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영아형급성림프모구백혈병의임상적특성과치료성적 전남대학교의과대학소아과학교실, 화순전남대병원조혈모세포이식센터 조화진ㆍ한동균ㆍ백희조ㆍ박은영ㆍ이순주ㆍ국훈ㆍ황태주 Clinical Characteristics and Treatment Outcome of Infantile Acute Lymphoblastic Leukemia Hwa Jin Cho, M.D., Dong Kyun Han, M.D., Hee Jo Baek, M.D., Eun Young Park, M.D., Soon Ju Lee, M.D., Hoon Kook, M.D. and Tai Ju Hwang, M.D. Department of Pediatrics, Chonnam National University Hwasun Hospital, Chonnam National University Medical School, Hwasun, Korea Purpose: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) in infancy accounts for about 2 4% cases of childhood ALL and is biologically different from that of older children with an extremely poor prognosis. The optimal treatment and the role of stem cell transplantation (SCT) are controversial. The aim of this study was to characterize ALL in infancy and to explore the efficacy of intensified chemotherapy and SCT. Methods: The author retrospectively reviewed the clinical findings of the 13 infant who were treated for ALL at Chonnam National University Hospital between 1995 and 2008. They were 6 boys and 7 girls. The median age was 5.9 months (range: 1 10 months). Six infants underwent SCT following conditioning regimen: Busulfan (Bu)-based, 4; TBI-based, 2. Disease status at transplant was complete remission (CR) 1 in 5, CR2 in 1. The source of stem cells were BM (n=3), PBSCs (n=2), and UCB (n=1). Results: The presenting symptoms were abdominal distension, fever, bruising and pallor. Marked leukocytosis (median WBC, 157,600/μL), anemia (median Hgb, 6.8 g/dl) and thrombocytopenia (median PLT, 28,500/μL) were noted. Seven patients (53.8%) had initial CNS involvement. By immunophenotyping, 9 had CD10 early precursor B-cell, 2 had CD10 + precursor B-cell, and the remaining 2 had T-cell phenotype. No patients had myeloid co-expression. MLL gene rearrangement was positive in 7 of 10 patients by FISH. Among them, 2 had MLL/AF4(+) by RT-PCR, and 6 had t(4;11)(q21:23) by cytogenetics. One patient did not receive treatment against medical advice. Ten of 12 patients (83.3%) achieved remission after induction chemotherapy. Two patients died during induction chemotherapy: acute renal failure (1), Candida glabrata pneumonia (1). Three patients died during consolidation chemotherapy: ARDS due to parainfluenza 3 infection, sepsis, and asphyxia. The median interval between the diagnosis and SCT was 5 months (range: 4 7). No graft failure occurred. Acute GvHD was found in 3 (Grade II, 1; Grade IV, 2), but none had chronic GvHD. Four patients died after transplant: acute GvHD, ARDS, severe bleeding, and invasive pulmonary aspergillosis. Three-year Kaplan-Meier event free survival of all patients was 23%. Conclusion: Infant ALL is characterized by hyperleukocytosis, hepatosplenomegaly, CNS involvement, CD10 책임저자 : 국훈, 전남화순군화순읍일심리 160 번지, 화순전남대병원소아청소년과, 519-809 Tel: 061-379-7696, Fax: 061-379-7697, E-mail: hoonkook@chonnam.ac.kr 임상소아혈액종양제 16 권제 1 호 2009 9

10 조화진ㆍ한동균ㆍ백희조등 negativity and MLL gene rearrangements. Although all survivors achieved CR after chemotherapy, the 3 year-efs was only 23%, even SCT was done in 6. The treatment failure was mainly due to infections, hemorrhage and transplant-related mortality rather than the recurrence of the disease. These results shows that better supportive therapy and prevention of these complications may improve the treatment outcomes. Optimal consolidation strategies such as SCT and targeted therapy following remission induction along with better supportive care should be pursed through nation-wide prospective, multicenter studies. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2009;16:9 20) Key Words: Acute lymphoblastic leukemia, Stem cell transplantation 서론영아형급성림프모구백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 은 1세이전에발병하는질환으로전체소아 ALL의약 2 4% 를차지하며, 연장아 ALL과생물학적인차이가있으며매우불량한예후를보인다. 소아 ALL의치료성적은지속적으로향상되어현재약 80% 의 5년무사건생존율 (event free survival, EFS) 을보고하고있으나, 영아형 ALL에서는약 22 54% 의 5년 EFS을보고하고있다 1-3). 진단시백혈구증가증, 간비장종대, 중추신경계 (central nervous system, CNS) 침범, 면역표현형검사상 CD10 음성과골수구성세포표지자의동시발현그리고 MLL 유전자재배열등이영아형 ALL과연관되어있다 4,5). 세포유전학및분자유전학적연구에서도영아형 ALL은연장아들과차이를보인다. 연장아에서는양호한예후와연관된 hyperdiploidy와 TEL/ ALM1 융합이가장흔한염색체이상으로약 25% 를차지하지만 1), 영아형 ALL에서는불량한예후와연관된 MLL 유전자재배열 (11q23) 이약 40 50% 에서관찰된다 6-8). MLL 유전자재배열이있는환아의약 70% 에서 t(4;11)(q21;q23)(mll/af4 fusion), 15% 에서 t(11;19)(mll/enl fusion), 4% 에서 t(9;11)(mll/af9 fusion) 이관찰된다 2,9-12). 이러한특징들은서로연관되어있는데, MLL 유전자재배열이있는경우에높은백혈구수, CD10 음성, 골수구성세포표지자의동시발현등이더많이 발생한다고보고되고있다 7,9,13). 영아의림프모구는연장아들에비해일반적인항암치료에저항이더심한것으로알려져있으나, cytarabine에민감하게반응한다는시험관내보고가있으며 14-16), 관해후고용량 cytarabine으로치료한소수의 pro-b ALL 환자에서더나은성적을보고하기도하였다 17). 또한최근에는저용량의 cytarabine, 고용량의 cytarabine과 methotrexate의병합요법의유용성이연구되고있다. 영아형 ALL의예후는 MLL 유전자재배열, CD 10 표현, 진단시나이및백혈구수, 중추신경계침범, 골수구성세포표지자의동시발현, prednisone에대한조기반응등에따라결정된다 17,18). 하지만이러한인자들각각의의미에대해서는아직명확히밝혀져있지않은상태이며 MLL 유전자재배열의여러가지타입들도각각다른예후와연관이있을것이라고생각되고있다 19,20). 대단위 Children's Cancer Group 연구에서는 MLL 유전자재배열유무에따라 33.6% 와 60.3% 를, CD10 표현유무에따라 66.7% 와 31.4% 의 5년 EFS을보고하였다 2). 영아형 ALL은통상적인항암화학요법으로는낮은치료성적을보여고위험군에포함된여러가지치료들이시도되고있다. 하지만이들에게서가장적절한치료방법, 예후인자들의연관성그리고조혈모세포이식 (stem cell transplantation, SCT) 의역할에대해서도잘알려져있지않다. 이에본저자는영아에서발생하는 ALL의임상증상및특징을알아보고강화된항암화학요법과 SCT

영아형급성림프모구백혈병의임상적특성과치료성적 11 의치료효과및유용성에대해알아보고자하였다. 대상및방법 1) 대상환자 1995년 3월부터 2008년 6월까지전남대학교병원소아과에서영아형 ALL로진단받은 13명의환아들을후향적으로조사하였다. 2) 방법진단시환아들의나이, 성별, 증상, 신체검사소견, 말초혈액및골수검사, 면역표현형검사, 세포유전학및분자유전학적소견, 임상경과를조사하고, 치료방법의효과와부작용에대해후향적으로분석하였다. 세포유전학검사, fluorescent in situ hybridization (FISH), reverse transcriptasepolymerase chain reaction (RT-PCR), 면역표현형검사를통하여진단이이루어졌으며말초혈액및골수슬라이드판독은 FAB 기준에따랐다. 관해유도요법후추적골수검사는제 7일, 14일, 28일째시행하였으며반응의정의는다음과같았다 : M1, blast <5%; M2, blast 5 25%; M3, blast >25%. 3) 치료 (1) 이식전치료 : 초기치료는다음과같았다 : B 세포형 (CCG 1883 항암화학요법 19), 10; Interfant 99 항암화학요법 21), 1); T 세포형 (CCG 1901 항암화학요법 22), 2). 13명중한명의환아는보호자가치료를거부하여치료 4일만에퇴원하였다. (2) 이식시공여원의종류 : SCT이 6명에서시행되었는데이중조직적합항원 (human leukocyte antigen, HLA)-일치형제에게골수이식을받은경우가 1례, HLA-일치비혈연공여자에게이식받은경우가 4례 ( 골수, 2; 말초혈조혈모세포, 2), 그리고 1항원 HLA-불일치제대혈이식이 1예이었다. (3) 이식전처치 : 3례에서 Bu/Mel 전처치로 busulfan (Bu) 0.8 mg/kg 하루네번이식전 8일부터이식전 5일까지정주하였고, melphalan 60 mg/m 2 을이식전 4일부터이식전 2일까지정주하였다. 2례에서는 TBI/Cy/Ara-C 전처치로 cytarabine 3.0 g/m 2 을하루두번이식전 7일부터이식전 5일까지, cyclophosphamide (Cy) 45 mg/kg을이식전 7일부터이식전 5일까지정주하였고전신방사선 (total body irradiation, TBI) 200 cgy씩을하루두번이식전 3일부터이식전 1일까지시행하였다. 1례에서는 Bu 0.8 mg/kg 하루네번이식전 8일에서이식전 5일까지, etoposide 60 mg/kg을이식전 4일에, Cy 60 mg/kg을이식전 3일에서이식전 2일까지정주하는 Bu/Cy/VP-16 전처치를사용하였다. (4) 이식편대숙주질환 (Graft versus host disease, GvHD) 의예방과치료 : 혈연간이식에는 cyclosporine (CyA) 과단기간 methotrexate (MTX) 를병합하여사용함을원칙으로하였고, 비혈연간이식인경우 tacrolimus와단기간 MTX 병합요법을사용하였다. CyA은이식 1일전 5 mg/kg/day, 이식일부터 1.5 mg/kg/dose를하루두번정맥주사하여혈중농도가 100 200μg/mL를유지하도록용량을조절하였다. Tacrolimus는이식 1일전부터 0.03 mg/kg/day를지속적으로정맥주사하여혈중농도가 5 15 ng/ml를유지할수있도록조절하였다. CyA와 tacrolimus 모두경구섭취가가능해지면경구용제재로바꾸어주사용량의 3 4배에해당하는용량을 1일 2회분복하도록하였다. MTX는이식 1일째 15 mg/m 2 /day, 제3, 6, 11일에 10 mg/m 2 /day를각각정맥주사하였다. 1항원 HLA-불일치제대혈이식을시행한 1례에서는 tacrolimus와 mycophenolate mofetile (MMF) 병합요법을사용하였는데, MMF는이식 1일째부터 15 mg/kg/day 경구용제제로시작하여 D+60 D+ 90 사이에 tapering 하는것을원칙으로하였다. (5) 보존적치료 : 환자들은이식전 8 10일에무균병실에입원하는것을원칙으로하였고, 경구용 fluconazole 또는 itraconazole을예방적으로사용하였다. Acyclovir를이식 1일전부터 4주간혹은퇴원시까지주사혹은경구로사용하였다. 중성구감소기간중 38 o C 이상의고열발생시광범위항생제를투여하였고, 5일이상의지속적인발

12 조화진ㆍ한동균ㆍ백희조등 열이있는경우 amphotericin B를추가하였으며, 면역글로불린 500 mg/kg/day을이식전날부터격주간격으로 12주간사용하였다. Pneumocystis jiroveci 폐렴의예방을위하여이식전 1례에서 pentamidine nebulizer를시행하였으며, 이식후절대중성구수가 1,000/μL이넘으면 bactrim (trimethoprim/sulfamethoxazole) 을 trimethoprim 기준으로 8 mg/kg/day의용량으로하루 2회, 1주에격일로 3 일간투여하였다. 이식후조혈기능의회복을촉진하기위해 granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) 5μg/kg/day를이식당일부터주사하였고절대중성구가 3일연속 500/μL 이상이되면투여를중지하였다. 간정맥폐쇄질환의예방을위해 dopamin 3μg/kg/min을정주하였고, ursodeoxycholic acid를복용하였으며, 비혈연이식시이식후 1일부터 21일까지 PGE1 (1 μg/kg/day) 을병용투여 하였다. 또한 2명에서는예방적혹은치료목적으로 defibrotide를투여하였다. 영양공급을위해이식다음날부터경구영양이가능해질때까지총정맥영양을시행하였다. (6) 통계분석 : 통계분석은 SPSS 15.0프로그램을사용하였으며, EFS은 Kaplan-Meier 생존곡선을이용하였다. 분석시점은 2008년 9월말로정하였다. 결과 1) 대상환아들의특징 (1) 임상증상 : 남아가 6명, 여아가 7명으로남녀간의차이를보이지는않았으며진단시중앙연령은 5.9개월 ( 범위, 1 10개월 ) 이었다. 주요임상증상은복부팽만이 8명에서, 발열이 6명에서, 점상출혈반과멍이 4명에서, 창백함은 4명에서, 피 Table 1. Demographic and Hematologic Findings of Infantile Acute Lymphoblastic Leukemia UPN Age Sex Sx WBC (/μl) Hgb (g/dl) PLT (K/μL) Phenotype 1 10 M M Exophthalmos, LAP 114,700 6.6 31 T cell 2 20 D M Leukemia cutis 250,000 6.8 22 L1, Early precursor B cell 3 4 M M Bruising, LAP 157,600 7.6 9 L2, Early precursor B cell 4 5 M F Fever, Leukemia cutis 275,100 2.7 4 L2, Early precursor B cell 5 6 M F Fever 26,480 7.2 69 L1, Early precursor B cell 6 10 M F Fever, petechiae, LAP 167,100 6.3 32 L1, Early precursor B cell 7 10 M M Pallor, fever, LAP 9,600 7.3 26 L2, Precursor B cell 8 22 D M Pallor, leukemia cutis 294,520 5.2 11 L2, Early precursor B cell 9 4 M M Petechiae 79,700 9.3 43 L1, Precursor B cell 10 7 M F Fever, pallor 500,200 4.1 46 L2, Early precursor B cell 11 9 M F Fever, LAP 16,800 12.5 115 T cell 12 2 M F - 800,000 - - Early precursor B cell 13 6 M F Pallor 2,600 6.7 7 L1, Early precursor B cell Med 5.9 M 157,600 6.8 28.5 Abbreviations: D, days; LAP, lymphadenopathy; M, months; Med, median; Sx, symptom

영아형급성림프모구백혈병의임상적특성과치료성적 13 부백혈병은 3명에서, 안구돌출이 1명에서보였다. 신체검사상간비대가 11명, 비비대가 8명이었으며림프절비대는 5명에서관찰되었다 (Table 1). (2) 혈액검사및중추신경계침범소견 : 진단시백혈구수는중앙값 157,600/μL ( 범위, 2,600 800,000) 를보였으며, 혈색소수치는중앙값 6.8 g/dl ( 범위, 2.7 12.5) 의빈혈소견을보였으며, 혈소판수치는중앙값이 28,500/μL ( 범위, 4,000 115,000) 으로혈소판감소증과연관된증상인멍, 점상출혈반등이함께동반되었다. 뇌척수액검사를시행하여 13명중 7명 (53.8%) 에서 CNS 침범을보였다 (Table 1). (3) 면역표현형소견 : 진단시 early precursor B 세포형이 9명, precursor B 세포형이 2명그리고 T 세포형이 2명이었다. T 세포형환아들은 CD5, CD7, CD34 양성이었고 early precursor B 세포형 9명모두에서 CD19, 4명에서 CD 34, 4명에서 HLA-DR, 1명에서 ccd79a 양성소견을보였다. Precursor B 세포형 2명모두 CD 10, CD 19 양성소견을보였다. 골수구성세포표지자의동시발현을보인환아는없었다 (Table 2). (4) 세포유전학및분자유전학적소견 : 세포유전학적검사를시행한 10명중 6명은 46 XY,t(4;11) (q21:23), 1명은 42 45 XX.inc, 2명은 no mitotic cells, 1명은정상염색체를가지고있었으며, FISH 검사를시행한 10명중 7명의환아가 MLL 유전자재배열을보였다. MLL/AF4, MLL/ENL, MLL/ AF9를 RT-PCR로검사한 7명의환아중 2명에서 MLL/AF4 양성소견을보였다 (Table 2). 2) 임상경과및치료 (1) 항암화학요법 : 진단시암세포부하가높았던환아들에게는전구치료로써프레드니솔론을 60 mg/m 2 /day를최소 7일간사용하였으며, 이후에다약제항암화학요법을시행하였다. 골수검사는관해유도요법제7일, 제14일, 제28일시행하였으며제7일골수검사에서 M2를보였던경우가 6명, M3는 1명, 나머지 4명에서는희석된검체로판독에어려움이있었다. 관해유도요법도중사망한 2 명을제외하고는 10명모두에서제28일째골수검사상 M1을이루었다. 관해유도요법중사망한 2 명의사인은급성신부전과폐출혈, Candida glabrata 폐렴이었다. 공고항암화학요법을시행받은 10명중 3명이치료중사망하였는데사인은 Parainfluenza type 3감염에의한급성호흡곤란증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS), 패혈 Table 2. Molecular and Cytogenetic Analysis in Infantile Acute Lymphoblastic Leukemia UPN FISH for MLL PCR for MLL/AF4 Cytogenetics Immunophenotype CNS Myeloid co-ex D7 14 28 1 No mitotic cell CD5, CD7, CD34 D M1 M1 2 + t(4;11)(q21:23) CD7, CD19, CD22 + M2 M2 M1 3 46,XY CD19, HLA-DR + D D M1 4 + + t(4;11)(q21:23) CD19, ccd79a M2 M2 M1 5 + t(4;11)(q21:23) CD19, TDT D M1 M1 6 + t(4;11)(q21:23) CD19, HLA-DR + D D M1 7 No mitotic cell CD10, CD19, ccd22a,tdt + M2 M2 M1 8 + t(4;11)(q21:23) CD19, CD34 + M2 D M1 9 ND ND ND CD10, HLA-DR + M2 M1 10 + + 42-45 XX,INC CD19, CD34 M2 D M1 11 ND ND ND CD2, CD5, CD7 M3 Exp 12 + ND t(4;11)(q21:23) CD19, CD34, + Exp HLA-DR 13 ND ND ND CD2, CD19, CD34 Abbreviations: co-ex, co-expression; D, dilution; Exp, expired; ND, not done

14 조화진ㆍ한동균ㆍ백희조등 증, 질식이었다. (2) 조혈모세포이식후혈액학적회복 : 5명의환아가 1차완전관해 (complete remission, CR), 1명의환아가 CR2에서 SCT를시행받았다. 진단시부터 SCT까지중앙기간은 5개월 ( 범위, 4 7개월 ) 이었으며, 이식을받았던 6명모두생착을확인할수있었다 (Table 3). 이식된단핵세포수, CD34 양성세포의중앙값은각각 7.0 10 8 /kg, 7.7 10 6 /kg이었다. 절대중성구가 1,000/μL까지회복되는데소요되는시간은정중값 17일이었고혈소판수혈없이혈소판이 50,000/μL 이상으로오르는데정중값 28일이소요되었다 (Table 4). (3) 이식과연관된합병증, 사망원인및생존율 : 급성 GvHD (Grade IV, 2; Grade II, 1) 는 HLA-일치비혈연간골수이식 (n=2) 과 1항원 HLA-불일치비 혈연간제대혈이식 (n=1) 에서보였으며만성 GvHD 는없었다. 간정맥폐쇄질환은 2례에서발생하였는데이들모두비혈연간 SCT를받았으며, 거대세포바이러스의재활성화, 출혈성방광염등이각각 1례씩발생하였다 (Table 4). 이식받은 6명중 4명이사망하였으며그원인은급성 GvHD, ARDS, 심한출혈, 침습성폐아스페르길루스증이었다 (Table 5). 이식받은환자중 2명은생존해있는데이중 1명은 T 세포형으로 CCG 1901 항암화학요법후 HLA-일치비혈연간골수이식후현재 4 년 2개월간재발없이외래추적관찰중이나 Lennox-Gestaut 증후군으로치료중이며, 다른한명은 CD10(+), MLL( ), precursor B 세포형으로진단받고 CCG 1883 항암화학요법후 HLA-일치혈연간골수이식후현재 6개월동안재발없이추 Table 3. Patient Characteristics of Those Who Underwent Transplantation UPN Dx to SCT Ds status at transplant Source Conditioning GvHD prophylaxis 1 6 Mo CR1 UBM Bu/Mel CsA, MTX 2 4 Mo CR1 UBM TBI/Cy/Ara-C CsA 3 7 Mo CR2 UCB TBI/Cy/Ara-C Tacrolimus, MMF 4 4 Mo CR1 UPBSC Bu/Mel Tacrolimus, MTX 5 5 Mo CR1 UPBSC Bu/Mel Tacrolimus, MTX 7 5 Mo CR1 MSBM Bu/Cy/VP-16 CsA, MTX Abbreviations: Bu, busulphan; CR, complete remission; CsA, cyclosporin; Cy, cyclophosphamide; Ds, disease; Dx, diagnosis; GvHD, graft versus host disease; Mel, mephalan; MMF, mycophenolate mofetil; Mo, months; MSBM, matched sibling bone marrow; MTX, methotrexate; TBI, total body irradiation; UBM, unrelated donor bone marrow; UCB, umbilical cord blood; UPBSC, unrelated peripheral stem cell Table 4. Result of Stem Cell Transplantation UPN ANC >1,000 Platelet >50,000 Acute GvHD VOD CMV Hemorrhagic Cystitis Outcome 1 D+21 D+41 II Alive (D+4Y2M) 2 D+11 D+20 IV + + Died (D+42) 3 D+16 D+28 IV + Died (D+70) 4 D+17 Died (D+20) 5 D+24 + Died (D+43) 7 D+16 D+39 Alive (D+6M) Median D+17 D+28 Abbreviations: ANC, absolute neutrophil count; GvHD, graft versus host disease; VOD, veno-occlussive disease; CMV, cytomegalovirus reactivation

영아형급성림프모구백혈병의임상적특성과치료성적 15 적관찰중이다. CD10( ), MLL(+), ALL/AF4(+), 42-45,XX,inc,early precursor B 세포형한명은 Interfant-99 항암치료후 HLA-일치혈연간 SCT 시행예정이다. 모든환아의 3년 EFS은 23% 이었다 (Fig. 1). UPN 고 Table 5. Cause of Death Cause of death 2 Acute GvHD, VOD, MOF, severe Bleeding (after SCT) 3 ARDS, acute GvHD (after SCT) 4 Severe Bleeding (after SCT) 5 Invasive pulmonary aspergillosis (after SCT) 6 ARDS due to parainfluenza 3 (Consolidation) 8 Enterococcus sepsis (Consolidation) 9 Asphyxia (Consolidation) 11 Candida glabrata pneumonia (Induction) 12 Pulmonary hemorrhage, Acute renal failure (Induction) 13 Treatment refused Abbreviations: ARDS, acute respiratory distress syndrome; GvHD, graft versus host disease; MOF, multiorgan failure; SCT, stem cell transplantation; VOD, veno-occlusive disease Fig. 1. Probability of 3-year event free survival after allogeneic stem cell transplantation. 찰 소아 ALL 의치료성적은위험군에따른적절 한항암화학요법과 SCT의발달로꾸준히향상되고있으나영아형 ALL은여전히낮은치료성적을보이고있다. 이전보고들에의하면연장아에서발생하는경우와영아형 ALL은다음과같은차이를보인다 : 백혈구수 >100,000/μL ( 영아형, 58%; 연장아, 6.3%); CNS 침범 ( 영아형, 14%; 연장아, 1.5%); T세포표현형 ( 영아형, 4%; 연장아, 13.5%); CD10 음성 ( 영아형, 54.7%; 연장아, 3.3%); 골수구성표지자발현 ( 영아형, 28%; 연장아, 5%); DNA Index 1.16 ( 영아형, 1.5%; 연장아, 24.7%); TEL/AML1 유전자재배열 ( 영아형, 4.5%; 연장아, 24.1%); MLL 유전자재배열 ( 영아형, 70 80%; 연장아, 2 4%) 1,2,10,11,14). 또한 MLL 유전자재배열은 6개월미만의영아들에서는 90% 에비해 6 12개월환아들에서는 30 50% 를보여진단시나이가더어릴수록예후불량인자와많이연관되어있음을알수있다. 하지만 MLL 유전자재배열은영아이후에도발생하는데, Pui 등 12) 은 497명의 MLL-rearranged ALL 전체소아들을분석하여연장아보다영아에서훨씬더낮은치료성적을보고하였다. 동일한 MLL 유전자이상을보이나이러한차이를보이는원인이명확히밝혀지지는않았지만아마도치료반응에영향을주는나이와연관된인자들때문일것으로사료된다. 본연구에서도이전의외국보고와비슷하게백혈구증가증 (>100,000/μL) 은 13명중 8명 (62%) 에서, CNS 침범은 7명 (54%) 에서관찰되는높은빈도를보였으며, T 세포표현형은 2명 (15%) 에서, CD10 표현은 2명 (15%) 에서만양성이고나머지 11명 (85%) 에서는모두음성이었으며, myeloid co-expression이있었던경우는없었다. 또한 FISH 검사를시행한 10명중 7명 (70%) 에서 MLL 유전자재배열을, 세포유전학검사를시행한 10명중 6명 (60%) 에서 t(4;11)(q21:23) 을보였으나 t(11;19) 와 t(9;11) 은없었으며, 1명에서는 42 45 XX,inc를보였다. 최근의다약제및위험군에따른치료를통해영아형 ALL에서도 90 95% 의관해를이룰수있으나이후 30 50% 의높은재발을보고하고있으며, 이러한재발은대부분진단후 1년이내에발

16 조화진ㆍ한동균ㆍ백희조등 생한다 1,10). 강화된항암화학요법에도불구하고영아형 ALL에서는 22 54% 의 5년 EFS을, 30 50% 의 5년 OS을보여재발후치료의어려움뿐만아니라치료와연관된높은사망률을알수있다 2,23,24). 높은재발률외에도이들은치료와연관된사망률및이환율의위험이있어, 연장아에서 2 5% 에반해영아형에서는 8 20% 의치료와연관된사망률을보인다 3,5). 이는보다강화된항암화학요법과감염에대한취약성에기인하며, 특히 Pneumocystis jiroveci 폐렴의고위험을보여치료초기부터이에대한예방을강조하고있다 2,25). 본연구에서는항암화학요법중 3명이감염과연관되어사망하였고, 1명은급성신부전과폐출혈로, 나머지 1명은가사로사망하였다. SCT 후감염과연관된사망은 1명이었다. 감염으로인한사망의원인으로는침습성폐아스페르길루스증, Candida glabrata, Enterococcus faecium, Parainfluenza type 3였다. 따라서이들환자들에서치료중감염에대한적극적인치료및지지요법의발전이필요할것으로사료된다. 진단시 6개월미만이거나, 높은백혈구수, CD10 표현 ( ), MLL 유전자재배열등이있는경우더불량한예후를보이며, 대부분의연구에서는 MLL 유전자이상이가장중요한독립적인예후인자로써이러한경우 13 34% 의장기 EFS을보고하였다 2,10,13). 영아형 ALL은매우드물게발생하여연구발표된환아의수가적기때문에 MLL 유전자이상이있는환아들에서예후인자를밝혀내는것은쉽지가않다. MLL 융합상대부위의차이가예후인자의하나로써제안되었지만, MLL 유전자재배열을보인 200명의영아형 ALL에서 t(4;11), t(11;19), t(9;11) 그리고다른 11q23 재배열을보인세포유전학적아형에따른차이는없었다. 하지만, 1세이후의소아들에서는 t(4;11) 과 t(9;11) 에비해 t(11;19) 이나다른 11q23 이상이있는경우에더나은치료성적을보고하여 MLL 유전자재배열된 ALL에서도나이에따른차이를보여주었다 12). 이외에도다약제의관해유도요법을시행하기전 7일간의프레드니솔론 사용후절대모세포수 1,000/μL인조기반응이좋지않을때 15% 의저조한 6년 EFS을보고하여프레드니솔론전구치료에대한반응이중요한예후인자임을알수있었다 26). 본연구에서도진단시대부분의환아에서백혈구증가증과간비종대를보이는상당한암세포의부하가있어종양용해증후군이나급성신부전과같은치명적인부작용을예방하고자다약제항암화학요법을하기전프레드니손의단독요법을사용하여이러한부작용을더줄였으며예후인자의하나로써파악할수있는장점이있어영아형 ALL에서는이를사용한전구치료가중요하리라사료된다. 또한 MLL 유전자재배열이없는영아형 ALL은 MLL 유전자재배열을보이는경우에비해 50 95% 의장기 EFS을갖는더나은성적을보이지만대부분의연구에서환자수가많지않아서연장아 ALL과비슷한결과를보일지는확실치않다 2,26). 따라서 MLL 유전자재배열이없는환아들에서연장아 ALL과같은방법으로치료를받아야하는지아니면좀더강화된치료를시행할지는추가적인연구가필요하리라사료된다. 최근연구들은급성골수성백혈병에주로사용되는고용량의 cytarabine이영아형 ALL에효과적임을제안하고있는데, 영아형의림프모구는 vincristine, corticosteroid, asparaginase와같은항암치료에저항성을보이나, purine analogue인 cytarabine, cladribine 등에서는시험관내에서민감한반응을보인다. 23명의영아형 ALL에서관해유도요법후재강화요법에서고용량의 cytarabine을사용하여 4년 EFS 54% 로써치료성적의향상을보고하기도하였다 25). 본연구에서도고용량의 cytarabine이포함된 CCG 1883과 Interfant-99 항암화학요법으로치료하였으며관해가모든경우에서이루어졌고이후재발한경우는없었다. 영아형 ALL CR1에서 SCT의역할은여전히논쟁의여지가있으며, CR1에서이식후 56 76% 의장기 EFS을보고하고있으나대부분이 10 30 명정도의환자들만을대상으로하여해석에한계가있었다 27). 하지만, 최근발표된 Interfant-99

영아형급성림프모구백혈병의임상적특성과치료성적 17 치료에의하면고위험군 CR1에서이식을한경우와항암치료만시행한경우각각 50.2% 와 37.4% 의 4년 EFS을보였다. 전세계 22개국 482명의영아형 ALL을대상으로한혼합치료프로토콜인 Interfant-99는방사선치료를하지않고소량의 anthracyclines, alkylating agents를사용하며, 저용량과고용량의 cytarabine을함께병행하여 47% 와 55% 의 4년 EFS과 OS을보고하였다 21). 또한 CCG 연구에서도관해후고용량 cytarabine과 methotrexate의강화요법이예후를더욱향상시킬것이라고보고하였다 5,6). 본연구에서는 1명이 Interfant-99로치료받았으며특별한부작용없이항암화학요법후재발없는상태이며 HLA-일치형제간이식을받을예정이다. 5명이 CR1, 1명이 CR2 상태에서 SCT을시행하여이중 4명이사망하였으며그원인으로는각각급성GvHD, ARDS, 침습성폐아스페르길루스증, 심한출혈이었으나재발로인한사망은없었다. 강화된항암화학요법으로도영아형 ALL의낮은치료성적은새롭고보다효과적인치료방법을필요로하게되어, 최근에는 MLL 유전자재배열이있을때표적치료가제안되고있으며, FLT3- 억제제가현재시도중이다. 이는 FLT3가과발현된 MLL 재배열세포주에서효과적이며, 표준항암화학요법과병행하여투여하였을때치료의상승효과가있다는실험적연구가보고되고있다 28-31). 영아형 ALL이흔하지않고그치료성적도낮아생존자들에대한연구는많지않으나 34명의환아들을장기추적관찰하여대부분에서성장장애 (66%), 학습장애 (50%) 와같은후기합병증을보고하였다. 두부방사선조사나 SCT을받은환자에서항암화학요법만으로치료받은군보다더높은후기합병증을보였다 32). 본연구에서는이식후 2명이생존해있으며모두전신방사선조사가포함되지않은전처치를받았으며이중 1명은 T 세포형으로비혈연간골수이식후현재 4 년 2개월동안생존해있으나 Lennox-Gaustaut syndrome으로추적관찰및치료중이며, 다른 1명은 B세포형, CD10 양성, MLL 유전자재배열음 성으로혈연간골수이식후현재 7개월동안재발혹은합병증없이생존해있으나이들모두에서후기합병증에대한지속적인관찰이필요할것으로사료된다. 결론적으로영아형 ALL은과도한백혈구증가증, 간비장종대, CNS 침범, CD10( ), MLL 유전자재배열의임상적특징을보였으며, 이들모두에서항암화학요법후관해유도는가능하였으나 SCT에도불구하고매우낮은 23% 의 3년 EFS를보였다. 대부분의치료실패가재발보다는감염, 출혈, 이식과연관된사망등으로치료와연관된높은사망률을보여이에대한보다적극적인치료와예방및지지요법을통해치료성적의향상을가져올수있으리라사료된다. 본연구에서는이식후에도매우나쁜예후를보였지만 CR1에서질병조기에이식을시행하는것이생존율의상승을초래할수있다고생각된다. 하지만아직도영아형 ALL에대한연구가부족한상태이므로적절한항암화학요법, 표적치료, SCT, 예후인자를규명할수있는대단위다기관, 전향적인연구가필요하리라사료된다. 요약목적 : 영아형급성림프모구백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 은전체소아 ALL의약 2 4% 를차지하고, 연장아 ALL과생물학적인차이를가지며매우불량한예후를보인다. 적절한치료방법과조혈모세포이식 (stem cell transplantation, SCT) 의역할에대해서는논란의여지가있으며아직정립화되어있지않다. 따라서본연구에서는영아형 ALL 환아들의임상적특징및강화된항암화학요법과 SCT의치료효과및유용성에대하여조사해보고자하였다. 방법 : 1995년부터 2008년까지전남대학교병원에서진단받은 13명의영아형 ALL 환아들을대상으로의무기록을후향적으로분석하였다. 총 13 명중남아가 6명, 여아가 7명이었고중앙연령은 5.9개월 ( 범위, 1 10개월 ) 이었다. 6명의환아가이

18 조화진ㆍ한동균ㆍ백희조등 식전처치 (bulsulfan-based, 4; total body irradiationbased, 2) 후 SCT을받았다. 이식시 5명은완전관해 (CR) 1, 1명은 CR2이었으며, 공여원으로는골수 (n=3), 말초혈 (n=2), 제대혈 (n=1) 이사용되었다. 결과 : 주요임상증상은복부팽만, 발열, 멍, 창백이었으며, 혈액학적검사상현저한백혈구과다증 ( 중앙값, 157,600/μL), 빈혈 ( 중앙값, 6.8 g/dl) 그리고혈소판감소증 ( 중앙값, 28,500/μL) 이특징적이었다. 진단시중추신경계침범은 7명 (53.8%) 에서관찰되었으며, 면역표현형검사결과는다음과같았다 : CD10 early-precursor B cell phenotype, 9; CD10 + precursor B-cell phenotype, 2; T cell phenotype, 2. 모든환아에서골수구성표지자발현은없었다. FISH 검사를시행한 10명중 7명에서 MLL 유전자재배열을보였으며, 이중 2명은 RT-PCR 검사에서 MLL/AF4 양성이었다. 세포유전학검사를시행한 10명중 6명의환아에서 t(4;11)(q21:23) 이관찰되었다. 한명의환아는보호자가치료받기를거부하여퇴원하였고, 남은 12 명중 10명 (83.3%) 에서관해유도요법후완전관해를이루었다. 관해항암치료중 2명이사망하였고, 사인은급성신부전과패혈증, Candida glabrata 폐렴이었다. 공고요법중 3명이사망하였으며, 사인은각각 parainfluenza 감염후급성호흡곤란증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS), 패혈증, 질식이었다. 진단시부터 SCT까지의중앙기간은 5개월 ( 범위, 4 7개월 ) 이었으며, 이식후생착실패는없었다. 급성이식편대숙주질환 (graft versus host disease, GvHD) 은 3명 (Grade IV, 2; Grade II, 1) 에서발생하였으나만성 GvHD는없었다. 이식을시행받은 6명중 4명이사망하였으며사인은다음과같았다 : 급성 GvHD, ARDS, 심한출혈, 침습성폐아스페르길루스증. 모든환아의 3년무사건생존율은 23% 이었다. 결론 : 영아형 ALL은과도한백혈구증가증, 간비장종대, CNS 침범, CD10( ), MLL 유전자재배열의임상적특징을보였으며, 이들모두에서항암화학요법후관해유도는가능하였으나 SCT에도불구하고매우낮은 23% 의 3년무사건생존율 을보였다. 대부분의치료실패가재발보다는감염, 출혈, 이식과연관된사망등으로치료와연관된높은사망률을보여이에대한보다적극적인치료와예방및지지요법을통해치료성적의향상을가져올수있으리라사료된다. 영아형 ALL에서관해유도후적절한공고요법, 지지요법의향상, 표적치료, SCT 등의치료방침을확립할수있는대단위다기관, 전향적인연구가필요하리라사료된다. 참고문헌 1. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, Gadner H, Odenwald E, Habott J, et al. Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Pediatr 2005;217:310-20 2. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, Sather H, Villaluna D, Heerema NA, et al. Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 2006;108:441-51 3. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of dana-farber consortium protocol 91-01. Blood 2001;97:1211-18 4. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, Harbott J, Zimmermann M, Hiddenmann W, et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. Germanaustrian-swiss ALL-BFM study group. Blood 2000; 95:3310-22 5. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, Campana D, Rivera GK, Ribeiro RC, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of total therapy study XIIIB at St. Jude children's research hospital. Blood 2004;104:2690-6 6.Pui CH, Frankel LS, Carroll AJ, Raimondi SC, Shuster JJ, Head DR, et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;11)(q21;q23): a collaborative study of 40 cases. Blood 1991;77:440-7 7. Chen CS, Sorensen PH, Domer PH, Reaam GH,

영아형급성림프모구백혈병의임상적특성과치료성적 19 Korsmever SJ, Heerema NA, et al. Molecular rearrangements on chromosome 11q23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome. Blood 1993;81:2386-93 8. Heerema NA, Arthur DC, Sather H, Albo V, Feisner J, Lange BJ, et al. Cytogenetic features of infants less than 12 months of age at diagnosis of acute lymphoblastic leukemia: Impact of the 11q23 breakpoint on outcome: a report of the Childrens Cancer Group. Blood 1994;83:2274-84 9. