ISSN 1229-5418 Implantology 2014; 18(2): 86~93 경구용 Bisphosphonates 투여가임플란트변연골변화에미치는영향에관한연구 남기욱, 홍종락 성균관대학교의과대학삼성서울병원구강악안면외과 Effect of Oral Bisphosphonates on the Marginal Bone Loss of Dental Implant Ki-Uk Nam, Jongrak Hong Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Abstract Purpose: The effect of oral bisphosphonates (BP) on marginal bone loss and implant failure has not been fully examined. The aim of this study was to examine whether the patients who take oral BPs has decreased rate of implant failure and marginal bone loss compared to non-taking groups. Materials and Methods: This study investigated the patients who had received dental implants and oral BP therapy, in Samsung Medical Center from January 1999 to December 2012. All patients received oral BP before receiving implant surgery, and the patients were grouped as follows: Group 3, 3 years ago; Group 4, under 3 years ago; Group 1, negative control group with healthy patients; and Group 2, positive control group with patients of diabete mellitus. Results: There were significant decreases in success rate and marginal bone loss for Group 2. No differences were observed between Group 1, 3, and 4 in the success rate and marginal bone loss. Conclusion: In this study, no significant difference was observed in marginal bone resorption around dental implants, in the healthy group and the BPs taking group. Key Words: bisphosphonates, dental implant Reprint requests: Jongrak Hong Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81, Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea Tel: 82-2-3410-2420, Fax: 82-2-3410-0038 E-mail: hongjr@skku.edu Received for publication: May 19, 2014 Accepted for publication: May 24, 2014 교신저자 : 홍종락 (135-710) 서울시강남구일원로 81 성균관대학교의과대학삼성서울병원구강악안면외과 Tel: 82-2-3410-2420, Fax: 82-2-3410-0038 E-mail: hongjr@skku.edu 원고접수일 : 2014 년 5 월 19 일게재확정일 : 2014 년 5 월 24 일 Copyright 2014. The Korean Academy of Oral & Maxillofacial Implantology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 86 Implantology Vol. 18 No. 2, 2014
I 서론 Brånemark 에의해 1977 년골유착개념이정의되면서인공치아이식이사람의구강내에적용되었고이후수많은종류의치과용임플란트가개발공급되어전세계적으로사용되고있다. 치과용임플란트는상실된치아를수복하는훌륭한술식으로고려되고있으며, Adell 등 1 의연구에서 90% 이상의높은성공률을보고하고있고, Lekholm 등 2 은무치악환자에서도임플란트를이용한보철치료는예측이가능하면서안전한방법이라서술하였다. 임플란트는고정체와골계면의골유착이견고하게이루어질때, 구강내에서기능이가능해진다. 기능적부하가가해지게되면임플란트주위의치주염이없어도임플란트주변변연골에서골소실이발생하며, 이러한골소실은임플란트의경부에서치근단부위를향해점진적으로진행된다. 적절한임플란트변연골의유지는임플란트의기능유지에필수적이며, 특히상악전치부같은부위는심미성유지를위해서도필수적이다. 따라서과도한골소실은임플란트실패로고려될수있다. 이와연관되어성공적인임플란트의기준으로골소실량이 0.2 mm/yr 미만으로제시되었다 3,4. 또한성공적인임플란트식립을위해서는술자의숙련된기술도중요하지만환자의전신상태역시성공에있어서중요한요소로고려된다. 여러전신질환중, 골다공증이있는환자의골질은불량하며, 이런불량한골질상태에서의임플란트는골유착실패의가능성이좀더높은편이며 5,6, 골다공증의경우골치유에문제를야기할수있다 7. 이러한골다공증치료제의한방법으로 Bisphosphonates (BP) 가널리사용되고있다. BP의화학적구조는인-탄소 -인의구조를갖는 phosphate 구조로파골세포 (osteoclast) 및골흡수면에선택적으로침착되어파 골세포의활성을낮추어골흡수를감소시키는역할을수행한다. 이에따라전반적인골의전환율을낮추는효과를보이며, 더불어골흡수를억제하는역할을수행한다. 이러한 BP 중에서 alendronate, ibandronate, risedronate 등의경구용 BP에대하여골다공증의치료제는미국식품의약국 (U.S. Food and Drug Administration) 의승인을받았으며, 상기의약들은골다공증의치료제로널리사용되고있다. 하지만이러한 BP는 BP related osteonecrosis of jaw (BRONJ) 의원인으로추측되고있으나, 이는주로정주용제재를통하여복용하는환자군에서좀더높은비율로보고되며, 경구를통한 BP 복용환자에서는 BRONJ 의발생가능성이좀더낮다고보고되고있다 8,9. BP가파골세포를억제하기때문에과거의연구에서 BP를복용하거나혹은임플란트표면에 BP 처리를시행하면임플란트주변골흡수가억제되고, 이는임플란트의성공률에긍정적인효과를준다고보고한연구들이존재한다 10,11. 하지만기존의연구들이 BP의복용기간에대해서는엄격한기준없이복용중인환자전체를대상으로하였으며, 복용기간을정확하게명시한논문은없었다. 또한기존의연구는임플란트의성공률만을보고하였기에, BP 투여환자에서시간에따른변연골소실량이얼마나되는지에대해보고한연구는없었다. 따라서본연구에서는경구용 BP를 3년이상혹은 3년이하로복용한골다공증환자에서시간에따른임플란트의생존율과임플란트주변의변연골소실량을측정함으로써, 1) BP의임플란트생존율및변연골소실방지효과여부, 2) 경구용 BP 복용시 BRONJ 발생률을확인하는것을목적으로하였다. 대한구강악안면임프란트학회지 18 권 2 호, 2014 87
Original Article II 연구재료및방법 1. 연구대상본연구는 1999 년 1월부터 2012 년 12월까지삼성서울병원구강악안면외과에서치과용임플란트 (Brånemark Implant System; Nobel Biocare, Göteborg, Sweden) 를식립한환자중 64명의환자를대상으로시행하였으며, 삼성서울병원임상시험위원회의승인을받았다 (#2013-02-060). 환자는다음과같이총 4그룹으로나누었다 (Table 1). 골소실의위험성이낮은정상대조군으로전신질환이없는그룹 (Group 1), 골소실의위험성이높은당뇨가있는실험군 (Group 2) 을설정하여골소실의정도가어느정도범위에속하는지비교하였다. 실험군은두개의그룹으로나누었는데 (Group 3, 4), 경구용 BP를 3 년이상복용한환자에서는치과의침습적인처치가 BRONJ 를유발할가능성이있다고보고한 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 의연구결과를근거로 BP 복용기간을 3년이상과이하로설정하였다 8. Group 1: 전신질환이없으며임플란트를식립한그룹 (24명, 113개 ) Group 2: 다른전신질환없이당뇨가있는그룹 (19명, 78개 ) Group 3: 다른전신질환없이골다공증과함께 BP 를 3 년이하복용한그룹 (13 명, 29 개 ) Group 4: 다른전신질환없이골다공증과함께 BP 를 3 년이상복용한그룹 (8 명, 43 개 ) 모든환자들은 24~84 세였으며, 61.0 세의평균연령을 보였다. Group 3, 4 의환자들이 BP 를복용한이유는모 두골다공증이었으며, 모든환자들은정기적인구강검사 및치주관리를시행하였고치주관리가불량하였던환자 들은이번연구에서모두제외하였다. 모든환자들은 2 년간의임상적, 방사선학적경과관찰을시행하였다. 복 용한 BP 의종류로는 Group 3 에서는 alendronate 가 7 명, risedronate 가 1 명, Group 4 에서는 alendronate 가 11 명, risedronate 가 2 명이었다 (Table 2). 각그룹의모든환자 들은정기적인검진을위하여임플란트식립후 3, 6, 12, 24 개월시점에서내원하여치근단방사선필름촬영과 스케일링을시행하였으며, 위생관리부실로인한치주 질환영향은배제하였다. Table 2. Types of taking bisphosphonates Risedronate Alendronate Total >3 yr 3 yr 1 7 8 2 11 13 Ki-Uk Nam et al. : Effect of Oral Bisphosphonates on the Marginal Bone Loss of Dental Implant. Implantology 2014 Table 1. Number of patients and implants each group Patient (n) Male Female Implant Mean age (yr) Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Total 24 12 12 113 56.6 19 12 7 78 62.9 13 3 10 29 61.7 Ki-Uk Nam et al. : Effect of Oral Bisphosphonates on the Marginal Bone Loss of Dental Implant. Implantology 2014 8 0 8 43 60.8 64 27 37 263 61.0 88 Implantology Vol. 18 No. 2, 2014
2. 연구및평가방법 1) 생존율평가생존율에대한기준은 1998 년 Toronto Symposium 에서제시한기준인 3 1) 환자와의사모두가만족하며, 2) 임플란트에의한동통및불편감, 감각이상등이없으며, 3) 동요도가없어야한다 에따라분석하였다. 다만, Toronto Symposium 에서제시하였던 연간골소실이 0.2 mm 이하를보인다 항목은이번연구에서는제외하였다. 2) 변연골소실필름유지기구를이용한표준화된방법의치근단방사선필름사진을이용하여임플란트의변연골소실을측정하였다. 측정시점은식립직후, 식립후 3개월, 6개월, 12개월, 24개월이었으며, 초기식립위치와비교하여추가적으로노출이진행된나사산의개수를측정하였고, 이를통하여소실된변연골량을계산하였다. 3) 통계분석모든통계는 IBM SPSS Statistics version 21.0 프로그램 (IBM Co., Armonk, NY, USA) 을사용하여분석하였다. 각각의그룹에서총 24개월동안의임플란트성공률과총 4회의측정시기마다얻어진골소실량의평균및표준편차를구하였다. 환자의전신상태에따른골소실량의유의차가있는지를분석하기위하여 one-way ANOVA test 를실시하였다. 분석결과얻어진 p<0.05 이하일경우통계적으로유의하다고판정하였다. 같다 (Table 3). 모든군에서임플란트가실패한경우는 4 개였으며, BRONJ 가발생한환자는없었다. 2. 변연골소실 변연골소실항목에서는각그룹의결과에서식립후 6 개월까지통계적으로유의한차이는관찰되지않았다. 하지만 Group 2 에서식립후 1 년, 2 년시점에서통계적 으로유의한차이를확인할수있었으며 (p<0.05) (Fig. 1), BP 복용기간에따른차이는관찰되지않았다. 3. 실패한임플란트분석 모든그룹에서실패한임플란트는총 4 개이다 (Table Table 3. Number of failed implants and success rate of each group Number of implant (failed/total) Success rate (%) Group 1 Group 2Group 3Group 4 1/13 99.1 2/78 97.4 1/29 96.6 0/43 100 Ki-Uk Nam et al. : Effect of Oral Bisphosphonates on the Marginal Bone Loss of Dental Implant. Implantology 2014 III 연구결과 1. 성공률분석 각그룹의성공률과실패한임플란트개수는다음과 Fig. 1. Average marginal bone loss of each group. Ki-Uk Nam et al. : Effect of Oral Bisphosphonates on the Marginal Bone Loss of Dental Implant. Implantology 2014 대한구강악안면임프란트학회지 18 권 2 호, 2014 89
Original Article 3). Gorup 1에서실패한개수는총 1개로, 총 8개의임플란트를식립하였으며그중 #14 부위에식립된 Brånemark MK III (4 13 mm) 가실패하였다. 식립 10개월후까지도동요도가관찰되어상부보철을진행하지못하였고, 최종적으로골유합의실패로인하여제거하였다. 이후 Brånemark MK III (4 13 mm) 를재식립하였고, 특이한소견없이잘유지되고있다. Group 2에서는한환자에서총 2개의임플란트가실패하였으며, 부위는 #35, #36 부위였다. 두개모두 Brånemark MK III (5 8.5 mm) 였다. 상부보철이진행되었으나골소실은지속적으로발생하였고, 고정체까지제거하였으며최종적으로환자는추가처치를포기하였다. Group 3에서는임플란트를총 3개식립한환자였으며, 이중 #17 부위에식립된 Brånemark MK III (5 11.5 mm) 가실패하였다. 식립후 2개월시점에서제거되었으며, 같은부위에 Straumann 임플란트 (4.8 12 mm, Straumann AG, Basel, Switzerland) 로재식립하였고, 이후최종보철까지진행되었다. Group 4에서는실패한임플란트는존재하지않았다. 4. BRONJ 증상여부 BP를복용하였던모든환자 (Group 3, 4) 에서 BRONJ 의증상은관찰되지않았다. IV 총괄및고찰 최근고령인구가급격히증가하고있으며, 특히여성에서폐경이후경구용 BP를복용하는경우가빠르게증가하고있는추세다. 경구용 BP의급격한사용량에따라치과의사는임플란트시술환자들중에서도 BP 복용환 자를쉽게접하게되는데, BP를복용하는환자에서임플란트의생존율및변연골소실에대해서는연구가부족한실정이다. 이전에는골다공증이임플란트식립금기사항중하나로고려되었지만오늘날은과거에비해덜구애받는편이다. 이는임플란트의물성의발달역시그원인을찾을수있겠지만전신적으로골다공증에대처하는치료방법의발전역시도하나의원인일것이다. 임플란트를계획하고있는환자에서, 전신질환으로골다공증이존재할경우에임플란트의성공률에영향을줄수있다 12. 남성과여성모두에서 35세정도가되면골소실이시작하지만여성에서폐경후골손실이더욱급격하게진행된다 13. 실제로본연구에서도골다공증으로인하여 BP를복용하는환자의대다수가여성환자였다 (85.7%). 이런전신적인골감소는치조골에도영향을미치게된다. 치조골에식립된임플란트의안정성은치조골의미세구조의영향을받으며 14, 골다공증과같은골밀도가감소하는상황에서는임플란트의예후에부정적인영향을미칠수있다. 이러한골다공증과연관되어치과분야뿐아니라, 정형외과분야의의료용임플란트역시 BP와연관되어연구가진행되고있다. 2005 년, Kurth 등 15 은난소절제술을시행하여골감소증을유도한백서모델에서 BP (ibandronate) 를투여한이후대퇴골에의료용임플란트를식립하고연구한결과, 실험군의임플란트주변골접촉면적이대조군에비해증가된다고보고하였다. 또한비슷한연구로 2009 년 Gao 등 16 역시임플란트표면에 BP (zoledronic acid) 처리한의료용임플란트를백서의경골에식립후마이크로컴퓨터단층촬영을촬영한결과, BP 처리를시행한그룹에서더치밀한골소주가관찰된다고보고하였다. 또한실제사람모델에서도폐경후 BP (alendronate) 를복용하면골소실을방지한다는보고도존재하며, 복용용량이많을수록 bone mineral density 가더많이증가한다고보고하는등 17, BP는골밀 90 Implantology Vol. 18 No. 2, 2014
도를향상시키는데유용한약물임이분명하다. 본연구의 Group 3과 4의모든환자들은골다공증으로 BP를복용하였다. 결과상에서정상대조군인 Group 1과비교시유의한차이가관찰되지는않았다 (p>0.05). 골다공증이있음에도불구하고 2년간의변연골소실이더적다는것은복용중인 BP의효과로해석할수있을것이다. 또한골다공증이있음에도변연골소실량과실패율은정상그룹보다낮았으며, 당뇨그룹과비교해서는더많은차이가나는것으로보아 BP를복용하는골다공증환자들에서 BP는분명성공률에긍정적인효과가있다고볼수있다. 본연구에서는모든그룹에서실패한 4예모두구치부에서발생하였다. 본연구에포함된총임플란트개수가많지않다는단점이있어그대로적용하기에무리가있을수있지만, 구치부의경우교합력에의한측방력, 측방균형간섭, 더강한교합력, 적절한골량의부족등이원인일수있다는보고가있다. BP를복용하는환자에서는항상 BRONJ 의가능성은염두에두어야한다. 2003년 Marx 18 가처음보고한 BRONJ 는현재치의학분야의큰화두로자리잡고있다. 현재 BRONJ 를진단하기위한다양한시도들이존재하지만명확한방법은정립되지않은상태이다. 하지만 BRONJ 는주로정맥주사제재로투약받는환자에서발생가능성이더높으며 19,20, 경구용 BP를복용한경우에서는그비율이낮다고보고되는데, 2006 년 Jeffcoat 21 는 25명의환자 102개의임플란트에대한연구에서실패한임플란트가없었으며, BRONJ 의발생이없음과더불어치조골소실이감소함을동시에보고하였다. 2007 년 Fugazzotto 등 22 은 61명의환자 169개의임플란트에서 BRONJ 가없음을, 2008 년 Grant 등 23 은 115명의환자 468개의임플란트에서 BRONJ 가없음을보고하는등, 다양한연구에서경구용 BP와임플란트식립과의안전함에대해서술하였다. 모두 BP 복용기간은평균 3년내외였다. 이러한이전의연구들과더불어본연구를 본다면경구용 BP 환자에서임플란트식립이금기가아님을확인할수있다. 본연구에서도마찬가지로, 연구기간도중에임플란트식립으로인한 BRONJ 는관찰되지않았다. 본연구에서흥미로운 2예중, 첫번째환자는임플란트식립전 3년간 BP를복용하였으며그이후총 14개의임플란트 ( 상악 12개, 하악 2개 ) 를식립한환자가있었는데, 본환자에서는어떠한 BRONJ 의증거가관찰되지않았다. 또한두번째예는총 16개의임플란트 ( 상악10 개, 하악 6개 ) 를식립하였지만역시 BRONJ 의증거는관찰되지않았다. 두예모두 BRONJ 가공론화되기이전인 2003~2004 년사이에식립되었으며, 현재까지아무런불편사항없이잘유지되고있다. 이와연관되어 Mavrokokki 등 9 은 alendronate 복용시 BRONJ 의발병률을 0.01%~0.04% 로보고하였다. 이와연관되어 Heufelder 등 24 은 BP를복용하는환자에서보존적인외과적처치와더불어충분한일차봉합을시행하는경우 BRONJ 가발생할가능성은낮다고보고하였다. 이는임플란트수술에서도마찬가지였으며 21 본연구의모든환자들은주로충분한일차봉합을시행하는 2 stage 로진행하였으며, 1 stage 로시행한경우에도충분한일차봉합을시행하였고, 추후의 BRONJ 는발생하지않았다. 본연구의제한점으로는연구에포함된전체임플란트의숫자가부족하다는점이다. 또한과거의자료를진료기록부와방사선사진만을통해취득할수밖에없었다는점, 조사기간이 2년에그쳤다는점이있다. 또한임플란트의예후를결정하는인자로서지대주의종류, 보철물의형태, 재료, 고정체의길이, 직경, 골질에대한연구는따로진행하지않았다. 추후이러한사항들을추가한연구가함께더이루어져야할것으로생각된다. 대한구강악안면임프란트학회지 18 권 2 호, 2014 91
Original Article V 결론 본연구에서는 BP를복용하는골다공증환자에서임플란트의생존율및변연골소실에대해정상환자와당뇨환자를비교하여연구했다. 그결과, 실험군과대조군과의유의한차이는관찰되지않았다. 하지만당뇨환자군과비교시에는 BP 복용그룹에서더적은변연골소실이관찰되었으며 (p<0.05), BP 복용그룹에서 BRONJ 는관찰되지않았다. References 1. Adell R, Eriksson B, Lekholm U, et al. Long-term follow-up study of osseointegrated implants in the treatment of totally edentulous jaws. Int J Oral Maxillofac Implants. 1990; 5: 347-359. 2. Lekholm U, Gunne J, Henry P, et al. Survival of the Brånemark implant in partially edentulous jaws: a 10-year prospective multicenter study. Int J Oral Maxillofac Implants. 1999; 14: 639-645. 3. Zarb GA, Albrektsson T. Consensus report: towards optimized treatment outcomes for dental implants. J Prosthet Dent. 1998; 80: 641. 4. Albrektsson T, Zarb G, Worthington P, et al. The long-term efficacy of currently used dental implants: a review and proposed criteria of success. Int J Oral Maxillofac Implants. 1986; 1: 11-25. 5. Grassi S, Piattelli A, Ferrari DS, et al. Histologic evaluation of human bone integration on machined and sandblasted acid-etched titanium surfaces in type IV bone. J Oral Implantol. 2007; 33: 8-12. 6. Shibli JA, Grassi S, de Figueiredo LC, et al. Influence of implant surface topography on early osseointegration: a histological study in human jaws. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2007; 80: 377-385. 7. Raisz LG, Rodan GA. Pathogenesis of osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32: 15-24. 8. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--2009 update. J Oral Maxillofac Surg. 2009; 67(5 Suppl): 2-12. 9. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, et al. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg. 2007; 65: 415-423. 10. Abtahi J, Tengvall P, Aspenberg P. Bisphosphonate coating might improve fixation of dental implants in the maxilla: a pilot study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010; 39: 673-677. 11. Blazsek J, Dobó Nagy C, Blazsek I, et al. Aminobisphosphonate stimulates bone regeneration and enforces consolidation of titanium implant into a new rat caudal vertebrae model. Pathol Oncol Res. 2009; 15: 567-577. 12. Alsaadi G, Quirynen M, Komárek A, et al. Impact of local and systemic factors on the incidence of oral implant failures, up to abutment connection. J Clin Periodontol. 2007; 34: 610-617. 13. Riggs BL, Melton LJ 3rd. Involutional osteoporosis. N Engl J Med. 1986; 314: 1676-1686. 14. Wirth AJ, Goldhahn J, Flaig C, et al. Implant stability is affected by local bone microstructural quality. Bone. 2011; 49: 473-478. 15. Kurth AH, Eberhardt C, Müller S, et al. The bisphosphonate ibandronate improves implant integration in osteopenic ovariectomized rats. Bone. 2005; 37: 204-210. 16. Gao Y, Luo E, Hu J, et al. Effect of combined local treatment with zoledronic acid and basic fibroblast growth factor on implant fixation in ovariectomized rats. Bone. 2009; 44: 225-232. 17. McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, et al. Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis. A doubleblind, randomized, controlled trial. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. Ann Intern Med. 1998; 128: 253-261. 18. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003; 61: 1115-1117. 19. Sedghizadeh PP, Stanley K, Caligiuri M, et al. Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw: an institutional inquiry. J Am Dent Assoc. 2009; 140: 61-66. 20. Lo JC, O'Ryan FS, Gordon NP, et al; Predicting Risk of Osteonecrosis of the Jaw with Oral Bisphosphonate Exposure (PROBE) Investigators. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg. 2010; 68: 243-253. 21. Jeffcoat MK. Safety of oral bisphosphonates: controlled studies on alveolar bone. Int J Oral Maxillofac Implants. 2006; 21: 349-353. 22. Fugazzotto PA, Lightfoot WS, Jaffin R, et al. Implant placement with or 92 Implantology Vol. 18 No. 2, 2014
without simultaneous tooth extraction in patients taking oral bisphosphonates: postoperative healing, early follow-up, and the incidence of complications in two private practices. J Periodontol. 2007; 78: 1664-1669. 23. Grant BT, Amenedo C, Freeman K, et al. Outcomes of placing dental implants in patients taking oral bisphosphonates: a review of 115 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2008; 66: 223-230. 24. Heufelder MJ, Hendricks J, Remmerbach T, et al. Principles of oral surgery for prevention of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014; 117: e429-e435. 대한구강악안면임프란트학회지 18 권 2 호, 2014 93