대한내과학회지 : 제 76 권제 1 호 2009 특집 (Special Review) - 류마티스관절염진단과치료의최신지견 류마티스관절염의새로운진단법 가톨릭의대류마티스내과 박성환 New diagnostic method of rheumatoid arthritis Sung-Hwan Park, M.D. Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea The introduction of new therapeutic agents in recent years has led the early diagnosis of rheumatoid arthritis (RA) increasingly important. Therapeutic intervention early in the disease course of RA allows earlier disease control and less joint damage. The 1987 American College of Rheumatology classification criteria for RA, however, does not reach full efficiency for providing clinicians to distinguish RA from other arthritides in the early phase of the disease. Therefore, diagnostic tools are needed to establish a reliable diagnostic criteria although the lack of an independent gold standard for RA makes it challenging in the evaluation of diagnostic studies. RA has no disease specific clinical, radiological or immunological features. This review describes the diagnostic values of medical history, physical examination, laboratory tests and imaging studies as well as the 1987 American College of Rheumatology classification criteria in the diagnosis of RA in its early phase. (Korean J Med 76:7-11, 2009) Key Words: Rheumatoid arthritis; Early diagnosis; Classification criteria 류마티스관절염은관절의활막염으로시작하여연골및뼈의손상으로관절파괴를초래하는만성진행성염증질환이다 1). 류마티스관절염의진단은특징적인임상증상이나한가지의특이검사소견에바탕을두는것이아니라임상증상과신체검사, 진단검사소견, 영상검사소견을종합하여이루어진다. 최근에는새로운항류마티스약물과생물학적제제가소개되면서이들약제의조기투여가질병을조기에조절할수있게되고관절손상도줄일수있다는많은증거가밝혀지고있다 2, 3). 따라서류마티스관절염을다른관절염과조기에구분하여적극적인치료가필요한환자를진단하는방법의중요성이증가하고있다. 현재까지류마티스관절염의진단에많이이용되고있는 1987년도에개정된미국류마티스학회의류마티스관절염의분류기준은 4) 조기진단에어려움이있고, 관절염증상을호소하는환자에게적극적인항류마티스약물치료가필요한류마티스관절염으로진행될것인지를조기에구분하는것이중 요하기때문에새로운진단법들에대한많은연구들이최근에이루어지고있다. 따라서류마티스관절염의진단을조기에할수있는임상소견, 진찰소견, 검사실소견, 영상소견들의연구결과를고찰해보고임상에서활용할수있는방법을정리하고자한다. 병력및임상증상류마티스관절염은여러관절에통증, 뻣뻣함, 종창등의증상이수주에걸쳐서서히나타난다. 약 2/3의환자에서는피로감, 식욕부진, 전신쇠약감, 애매모호한근육및관절증상이선행하며이어서활막염이발생한다. 이런전구증상은수주에서수개월에걸쳐나타나며이단계에서는진단이어렵다. 류마티스관절염은주로손과손목관절에대칭적으로염증이나타나며, 조조강직 (morning stiffness) 을동반하는것이특징이다. 조조강직은아침에일어난후또는장시간같은자세로오래있고난후관절의움직임이느리 - 7 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, No. 1, 2009 - 거나불편함이몸의양측을침범하고움직이면호전되는현상을말한다 5). 1시간이상지속되는조조강직은미국류마티스학회의 1987년분류기준 7가지중하나이며류마티스관절염진단을위해류마티스관절염이아닌사람과의구분에있어서민감도는 81%, 특이도는 57% 로알려져있다 3). 증상의지속기간은대부분 6주이상이며증상의지속기간역시미국류마티스학회의 1987년분류기준 7가지중하나이다. 6주이상의증상지속기간은지속적인관절염과일과성관절염과의구별에있어서민감도는 88%, 특이도는 52% 로조사되었다 2, 3). 류마티스관절염은관절외여러장기를침범할수있다. 전신침범은불량한예후와관련이있는데, 특히혈관염, 아밀로이드증, 폐섬유증이동반한경우에는예후가불량하다 1). 류마티스관절염의전신침범을시사하는주요한임상소견은발열, 전신쇠약감, 체중감소등으로이러한소견들은질병의경과중초기에나타날수있으며, 심한경우관절증상보다더욱심각하기도하다. 