japan Soci et y f or Equi li br i um Res ear ch, 1987) 1. 질환개념 : 원인불명의내림프수종 2. 병력으로부터의진단 1) 반복되는발작성의회전성어지럼 2) 어지럼발작에동반되어변동하는와우증상 ( 이명, 난청 ) 3) 제8뇌신경이외의신경학적증상은없음 4) 원인불명 1), 2), 3), 4) 을모두만족할때을의심 3. 검사로부터의진단 1) 청력검사로에특징적인난청을확인 2) 평형기능검사에서내이장애의소견을확인 3) 신경학적검사에서어지럼에연관된제8뇌신경이외의장해는없음 4) 이비인후과적, 내과적, 임상병리학적검사등에서내이장애의명확한원인이불명 4. 종합판정 1) 을확정하는경우 : 병력에서을의심하고검사에서 1)~4) 를만족할때 2) 을대략확정하는경우 : 병력은만족하지만검사에서는가끔만만족하거나항상음성소견을보일때 참고로일본의경우일본어지럼평형의학회산하 어지럼진단기준화위원회 에서제정하여1995년에일본평형의학회지에발표한별도의진단기준을사용하고있다 (Tabel 2). 5. 역학의유병률에대한국내보고는없다. 외 국의보고에서인구백만명당발생빈도는스웨덴 460명, 7) 프랑스 75명, 핀란드 430명, 8) 영국 37명 9) 이탈리아 82명, 10) 등으로다양하게보고되고있다. 동양권인일본에서는 1983년조사에서백만명당 160-170명의유병율을보였으며, 단순노동자보다사무전문직종에서더많이발생되었다. 11) 현재은흑인보다백인에서높은유병율을보이나 12) 이차대전이후유병율이점차증가되는경향을보인일본의예
Fig. 1. Gross dilatation of the saccule and scala media with obliteration of the perilymph spaces of the vestibule and scala vestibuli Fig. 2. The scala media is distended, but there are multiple flexions on Reissner's membrane. 와개발국가에서유병율이증가된다는보고로미루어볼때 13) 우리나라에서도그러한경향을보일가능성을배제할수없다. 발생연령은 20-60세에걸쳐다양하지만 40대를중심으로최고유병율을보인다. 8) 10세미만소아의유병율은약 1% 내외로보고되고있으며, 2001년 Mizukoshi 등 14) 의보고에의하면 15세이하소아환자는 8예는전체의 1.5% 를차지하고, 특징적으로강한청력변동, 글리세롤검사에강한반응을보이고 ECoG상 SP/AP비가높고, 40%(5 명중 2명 ) 에서심한어지럼발작으로인하여수술적치료를받았으며, 3명에서는후에지연성내림프수종 (delayed EH) 을나타내었다. 최근에는평균수명의연장과함께노인유병율이증가되는경향을보인다 8). 성별은보고에따라각각다소의남, 여우위를보인다. 시대별발병성비의변화는미국의경우 1950년에서 1970년사이에는여성이우위를보였으나 1970-81년사이에는남성우위로바뀐반면 15) 일본의경우남여동수에서 1980년대로오면서여성우위로바뀌어여성의사회진출경향과관련있음으로해석하고있다. 16) 의가족력은 familial MD는 sporadic MD 에비하여전체의 2.6% 에서 10.4% 를차지하며전체적으로약 7% 이며상염색체우성유전의양상을보인다. 점진적난청과동반된가족력에대한연구에서 14번염색체의 DFNA9위치의 COCH유전자돌연변이와의관련성이제시되고있으나현재로서는연 관성이없는것으로생각된다. HLA-DR2, A2, B44항원과의연관성에관한보고가있으나아직유전자는발견하지못하였다. 아직까지명확한유전학적증거는없으나한가지이상의유전자상호작용에의하여발현되는다인자유전을보이는것으로생각된다. 17) 6. 병인 (pathogenesis) ; 병리소견을중심으로한설명 은 내림프수종 이라는병리소견으로정의되어있다. 6) 이를증명하기위한면역학적, 내분비학적, 유전학적, 감염학적, 영상의학적연구가다양하게이루어지고있으나내림프수종의병인은아직명확히밝혀져있지않으며다양한요인이간여할것으로생각된다. 여기에서는다양하게추정되는병인을병리조직소견중심으로정리하였으며, 내용중에병태생리에관한설명을포함하였다. 어지럼을일으키는내이질환중은비교적확립된병인및병태생리를가지고있는질환이며여기에는내이의특징적병리소견, 즉내림프수종이가장큰역할을하였다. 같은해인 1938년에 London 에서 Hallpike 18) 와 Osaka에서 Yamakawa 19) 가각각환자의최초측두골해부병리소견을보고하였다 (Fig. 1). 이후 100건이상의측두골병리보고가이루어져왔으며, 1980년이후에는광학현미경뿐아니라전자현미경소견에대한많은보고가이루어졌으나그중유의한소견을정리하면다음과같다.
1) 내림프수종 (endolymphatic hydrops) 임상증상을가진모든예에서내림프수종의병리소견을볼수있다. 의초기에는 pars inferior 인와우, 구형낭 (saccule) 에한정되나병이진행되면난형낭 (utricule) 및팽대부 (ampulla) 까지도달한다. 수종이진행되면와우의수종은와우관을경유하여고실계 (scala tympani) 를침범하는경우도있다. 내림프압력의증가를시사하는이와같은소견은병인으로가장널리받아들여지고있는 Tonndorf의압력설 (Pressure theory) 20) 및 Schuknecht의막파열설 (Membrane rupture theory) 21) 의중요한근거를제공하고있다. 그러나많은병리소견에서라이스너막 (Reissner's membrane) 이신전되면서도굴곡을형성하는것을볼수있으며, 이소견은내림프수종이즉, 내림프압의상승을의미하는것은아닐가능성에대한논란을일으키고있으나 (Fig. 2), 수종의진행정도와청력역치는상관관계가있는것으로알려져있다. 22) 생전에의병력이없으나측두골에서도내림프수종의병리소견을빈번히볼수있어이에대한의문에대하여, 1963년 Torok 23) 은당시에이와같은소견을들어내림프수종이의병인이기보다는에서볼수있는부수적현상 (epiphenomenon) 으로설명하였다. 그러나 1982년 Schuknecht & Gulya 24) 는이를증상형내림프수종에대별한무증상형내림프수종으로칭하였다. 그는의병태생리메커니즘을내림프액의축적이증상과연관된막미로의파열과, 이결과로일어나는내이감각세포의비가역적변화가영구적인청력및전정기능감소를일으키는것으로설명하여, 증상형내림프수종의조건으로 i) 내림프수종은반드시막미로의파열을일으킬수있도록진행적 (progressive) 이어야하고, ii) 내이기관은이러한진행적내림프수종에반응할수있도록기능이남아있어야한다고하였다. 반면무증상형내림프수종의경우 i) 내림프수종은진행적이지않거나, ii) 반응을일으킬만한내이기능이남아있지않거나, iii) 내, 외림프액사이에영구적누공을형성하고있어막미로의파열에반응하지않기때문일것이라고설명하였다. 1989년 Rauch 등은이중맹검측두골병리조직검사를시행하여 은 100% 에서내림프수종을가지고있다 라고보고하였고그결과위에설명한 1995년 AAO-HNS 진단기준 6) 에는병리소견상내림프수종을보이는정상인을과구분하기위하여다음과같은문구가포함되어있다. Endolymphatic hydrops, whether idiopathic or not, may be nonprogressive or asymptomatic, in which case vertigo would not develop and the diagnosis of Meniere's disease would not be made. 2) 막미로파열과허탈 (collapse) 막미로의팽창은에서공통된조직소견이나, 일부에서는수종이없이내림프강의허탈및파열을볼수있으며, 이것이현재까지병태생리가설로가장널리받아들여지는막파열설의근거가된다. 수종의진행에따라내림프압력이증가되어막미로가파열된다는 Schucknecht의막파열설 21) 은이를통하여고농도칼륨을포함한내림프액이외림프액에혼합되어증상이유발된다는 Dohlmann의칼륨독성가설 (Potassium intoxication theory) 25) 의근거가된다. 그러나막파열및허탈이 1/3에서만관찰되고, 막파열부위의라이스너막이재생및치유되어가는소견이전혀없는경우가있고, 짧으면수십분에서수시간이내로지속되는어지럼발작과파열-재생의시간적관계를설명하기어려우며, 내림프수종을일으킨실험동물에서어지럼의증상이나막미로파열의병리소견이발견되지않는것등은막미로파열설의약점이기도하다. 한편 1980년 Jahnke는막미로의한부분이파열되기보다는전체적으로팽창된막미로의세포간극을통한내림프액이누출될것이라는광범위막누출가설 (Diffuse membrane leakage theory) 을주장하였다 26). 한편파열된막미로가치유되지않고전정상피와유착되어있는경우가있으며이는어지럼발작사이에부정기적으로일어나는경미한어지럼의원인으로설명되기도한다. 막미로의파열에의하여고칼륨의내림프액이외림프강으로흘러들어신경독으로작용하여증상을유발하는경우고칼륨화된외림프액이와우공보다고실계쪽으로전달되어첨부로부터장애를파급시켜서저음역부터난청이발생된다. 3) 전정섬유화 (vestibular fibrosis) 전정섬유증의가장중요한소견은 내림프낭주변섬유화 (perisaccular fibrosis) 이다. 이소견은 1938년
Hallpike가처음으로의병리소견을보고할당시부터기술되었다. 18) 그후 Lindsay에의하여 15 년간부정되었으나, 1966년 Shambaugh의연구에의하여의고정적인소견으로정립되었으며, 27) Wackym 등에의해광학현미견뿐아니라전자현미경상으로도일정한소견이라는것이확인되었다. 28) 병인의설명에있어내림프낭은역할은매우중요하다. 1926년 Guild에이어내림프액의흐름을정립한 1976년 Lundquist의역동가설 (dynamic theory) 로내림프낭은흡수, 여과및삼투압조절을통하여내림프액의양을조절하는데중요하다는것이정립었고, 29) 따라서내림프낭에서섬유화와같은병적소견은다양한원인에의한내림프수종의병인의설명에가장중요한부분을차지한다. 내림프낭의섬유화뿐아니라진행된수종에서는등골 (stapes) 하부전정에섬유화를보이는경우가있고, 이증식된섬유조직이등골의움직임을전정에전달하므써초기의수종에서구형낭의팽대에의한것처럼튜리오 (Tullio) 현상을일으킬수있다. 4) 바이러스감염의병인으로바이러스가중요한역할을할것이라는것은혈청학적소견뿐아니라바이러스입자와같이다른바이러스감염에보이는병리소견을통하여가능성이제기되고있다. 대부분의연구가바이러스독소에대한화학적반응이나면역반응등으로바이러스감염과내림프수종의발생의연관성을주장하는데반하여이바이러스에의한전정신경염혹은신경절염의한가지발현양상이라고도주장되고있다. 2001년 Gacek 등 30) 은이다발성신경절염 (polyganglionitis) 이라는 Adour 등 31) 의이전보고와내이에단순헤르페스바이러스항원및 IgG 항체의존재에대한 Rosenstein 등 32) 의보고를근거로이바이러스성전정신경절염의감염위치및감염방향의차이에따른서로다른발현양상이고, 병리소견상보이는내림프낭주변섬유화는바이러스독소에의한것이며, 내림프수종으로보이는라이즈너막의팽대는내림프압의증가이거나바이러스독소에의한섬유화및이로인한뒤당김 (retraction) 현상, 반복되는증상은잠복한바이러스의반복된활성화등으로설명하였다. 그러나적어도인체에 서바이러스감염에의한신경마비와이에수반되는증상이수십분내지수시간내에마비와회복을반복하는곳이없다는점 ( 예를들어이대상포진과비교하여 ) 에서개연성이낮다고생각되어진다. 1997년 Arenberg 는혈행및중이를통한직접침범에의하여내이가바이러스에감염되었을때바이러스의직접작용이나이차적인염증, 면역, 미세혈관장애에의하여증상이유발되고혈관선조 (stria vascularis), 어둠세포, 내림프관및내림프낭에장애를일으킨다고추정하였다. 33) 엔테로바이러스감염과어지럼발작의역학적자료, MRI상염증을시사하는조영증강의소견, 과청신경종양환자에서거대세포바이러스 (CMV) 의병리학적비교등이이러한추정을뒷받침하고있다. 5) 그외에제시되는병인 i) 당단백질 (glycoprotein) 대사장애 : 당단백질은친수성물질로내림프낭에서내림프액의흐름및삼투압의조절에중요한역할을하는것으로추정되고있다. 1984년 Ikeda & Sando는광학현미경상내림프낭내호산성물질이의병리소견에서유의하게높다고보고하였고, 34) 1990년 Wackym 28) 과 1991년 Hebbar 35) 에의하여전자현미경상이것이당단백질이라는것과내림프액의조절에중요한역할을할것이라고하였다. 당단백질과의관계는최근 natriuretic hormone인 saccin에대한연구를통하여당단백질의분비를조절하므로써내림프액흐름을조절하고, 이에따라의병인에간여할것이라고추정하고있다 36-38). ii) 내분비장애 : 위의당단백질대사장애와마찬가지로내림프액의항상성을유지하는내림프낭의장애와관련된몇가지호르몬이을병인에역할을할것으로추정되고있다. 바소프레신 (vasopressin) 은신장혈관의수분투과성을높이는작용을하는호르몬으로에서그혈중농도의증가가어지럼발작과비례하고, 실험동물에서내림프수종의형성이보고되었다. 바소프레신의정확한작용기전은확인되지않았으나신장에서와마찬가지로내림프낭에서수분재흡수를촉진하거나어둠세포의기능변화가능성이제시되고있다. 39) 그외에에피네프린, 코티졸및기타스트레스관련호르몬이내림프액의
항상성장애에간여한다는보고가있다. 40) iii) 면역학적반응및자가면역반응 : 내림프낭, 주변연조직및혈관에면역글로블린G 및면역복합체의침착과관련된혈청학적, 병리조직학적소견에근거하고있다. 외부항원과연관된면역학적반응의연구는주로바이러스감염에의한병인의일부로설명되고있다. 자가면역반응은제2형 ( 세포독성반응 ) 및제3형 ( 순환면역복합체매개반응 ) 면역반응에의한내림프낭의손상과연관되는것으로생각된다. 17) iv) 알레르기반응 : 1923년 Duke에의하여제시되었다. 1992년 Derebery 등 41) 은흡인및음식알레르기항원이정상군에비하여군에서높다고보고하였으나역학적조사이상으로밝혀진증거는없다. 7. 병태생리 (pathophysiology) 에서발생되는증상들, 즉갑자기시작되어일정시간지속되는어지럼발작, 그리고발작사이에발생되는부동감및체위성어지럼, 유동하며점차악화되는감음신경성난청, 이명, 이충만감, 및복청, 청각과민의병태생리에대한각각가설은있으나이를모두설명할수있는안정된병태생리의가설은없다. 이내림프수종이라는것은현재의심치않는사실로인정되어지고있으나의 병태생리는이내림프수종을원점으로많은논의가되어지고있다. 내림프수종의형태학적특징으로부터 내림프압의항진 이추정되고내, 외림프압차이에의해어지럼, 난청발작이생긴다는가설은 ( 압력설 ) 일부측두골병리에서볼수있는신전된라이스너막이풍선처럼펴져있지않거나주름진모양조차보이고, 최근연구에서실제내림프액의미소압력측정상내림프수종에서유의한차이를보이지않는등으로인하여논란이있다. 42) 가장널리받아들여지고있는막파열설은약 2/3의병리조직소견에서막미로의파열부위를발견할수없고, 파열된라이스너막에서치유되는흔적을발견할수없는경우가있고, 막파열의부위가전정기관이아니라와우관에서일어남에도불구하고막파열의영향이구형낭보다회전성어지럼을일으키는팽대부에미치는부분등은약점으로남아있다. 8. 증상 1) 전정증상의전형적어지럼발작은 회전성어지럼 이다. 일반적으로어지럼은와우증상을수반하지만초기에동반된증상없이시작되는경우도있다. 어지럼의지속기간및강도는일정한규칙성은없으나통상자발적, 발작적으로생긴어지럼의지속시간은수십분에서수시간에이른다. 회전성어지럼발작사이에흔들리는느낌, 떠있는느낌등비회전성어지럼이나체위성어지럼을반복하는경우도있다. 장기관찰에서어지럼의강도및빈도는의후기가되면경감된다. 2) 와우증상의임상양상은전정증상보다와우증상에서보다다양하며, 특히의진단, 좌우구별및감별진단에와우증상이단서가되므로중요하다., 난청의가장큰특징은변동하는감음신경성난청이다. 그전형적인청력변동은어지럼발작전, 동시또는후에볼수있으나어지럼과관계없이변동하는경우도있다. 청력은고음역보다중저음영역이크게변동한다. 청력형은저음장애형이나저, 고음장애형 (peak 형 ) 이많다. 단지청력변동이있기때문에병기중에중저음난청이개선되어고음장애형으로보이게되는경우도있다. 스웨덴의역학조사에서 20년이상경과하면 85% 의증례가 50dB 전후의난청에도달하며, 청력형은초기에는변동성으로저음장애형이많지만후기에이르면변동성이없어지며수평형을보이는경우가많다. 7) 난청은질환이진행되어도전농 ( 全聾 ) 으로진행되는경우는드물기때문에이럴경우다른질환을감별할필요가있다. 6) 이명을동반하는것도난청의특징으로난청발생측과동측이며, 발작기에는저음성, 중간기에는고음성의이명이많고, 강도는대부분변동하는난청의정도와연관되므로을 3대증상 으로표현할경우이명은변동성난청과함께청력증상에포함시킨다. 이폐색감은의중요한특징으로다른원인에의하여내림프수종을형성하는경우이외의다른이과질환에서는드물다. 이외에도보충현상의일종인청각과민, 음이갈라져들리
는복청등을호소하기도한다. 3) 그외의증상일반적인어지럼질환에서볼수있듯이발작시통상구역, 구토를동반한다. 때로는환자가명확한어지럼을자각하지못한상태로이러한위장관증상만을느껴소화기내과만을방문한병력을가진경우도드물지않다. 머리가무겁고어깨결림, 목덜미의통증도자주볼수있는동반증상이다. 4) 반복된회전성어지럼만을보이는소위 전정 (vestibular Meniere's disease) 에대하여전형적인에서볼수있는증상중일부만을보이는경우, 즉반복되는발작성회전성어지럼을보이나변동성청력소실과이명등은보이지않는경우와그반대의경우를임상에서흔히만나게된다. 1972년 AAO-HNS 진단기준상의아형으로와우증상만있고전정증상이없는와우, 전정증상만있고와우증상이없는전정으로규정되어있었다. 그러나 1985년도개정된진단기준에서는이러한아형이라는기준을폐기하게됨에따라 AAO-HNS의진단기준상현재는사용되지않는용어이다. 1985년 Paparella 등 43) 은환자의 20% 에서초기증상으로어지럼이나타났음을근거로전정을후에전형적인으로진행하는환자의초기형태로생각하였고그병태생리기전을 utiroculo-endolymphatic valve의기능부전에따른 pars superior에국한된내림프수종 으로설명하였으나널리인정받지못하였다. 그러나그의보고에서도 20% 에서만전형적인으로진행하였고나머지환자들은 30년이상청력증상없이전정증상만반복됨을들어비교연구가필요함을언급하였다. 1981년 Leliever 등 44) 은원인을알수없고말초전정기관이원인으로추정되는반복성어지럼질환을 recurrent vestibulopathy'(rv) 라는용어를사용하였고, 이후 1983년과 1986년의순차적인보고를통하여초기에 RV로보고한환자군에대한평균 8.5년간의추적관찰결과 14% 에서, 9% 에서 benign postural vertigo 로진단명이변경되었으나 70% 의환자가초기의진단명, 즉 RV를유지하고있었으며그중 90% 가증상 이자연소실되었고 10% 에서만이후에도지속적인증상을나타내었으며중추신경계질환으로진행되는경우는없었다고보고하였다. 이와같은결과로부터그는전정의병태생리에대하여 Paparella 가전정으로분류한환자군에서와같이이명과이충만감이높은빈도로존재하지않는다는것, 대부분의환자가으로진행되지않는다는것, 그리고안진검사상에서보이는것과같이발작의진행단계마다안진의방향이변하는양상이 RV에서는관찰할수없다는이유를들어 RV와은서로다르다고주장하였다. 최근에는편두통 (migraine) 과의연관성이강하게제기되고있다. 1979년 Slater 45) 는이러한전정의양상을보이는경우에대하여 양성재발성현훈 (benign recurrent vertigo, BRV)' 이라는명칭을제안하면서 편두통에의한혈관연축 을원인으로들었으며치료로서항편두통제의시도를제안하였다. 1980 년 Moretti 등 46) 은 Slater가주장한 BRV가발작성어지럼을일으키는다른질환, 즉 vestibular neuronitis, epidemic vertigo, benign positional vertigo, Meniere's disease등과구별되며, 편두통과의연관성에대하여 1) 어지럼발작시기와일치하지않더라도대부분에서환자자신또는가족에서편두통병력을가지고있고, 2) 생리시기와연관성이있고, 3) 항편두통제제로어지럼의예방효과가있고, 4) 편두통에서와같이 BRV의가족력이있고, 5) BRV와유사한양상을보이는 'benign paroxismal vertigo of childhood' 이수년경과후편두통증후군으로발전하는편두통등가중 (migraine equivalent) 으로생각되며, 6) 두례에서어지럼의양상이뇌기저형편두통 (basilar migraine) 의전조증상 (aura) 로추정되는것등을들어 BRV와편두통의연관성을제기하였다. 편두통유병율의비교에서전형적인은 22% 로서대조군의 33% 와차이가없는것에비하여전정집단에서는 81% 의편두통유병율을보여통계적으로유의한차이를보여두질환이서로다른원인및병인을가질가능성이매우높다고보고되고있다. 47) 이후전정으로분류된집단의환자들에대한장기간의역학조사보고에서전체의 16% 에서 25% 정도만이전형적인으로진행하였고대다수의나머지환자들은청각증상이없는반복
된어지럼만을유지하는것으로관찰되어전형적인과의관련성이의심받게되었다. 결국이러한연구결과의축적으로 1985년 AAO-HNS는의이러한소분류를사용하지말것을규정하게된것이다. 5) 정리하면의아형중전정은소수에서만전형적인증상으로진행되어과다른질환으로생각되며, 반면와우은대부분최종적으로는어지럼발작을동반하게되어초기의임상양상으로생각된다. 어지럼질환을진단하고과정에서이러한다양한증상의발현양상이질환의병태생리학적차이뿐아니라질병의진행단계에따라서다를수있다는것을생각하고추적관찰이반드시필요하다는것을염두에두어야한다. 9. 검사앞에서기술하였듯이을진단하는제일조건은위에기술한임상양상을세심하게파악하여진단기준에적용하는것이며청력저하를확인하기위한청력검사이외에확진을위한검사법은아직없다. 그러나임상소견을확인하고유사한증상을보이는다른질환을감별하기위하여검사를시행할수있다. 1) 자발안진 : 의어지럼발작기에는자발안진을볼수있다. 통상수평성, 수평회시성안진을볼수있다. 안진의방향은발작초기에는이완측을향하고 ( 자극성 ) 발작후기에는건측을향하는 ( 마비성 ) 경우가많지만발작기의병태는다양하므로반드시이러한경과를밟지는않아좌우측구별에유용하지않다. 2) 순음청력검사 : 의진단및좌우측구별에가장중요한소견을제공한다. 감음신경성난청및자각하지못하는경미한청력소실이나저음장애를확인할수있고청력검사를반복하여청력변동의유무치료의반응을확인할수있다. 양측성으로발생되는경우나중에발생되는측은어지럼이상대적으로약하여청력검사상의변동이진단에더욱중요한단서가된다. 3) 전기와우도 : 전기와우검사에의한 SP의증가현상은확진법은아니지만의진단에큰비중을차지한다. 의 66% 이상에서 SP증가 가보이나 SP 단독으로사용치않고 AP에대한 SP의비율을지표로한다. 후두개와종양에서도같은양상의이상을보일수있다는것에유의할필요가있으나후두개와종양은 MRI 검사로용이하게감별이가능하므로의진단의감별에있어장애요인은아니다. 발생기전은결론이나있지않으나시간이경과된후기의에서는더높게출현하는것, 글리세롤검사와전기와우도성적이상관관계를보이지않는다는것, 그리고일단나타난 SP의증대는청력이개선되어도지속되는특징이있어내림프압의증가보다는외유모세포의장애를반영하는것으로생각되어진다. 4) 방사선학적검사 : 의영상검사의의의는전정도수관 (vestibular aqueduct) 의발육정도나내이의기형을평가하고전정및내이도의종양이나후두개와종양을감별하고자하는것이다. 또한내림프낭감압술의수술전검사로시행될수있다. 5) 내림프수종을검출하기위한탈수검사 : 내림프수종을검출하는검사로서퓨로세마이드 (furosemide) 검사및글리세롤 (glycerol) 검사가있다. 이뇨제로수종을경감시킨후내이기능의개선여부를평가하고자하는검사이며, 전자는전정기능을, 후자는와우기능을지표로이용한다. i) 퓨로세마이드검사 : 성인에서퓨로세마이드 ( 라식스 ) 2 ml (10 mg / ml ) 를정맥주사후온도안진검사에서안진의최대완서상속도및회전자극에서전정안반사이득의개선을지표로평가한다. 의 50~ 60% 가양성소견을보이며청각을지표로하는감별검사가이루어지지않는경우에는유용하다. ii) 글리세롤검사 : 글리세롤 (1.2-1.5 g/kg) 의경구복용전후의순음청력역치의변동을지표로한다. 기준은조금씩다르지만통상글리세롤을내복한 3시간후순음청력검사상연속한두주파수에서 10 db이상, 어음판별수치에서 10% 이상의개선을보이는경우양성으로한다. 중저음을중심으로한주파수역의청력개선으로나타나며양성소견은청력이악화된당시에보다출현하기쉽지만일반적으로 47-60% 에서양성소견을볼수있다. 글리세롤에의한청력개선은리바운드 (rebound) 현상이있으므로의치료에는적용하지않는다. 글리세롤은마시기에역겹고복용후 30% 이상에서두통이발생되어불편하
며, 정맥주사를이용하기도한다. 6) 전정기능검사 : 이내이에서기원되므로일측의말초전정기능저하소견을기대하지만실제로전정기능검사소견은약 50% 에서정상소견을보여진단에도움이되지못한다. 이에대하여 Kingma 등은 i) 어지럼발작이있더라도실제전정기능저하는미약하고, ii) 검사법이전정기능의일부에불과한측반고리관의기능만을반영하기때문이라고하였다. 그러나최근각광을받는고실내아미노글리코시드주입법이나미로또는전정신경절제술등내이기능을없애는수술을시행하기전에는전정기능검사를통하여반대측전정기능유무를반드시평가하여야한다. 10. 감별진단 1) 내이매독 : 내이에매독성내림프수종을동반하므로임상양상이과유사한경우가많으나청력소실이양측으로이환되며매독성내이염에의한내이장애로고도난청을갖는경우가많다. 2 ) 지연성내림프수종 ( d elay ed en d o ly mp h at i c h y d r o p s ) : 1976년 Schuknecht에의하여질환개념이확립되었으며, 48) 과거의고도의감음신경성난청의지연성발현으로막미로에이차적인진행성내림프수종이발생되고그결과양상의전정증상이발현하는질환이다. 따라서이병의진단에는과거력상고도의편측성내이성난청의선행이있으며그후수년 (Nadol 등 49) 의 12증례에서는 1-68년 ) 의경과후반복성어지럼 ( 청각은이미고도의난청상태로서변동성은없음 ) 이발현된다. 기존난청의원인은확실한경우도있고불확실한경우도있으나젊은 ( 어린 ) 시절발생된원인불명의편측성고도난청이많고그외에는측두골외상, 바이러스성내이염, 세균성내이염, 돌발성난청, 등골수술등이원인으로알려져있다. 3) 외림프누공 : 외림프누공중에는변동하는저음성난청을갖는경우가있다. 심한청력변동으로하루사이에수십 db의청력변동을나타내는경우는이질환을의심한다. 병력이가장중요하며병력상뇌척수액압력, 고실압력의급격한변동을일으키는요인후이폐색감, 난청, 이명, 어지럼, 평형장애가발생된경우, 외이, 중이의가압, 감압으로어지럼, 안진등을 호소하는경우, 고도난청이수일에걸쳐서급격히진행된경우, 물이흐르는것같은이명이나느낌이있는경우, 귀에서퍽하고터지는느낌후이폐색감, 난청, 이명, 어지럼, 평형장애등이발생된경우등에서의심할수있다. 확진은시험적고실개방술이나중이내시경으로누출을확인할수밖에없다. 4) 청신경종양 : 내이도에발생된청신경종양중에서는과유사한증상을나타내는예가있으며빈도는드물지만미로내신경초종 (intralabyrinthine schwannoma) 의경우청력의완전소실전까지수년이상의임상상과전혀감별되지않는양상으로나타나는경우가있다. 뇌간유발청력검사로감별이되나 MRI에의한영상검사가가장중요하다. 5) 추골뇌저동맥부전 (vertebrobasillar insufficiency): 이질환에의한어지럼발작은비교적빈도가낮지만이명, 난청을동반하는경우가있다. 주증상은뇌간장애에의한증상으로복시, 안면의지각이상, 편측부전마비등이있으므로주의깊은문진을필요로한다. 6) 자가면역병 (autoimmune disease): Cogan병을위시로많은자가면역병이과유사한증상을나타낸다. 병인은자가면역으로유래된내이혈관염과내림프수종이관여한다. 스테로이드제를위시한면역억제효과가있는약제가기여하므로이진단을고려하여문진및검사를진행할필요가있다. 7) 기타 : 양성돌발성두위현훈, 전정신경염, 전정도수관확대증후군 (enlarged vestibular aqueduct syndrome) 등이있으며충분한문진및검사를통하여감별하여야한다. 11. 치료치료는 i) 어지럼발작의발생전예방및발생후완화, ii) 청력의개선또는추가악화방지, 및 iii) 양측성의예방에목적을두고있다. 의주증상중궁극적으로일상생활에가장큰장애를주는요인은반복되는발작성어지럼으로이부분에중점을두며, 각각의환자가처한사회경제적입장에따른일상생활장애의정도를파악하고이를치료방법의선택에있어충분히고려하여야한다. 치료방침은크게 i) 보존적방법, ii) 약물요법및 iii) 외과적요법으로나눌수있다.
i) 보존적방법식습관개선에의하여 1일섭취소금의양을 1.8 gm 이하로조절하는저염식과담배와술, 커피등을피하고스트레스를완화시킬수있는방법들이제시되고있다. 그러나이정도의소금양은우리의식습관상환자가실질적으로지키기어려우므로새로운가이드라인이필요하다. 그간대규모의역학조사상에서나타난것처럼은노무직근로자에비하여사무, 전문직근로자에서발생빈도가높으며스트레스호르몬과의관련성이제시되는바환자에게병의진행과예후에대한자세한설명과치료의개념을설명하여환자를안심시키고일상생활속에서유발요인을찾아스스로극복하는데보탬이되도록환자와의신뢰관계를구축하는것이무엇보다중요하다. ii) 약물요법혈류개선제 : 혈류확장을통한내림프액의항상성을개선할목적으로 ATP 및칼리크레인등이과거에이용되었다. 베타히스틴 ( 메네스 ) 이히스타민유사체로이같은효과를기대하여사용되나히스타민유사물질이므로항히스타민효과도있을것으로생각된다. 그외 ginko biloba extract, nicotinic acid가있다. 이뇨제 : 내림프수종이라는병인에가장부합되는치료방법으로 hydrochlorothiazide, amiloride, acetazolamide, 및 isosorbide 등이사용된다. Hydrochlorothiazide 의경우칼륨고갈에주의하여쥬스등을자주복용할것을권유하며, 삼투성이뇨제의경우에도전해질이상에유의하여야한다. 스테로이드 : 스테로이드의전신또는국소 ( 고실내 ) 투여가에효과가있다고보고되고있다. 의면역매개및자가면역병으로의측면이이론적근거가된다. 그러나최근글루코코르티코이드및광물부신겉질호르몬 (mineralocorticoid) 의대량투여가내림프수종을형성시킬가능성이있다고지적되고있다. 임상적효과또한보고에따라다르므로적용에주의가필요하다. 진정제 : 급성발작시에는전정기능을억제할목적으로사용할수있고, 발작간평시에는의배경에정신적및육체적스트레스가잠재되어있음을근거로사용된다. 약물로는 diazepam, alprazolam, dimenhydrinate, 및 meclizine 등이사용된다. 증상발생 여부와무관하게장기간사용할경우전정보상에부정적으로작용하며약에대한정신적의존성을보일수있으므로주의하여야한다. 아미노글리코시드의고실내투여 (intratympanic injection of aminoglycoside): 경구약물치료에반응하지않는에서관혈적으로수술을시행하지않고아미노글리코시드의이독성을이용하여전정감각상피세포를파괴하므로써어지럼을호전시킬목적으로도입되었다. 1957년 Schunknecht 50) 이처음으로스트렙토마이신을고실내주입하여효과를보았으나청력소실의문제로일부에서만시행되다가 80년대전반이후의치료방법으로매우활발하게적용되고있다. 적용개념은 i) 전정감각상피의유모세포를파괴, 폐절시키므로써내림프수종에반응하여어지럼이발생되는것을없애는것과, ii) 내림프를생성하는암흑세포의기능을변화시켜내림프액생성을억제하고수종을방지하는것으로생각되고있다. 51) 주입하는아미노글리코시드는겐타마이신과스트렙토마이신이쓰이고있으나, 전자는액체, 후자는분말이므로적용시각각용량조절의어려움과주입의어려움이라는단점을가지고있다. 적응증이명확히설정되어있지는않지만일반적으로, i) 1995년 AAO-HNS 진단기준상 'definite Meniere's disease' 이고, ii) 1년이상의약물치료에반응이없고, iii) 반대측귀에이없고유용한청력과정상전정기능이있고, iv) 전정보상을어렵게하는중추신경계질환이없고, v) Turmakin's crisis의경우등이있다. 그러나어지럼발작이환자의삶에미치는영향은환자개개인의사회경제적여건에의하므로적용시점의선정에이를고려하여야한다. 주입용량, 방법, 횟수, 간격및치료종료시점등에표준은없으나 청력악화없는어지럼의소실 이라는이방법의궁극적인목표를이루기위하여많은연구가진행되고있다. iii) 외과적요법내림프낭감압술 : 내림프낭의흐름과관련된 Guild 의가설에입각하고내림프수종이라는의병인에근거하고청력과전정기능을보존하는유일한외과적치료법이다. 1926년 Portmann 이실험동물에서확인된내림프낭압력의변화에따른 limb tonus의변화, 1871년 Knapp의 aural glaucoma 개념, 그리고내림
프낭이내림프액의흡수에간여한다는 1926년 Guild 의가설을근거로최초로 경유양동내림프낭감압술 을처음으로시행하였다 52). 수술시내림프낭을절개하고내림프액을노출시킴으로써수종을경감시키고, 절개하여생성된누공이폐쇄되지않도록실리콘의삽입이나외측반전술을적용한다. 53) 수술효과는약 60% 로알려져있으며작성된누공이폐쇄로증상이재발되는문제를줄이기위한연구가이루어지고있으나, 한편으로이방법이속임약효과라는보고도있다. 외과적치료법중상대적으로침습이적고, 보존적이며, 우수한치료법이다. 전정신경절제술 : 증상유발측상하전정신경을모두절제하여증상을소실시키는수술이다. 술식은청력을보존하기위하여중두개와접근법과구불정맥굴뒤 (retrosigmoid) 접근법이적용된다. 청력을보존하고발작으로부터벗어날수있으나전정보상이요구되는비가역적수술법이다. 미로절제술 : 증상유발측미로기능을비가역적으로완전히소실시켜어지럼발작을없애는수술이며청력을완전히잃는다. 모든비가역적치료시에는반드시반대측청력, 전정기능유무및이환여부의확인이매우중요하다. 12. 예방 은뚜렷한한가지원인을찾기힘든다인성질병으로생각되며현재까지는기능을보존하며어지럼발작을억제하고난청의진행을멈추게하는효과적인치료법이없다. 여러보고에서의증상악화에스트레스가관여하고있을가능성이제기되고있다. 아직기전은불명확하나스트레스를조절하는생활지도가어느정도악화를방지할수있을것이다. REFERENCE 1) Meniere P. Meladdie de l"oreille interne offarut les symptomes de la congestion cerebrate apoplectiforme. Gaz Med Paris 1861;3:88. 2) Politzer A. Uber Laesion des labyrinthes. Arch Ohrenheilk 1867;2:88-99. 3) Beasley NJP, Jones NS. Meniere's disease: evolution of a definition. J Laryngol Otol 1996;110:1107-13. 4) Committee on Hearing and Equilibrium. Ménière's disease: criteria for diagnosis and evaluation of therapy for reporting. Trans Amer Acad Ophth Otolaryngol 1972;76:1462-4. 5) Pearson BW, Brackmann DE. Committee on Hearing and Equilibrium guidelines for reporting treatment result in Meniere's disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1985;93: 579-82. 6) Monsell EM. Committee on Hearing and Equilibrium guidelines for the diagnosis and evaluation of therapy in Meniere's disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;113: 181-5. 7) Stahle J, Arenberg K, Stahle C. Incidence of Meniere's disease. Arch Otolaryngol. 1978;104:99-104. 8) Costa SS, Sousa LCA, Piza MRT. Meniere's disease: overview, epidemiology, and natural history. Otolaryngol Clin N Am 2002;35:455-95. 9) Goodman WS. Aural vertigo, its diagnosis and vertigo. J Laryngol Otol 1957;71:339-55. 10) Celestino D, Ralli G. Incidence of Meniere's disease in Italy. Am J Otol 1991;12:135-8. 11) Nakae K, Komatuzaki K. Epidemiological study of Meniere's disease. Pract Otol(Kyoto) 1984;69:1783-8. 12) Nsamba C. A comparative study of the aetiology of vertigo in the African. J Laryngol Otol 1972;86:17-25. 13) Naito T. Meniere's disease: with special reference to recent activities in the Otorhinolaryngology Department at Osaka University. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1973; 76:1310-20. 14) Mizukoshi K, Shojaku H, Aso S, Asai M, Watanabe Y. Meniere's disease and delayed endolymphatic hydrops in children. Acta Otolaryngol Suppl 2001;545:6-9. 15) Wladislavosky-Waserman P, Facer GW, Mokri B, Kurland LT. Meniere's disease: a 30-year epidemiologic and clinical study in Rochester, Mn,1951-1980. Laryngoscope 1984; 94:1098-102. 16) 渡辺行雄, 水越鐵理, 中川肇, 外. メニエール病の症狀對照調査結果. Equilibrium Res(Suppl 7) 1991:1-10 17) Morrison AW, Johnson KJ. Genetics(molecular biology) and Meniere's disease. Otolaryngol Clin N Am 2002;35: 455-95. 18) Hallpike CS, Cairns H. Observation on the pathology of Meinere's disease. J Laryngol Otol 1938;53:625-55. 19) Yamakawa K. Uber die Pathologische Veranderung bei einem Meniere-Kranken. OtoRhino-Laryngol, Organ der Japan. ORL Gesellschaft 1938;44:192-3. 20) Tonndorf J, Khanna SM. Displacement pattern of the basilar membrane: a comparison of experimental data. Science 1968;160:1139-40.
21) Schuknecht HF. Pathology Meniere's disease. Otolaryngol Clin N Am 1968;1:331-7. 22) Paparella MM, Djalilian HR. Etiology, pathophysiology of symptoms, and pathogenesis of Meniere's disease. Otolaryngol Clin N Am 2002;35:529-46. 23) Torok N. A review of neuro-otology. Pathogenesis of neuro-otological disease. Am J Med Sci 1963;246:496-513. 24) Schuknecht HF, Gulya AJ. Endolymphatic hydrops; An overview and classification. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 1983;106:1-20. 25) Dohlmann GF. On the mechanism of the Meniere attack. Arch Otorhinolaryngol 1976;212:301-7. 26) Jahnke K. The pathogenesis of the acute symptoms of Meniere's disease. Laryngol Rhinol Otol(Stuttg) 1977;56: 402-6. 27) Shambaugh GE Jr. Surgery of the endolymphatic sac. Arch Otolaryngol 1966;83:305-15. 28) Wackym PA, Linthicum FH Jr, Ward PH, House WF, Micevych PE, Bagger-Sjoback D. Re-evaluation of the role of the human endolymphatic sac in Meniere's disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1990;102:732-44. 29) Lundquist PG. Aspects on endolymphatic sac morphology and function. Arch Otorhinolaryngol 1976;212:231-40. 30) Gacek RR, Gacek MR. Meniere's disease: a form of vestibular ganglionitis. Adv Otorhinolaryngol 2002;60:67-79. 31) Adour KK, Byl FM, Hilsinger RL Jr, Wilcox RD. Meniere's disease as a form of cranial polyganglionitis. Laryngoscope 1980;90:392-8. 32) Rosenstein DI, Chiodo GT. Recurrent herpes simplex virus and the acceleration of the wasting syndrome:report of case. J Am Dent Assoc 1989;Suppl:43-5 33) Arenberg IK, Lemke C, Shambaugh GE Jr. Viral theory for Meniere's disease and endolymphatic hydrops: overview and newtherapeutic options for viral labyrinthitis. Ann N Y Acad Sci 1997;830:306-13. 34) Ikeda M, Sando I. Endolymphatic duct and sac in patients with Meniere's disease. A temporal bonehistopathological study. Ann Otol Rhinol Laryngol 1984;93:540-6. 35) Hebbar GK, Rask-Andersen H, Linthicum FH Jr. Threedimensional analysis of 61 human endolymphatic ducts and sacs in ears with and without Meniere's disease. Ann Otol Rhinol Laryngol 1991;100:219-25. 36) Qvortrup K, Rostgaard J, Holstein-Rathlou NH. The inner ear produces a natriuretic hormone. Am J Physiol 1996;270:1073-7. 37) Qvortrup K, Rostgaard J, Holstein-Rathlou NH, Bretlau P. The endolymphatic sac, a potential endocrine gland? Acta Otolaryngol 1999;119:194-9. 38) Qvortrup K, Bretlau P. The endolymphatic sac: a scanning and transmission electron microscopy study. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2002;64:129-37. 39)Lim JS, Lange ME, Megerian CA. Serum antidiuretic hormone levels in patients with unilateral Meniere'sdisease. Laryngoscope 2003;113:1321-6. 40) Gibson WPR, Arenberg IK. Pathophysiologic theories in the etiology of Meniere's disease. Otolaryngol Clin N Am 1997;30:961-76. 41) Derebery MJ, Valenzuela S. Meniere's syndrome and allergy. Otolaryngol Clin North Am. 1992;25:213-24. 42) Warmerdam TJ, Schroder FH, Wit HP, Albers FW. Perilymphatic and endolymphatic pressure in the guinea pig after distaldissection of the endolymphatic sac. Otol Neurotol 2001;22:373-6. 43) Paparella MM, Mancini F. Vestibular Meniere's disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1985;93:148-51. 44) Leliever WC, Barber HO. Recurrent vestibulopathy. Laryngoscope 1981;91:1-6. 45) Slater R. Benign recurrent vertigo. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1979;42:363-7. 46) Moretti G, Manzoni GC, Caffarra P, Parma M. "Benign recurrent vertigo" and its connection with migraine. Headache 1980;20:344-6. 47) Rassekh CH, Harker LA. The prevalence of migraine in Meniere's disease. Laryngoscope 1992;102:135-8. 48) Schuknecht HF. Pathophysiology of endolymphatic hydrops. Arch Otorhinolaryngol 1976;212:253-62. 49) Nadol JB Jr, Weiss AD, Parker SW. Vertigo of delayed onset after sudden deafness. Ann Otol Rhinol Laryngol 1975;84:841-6. 50) Schuknecht HF. Ablation therapy in the management of Meniere's disease. Acta Otolaryngol 1957;47(Suppl132):1-42. 51) Berryhill WE, Graham MD. Chemical and physical labyrinthectomy for Meniere's diasease. Otolaryngol Clin N Am 2002;35:675-82. 52) Lustig LR, Lalwani A. The history of Meniere's disease. Otolaryngol Clin N Am 1997;30:917-46. 53) Kitahara M, Kitajima K, Yazawa Y, Uchida K. Endolymphatic sac surgery for Meniere's disease: eighteen years' experiencewith the Kitahara sac operation. Am J Otol 1987;8:283-6.