류마티스결절, 안구및구강건조증, 흉막염또는심낭염등의장막염, 혈관염, 아밀로이드증으로인한장기침범등이나타날수있다. 골미란 (bony erosion) 은관절내에서일어나지만, 염증성싸이토카인과파골세포 (osteoclast) 분화자극등의전신적염증의결과로관절주위와전신적골다공증이일어날수있다 1). 신체진찰소견신체진찰에서가장중요한소견은관절증상이염증성인지, 비염증성인지를구별하는것이다. 따라서의사의술기나경험, 특성등이진단의정확도에영향을준다. 실제로 MRI 또는초음파검사상활막염을보이는환자들이진찰상에는정상소견을나타내기도한다. 특히손허리손가락관절 (metacarpophalangeal joint, MCP 관절 ), 근위지절관절 (proximal interphalangeal joint, PIP관절 ), 손목관절, 발허리발가락관절 (metatarsophalangeal joint, MTP 관절 ) 등이초기부터잘침범되며원위지절관절 (distal interphalangeal joint, DIP관절 ) 의침범은드물다. 병이진행함에따라팔꿉관절, 어깨관절, 발목관절, 무릎관절등도침범된다 1). 일부의환자에서는증상이처음에한개내지소수의관절에만국한되어나타나기도하기때문에조기에진단이어려워지기도한다. 류마티스관절염의진찰소견에대한진단적가치에대해미국류마티스학회의분류기준과임상진단을황금기준으로보았을때 3군데관절이상의관절염이민감도가 63%, 특이도가 73% 로진단정확도는 68% 로서 진단적가치가가장높은소견으로조사되었다 3). MCP 관절및 MTP 관절의압통은특이도는 84% 로높으나민감도는떨어진다. 피하결절은민감도는 2% 로아주낮지만특이도는 99% 로아주높은것으로조사되었다 3). 손의관절염과대칭성관절염도류마티스관절염진단의중요한진찰소견중의하나이다. 손관절에염증이지속되면여러가지특징적인관절변화들이나타난다. 손의특징적인변화로는 PIP 관절의과신전과이의보상을위한 DIP 관절의굽힘에의한백조목변형 (swan neck deformity), PIP 관절의굴곡변형과 DIP 관절의신전에의한 boutonniere 변형이대표적이다 1). 손목관절에활막염이나타나면운동제한, 관절변형, 포착성정중신경병증 (carpal tunnel syndrome) 을유발할수도있다. 무릎관절에도활막비대와만성종창이나타나며후방무릎의부종은 Baker's cyst로확장되어나타날수있다. 척추관절침범은대부분상부경추에국한되어나타난다. 요추의침범은없으며하부요통은류마티스관절염이아닌다른원인에의한것이다. 상부경추의활막관절및점액낭의염증은환추축성아탈구 (atlantoaxial subluxation) 을초래할수있다. 환추축성아탈구는후두부의통증으로나타나며드물게는척수압박을유발할수도있다 1). 검사실소견류마티스관절염진단에특이적인검사소견은없다. 그러나많은환자에서류마티스인자 (rheumatoid factor), citrulline containing peptide (CCP) 에대한항체, 급성기단백의변화등이관찰되며이중류마티스인자, 항 CCP 항체는진단적인유용성이있고, ESR, CRP 같은급성기단백은질병활성도를관찰하는데도움이되지만류마티스관절염과다른염증성관절염과구별하는진단적유용성은부족하다 2, 3). 류마티스인자는류마티스관절염의진단과예후예측에중요한소견이다. IgG Fc 부분에대한자가항체로서약 70 ~80% 의환자에서양성으로나타나며 1987년미국류마티스학회의분류기준항목 7가지중하나이다. 일반적으로시행되는검사는 IgM 류마티스인자인지만 IgG, IgA 류마티스인자도있다. 진단적가치는 IgM 류마티스인자가가장높은것으로알려져있고, IgG, IgA 류마티스인자의진단적가치는부족하다 3). 류마티스인자측정법은 latex-fixation 검사를시행하여역가가 1:80 이상이면양성으로판정하며, nephelometry 검사상 20 IU/mL 이상이면양성으로판정한다. - 8 -
- Sung-Hwan Park. New diagnostic method of rheumatoid arthritis - 류마티스인자검사양성인결과가류마티스관절염을의미하지는않는다. 류마티스인자는건강한사람의 5% 에서도양성으로나타나며, 나이가증가함에따라양성율도증가하여 65세이상인경우 10% 이상에서양성으로타나난다. 나이가증가함에따라 IgM 류마티스인자의민감도와특이도가동시에증가하기때문에노인에서의진단적가치는감소한다. 이외에도쇼그렌증후군, 전신성홍반성루프스같은전신성류마티스질환에서도양성소견을보이며, 만성간질환, 유육종증, 전염단핵구증 (infectious mononucleosis), B형간염, 결핵등의감염질환에서양성으로나타날수있다. 따라서류마티스관절염을진단하는데있어서류마티스인자의진단적가치는정상경계치를어디에둘것인지, 대상환자의연령등에따라민감도와특이도에많은차이를보이지만진단의예측치 (predictive value) 는아주낮은것으로알려져있다. citrulline containing peptide (CCP) 에대한항체인항 CCP 항체는과거에는변형된 citrulline 단백항체를검사하는 anti-perinuclear factor (APF), anti-keratin antibody (AKA) 검사가시행되었지만, 검사실간의표준화가되지않고면역형광법검사를시행하는불편함으로인해많이사용되지않다가 ELISA 법이개발되면서더욱개선된검사법이소개되어임상에서많이시행되고있다. 류마티스관절염의진단에있어서감수성은정상경계기준치, 류마티스관절염진단에있어서선택된황금기준의종류에따라차이가있어 30 ~70% 정도로조사되었고, 특이도는 91~99% 정도로조사되었다 6, 7). 조기관절염환자를대상으로 1987년미국류마티스학회의분류기준에근거한류마티스관절염진단의연구결과에따르면 IgM 류마티스인자의진단민감도는 54%, 특이도는 91%, CCP 항체의민감도는 48%, 특이도는 96% 소견을보여특이도면에서통계적으로유의하게 CCP 항체가류마티스인자에비해높은것으로보고되었고, CCP 항체와류마티스인자가동시에양성인경우특이도가 98% 로증가하였다. 최근에새로개발된 CCP 항체 ELISA 검사법은특이도에는영향을주지않고민감도는 70% 로더욱높아진것으로보고하고있으며 8, 9), van Gaalen 등의연구 10) 는초기의미분화성관절염을류마티스관절염의진행으로예측하는데있어서진단민감도가 50%, 특이도 97%, 양성예측율이 93% 음성예측율이 75% 로소개하고있다. 따라서 CCP 항체검사는전형적인류마티스관절염이나타나기전부터항 CCP 항체가먼저양성반응을보이기때문에비특이적인초기염증성관절염의감별진단에유용하다. 또한 류마티스인자가음성인환자에서도항 CCP 항체가양성반응을보이는경우도있기때문에항 CCP항체단독또는 IgM 류마티스인자와함께검사를시행하면류마티스관절염의조기진단, 감별진단에도움을준다 6). 류마티스관절염의발병과예후결정에영향을주는것으로알려진특정 HLA-DR4 유전자에의해발현되는 shared epitope (SE) 와류마티스관절염의발병감수성과관련된 HLA-DQ3, DQ5 유전자검사의진단적가치를조기관절염환자를대상으로연구결과에따르면 SE 및 DQ RA 동종유전자형 (homozygote) 은진단특이도가 95~96% 로높지만민감도가 15~20% 로낮았고이형유전자형 (heterozygote) 은낮은특이도와중간정도의민감도를보여유전자검사의진단적가치는낮은것으로평가되었다 2). 따라서류마티스관절염이의심되는환자에서유전자검사는진단을위해시행할필요는없다. 그러나최근에는 CCP 항체와의연관성에대한새로운연구결과들이나오고있기때문에 11) 추후관찰이필요하다. 현재까지는유전자검사는류마티스관절염의치료에있어서예후결정에도움을받기위한검사로만사용하는것이좋겠다. 영상소견손과손목 X-ray 상골미란과탈칼슘화소견은미국류마티스학회분류기준 7가지중하나의항목이다 4). 손과발 X-ray에서골미란의소견은질병의초기에나타날수있고현재까지는류마티스관절염진단의영상소견에있어서황금기준으로이용되고있지만조기관절염환자에서는이러한소견을보이는빈도가낮아조기에류마티스관절염을진단하는데있어서의가치는부족하다 2, 12, 13). X-ray 상초기에는연부조직의종창외에는특이사항이없으며, 관절염이진행됨에따라관절주변부의핍골 (osteopenia), 골다공증변화, 골미란등이나타나며연골의파괴로인한관절간격의좁아짐같은병변이늦게나타난다. 초기관절염환자를류마티스관절염으로진단하는데있어서 X-ray 상골미란의발견은민감도는 20% 미만이지만특이도는 96% 로높은것으로조사되었고, 손외에도발의 X-ray를포함하는것이민감도가 28~32% 로증가하기때문에조기에류마티스관절염을진단하기위해서는손뿐아니라발의 X-ray를포함하는것이좋겠다 12, 13). 최근에는일반 X-ray에서는류마티스관절염의초기변화인활막염, 인대및건초염등의변화를관찰하기가어렵고골미란소견도조기에발견하기어렵기때문에류마티스관절염의염증진행정도와뼈손상의조 - 9 -
- 대한내과학회지 : 제 76 권제 1 호통권제 581 호 2009 - Table1. The 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis (traditional format)* Criterion Definition 1. Morning stiffness Morning stiffness in and around the joints, lasting at least 1 hour before maximal improvement 2. Arthritis of 3 or more joint areas At least 3 joint areas simultaneously have had soft tissue swelling or fluid (not bony overgrowth alone) observed by a physician. The 14 possible area are right of left PIP, MCP, wrist, elbow, knee, ankle, and MTP joints 3. Arthritis of hand joints At least 1 area swellen (as defined above) in a wrist, MCP, or PIP joint 4. Symmetric arthritis Simultaneous involvement of the same joint areas (as defined in 2) on hoth sides of the body (bilateral involvement of PIPs, MCPs, or MTPs is acceptable without absolute symmetry) 5. Rheumatoid nodules Subcutanoeus nodules, over bony prominence, or extensor surfaces, or in juxtaarticular regions, observed by a physician 6. Serum rheumatoid factor Demonstration of abnormal amounts of serum rheumatoid factor by any method for which the result has been positive in <5% of normal control subjects 7. Radiographic changes Radiographic changes typical of rheumatoid arthritis on posteroanterior hand and wrist radiographs, which must include erosions or unequivocal decalcification localized in or most marked adjacent to the involved joints (osteoarthritis changes alone do nat qualify) * For classification purposes, a patients shall be said to have rheumatoid arthritis if he/she has satisfied at least 4 of these 7 criteria. Criteria 1 through 4 must have been present for at least 6 weeks. 기발견을위해근골격계초음파검사, 자기공명영상검사, CT 등의검사가시행되고있다. 이러한검사의진단적유용성에대한연구결과는아직까지는부족하다 2, 14). Sugimoto 등 15) 은류마티스관절염의 MRI 분류기준을발표하였고, 이를조기의미분화성관절염환자에게미국류마티스학회분류기준에부가적으로적용할경우진단정확도가 83% 에서 94% 로증가한다고보고하였다. 그러나이후의후속연구가부족하여임상에적용하기에는아직이르다. 골미란의진단에는 CT 검사가도움이되는것으로알려져있고초음파검사는골미란, 염증의변화등에도움이되지만검사자에따른진단정확도의차이와검사상이상소견에대한표준화등이아직더필요하다. 그러나 MRI 검사는기존의일반 X-ray에비해류마티스관절염환자의치료를결정하는데있어서예후평가및골미란이발견에예민도와예후예측도가우월한것으로조사되었고초음파검사는임상진료시가장쉽게적용할수있는영상검사법으로관절손상을진단하는데큰도움을주는것으로알려지고있다. 따라서이들검사를이용한진단법, 관해판정기준등에대한연구가이루어지고있어향후조기에류마티스관절염을진단하는데있어서많은도움이될것으로기대된다 14, 16). 이러한많은시도에도불구하고임상에서류마티스관절염을진단하기위해가장많이이용하는것은미국류마티스학회 (American College of Rheumatology) 가 1987년에제안한분류기준표 ( 표 1) 이다. 이는임상연구를위한분류기준으로제시되었지만새로운분류기준은기존의진단기준보다적용하기가쉽고, 류마티스관절염과류마티스관절염이외의류마티스질환을가진대조군을구분하는데 91~94% 의예민도와 89% 의특이도를보이기때문에진단확립의길잡이로유용하게쓰인다. 이기준은초기환자가아니고이미병이확실한단계에서이용되므로일부환자에서는나중에명확한류마티스관절염으로진행하더라도초기에는이기준을만족시키지못하는경우도있다. 반면에이기준을만족시키더라도나중에건선관절염, 전신성홍반성루푸스, 원발성쇼그렌증후군, 경피증, 복합교원성질환, 중복증후군등의질환으로발전하는수도있다. 요약하면류마티스관절염을확실하게진단하는임상적, 방사선학적, 또는혈청학적검사는아직없다. 다른류마티스질환과마찬가지로특징적인증상, 검사소견, 방사선학소견등이합쳐져이루어진다. 양측의대칭적염증성다발 - 10 -
- 박성환. 류마티스관절염의새로운진단법 - 성관절염이양쪽상지및하지의작은관절또는큰관절을침범하고조조강직과같은염증반응을시사하는전신증상을동반하는임상소견이 6주이상지속되는경우진단에도움이된다. 혈액검사상류마티스인자또는항 CCP 항체의존재, 방사선검사상관절주변부위의골다공증변화, 골미란등의특징적소견이보이는경우, 신체검사상피하결절이존재하는경우는진단에매우도움이된다. 중심단어 : 류마티스관절염 ; 조기진단 ; 분류기준 REFERENCES 1) Lipsky PE. Rheumatoid arthritis. In: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, longo D, Jameson J.. Harrisons's principles of internal medicine, 16th ed. p.1968-1977, New York, Mc Graw Hill, 2005 2) Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 46:357-365, 2002 3) Visser H. Early diagnosis of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 19:55-72, 2005 4) Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, Healey LA, Kaplan SR, Liang MH, Luthra HS, Medsger TA, Mitchell DM, Neustadt DH, Pinals RS, Schaller JG, sharp JT, Wilder RL, Hunder GG. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 31:315-324, 1988 5) Lineker S, Badley E, Charles C, Hart L, Streiner D. Defining morning stiffness in rheumatoid arthritis J Rheumatol. 26:1052-1057, 1999 6) Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, van den Hoogen FH, Hazes JM, Breedveld FC, van Venrooij WJ. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum. 43:155-163, 2000 7) Hueber W, Utz PJ, Robinson WH. Autoantibodies in early arthritis: advances in diagnosis and prognostication. Clin Exp Rheumatol. 21:S59-64, 2003 8) van Venrooij WJ, van Beers JJ, Pruijn GJ. Anti-CCP Antibody, a Marker for the Early Detection of Rheumatoid Arthritis. Ann N Y Acad Sci. 1143:268-285, 2008 9) Dubucquoi S, Solau-Gervais E, Lefranc D, Marguerie L, Sibilia J, Goetz J, Dutoit V, Fauchais AL, Hachulla E, Flipo RM, Prin L. Evaluation of anti-citrullinated filaggrin antibodies as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 63:415-419, 2004 10) van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, de Jong BA, Breedveld FC, Verweij CL, Toes RE, Huizinga TW. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum. 50:709-715, 2004 11) van Gaalen FA, van Aken J, Huizinga TW, Schreuder GM, Breedveld FC, Zanelli E, van Venrooij WJ, Verweij CL, Toes RE, de Vries RR. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences the severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 50:2113-2121, 2004 12) Devauchelle Pensec V, Saraux A, Berthelot JM, Alapetite S, Jousse S, Chales G, Thorel JB, Hoang S, Nouy-Trolle I, Martin A, Chiocchia G, Youinou P, Le Goff P. Ability of foot radiographs to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol. 31:66-70, 2004 13) Devauchelle-Pensec V, Berthelot JM, Jousse S, Samjee I, Josseaume T, Colin D, Chalés G, Thorel JB, Hoang S, Martin A, Youinou P, Le Goff P, Saraux A. Performance of hand radiographs in predicting the diagnosis in patients with early arthritis. J Rheumatol. 33:1511-1515, 2006 14) Østergaard M, Pedersen SJ, Døhn UM. Imaging in rheumatoid arthritis--status and recent advances for magnetic resonance imaging, ultrasonography, computed tomography and conventional radiography. Best Pract Res Clin Rheumatol. 22:1019-1044, 2008 15) Sugimoto H, Takeda A, Hyodoh K. Early-stage rheumatoid arthritis: prospective study of the effectiveness of MR imaging for diagnosis. Radiology. 216:569-575, 2000 16) Østergaard M, Døhn UM, Ejbjerg BJ, McQueen FM. Ultrasonography and magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis: recent advances. Curr Rheumatol Rep. 8:378-385, 2006-11 -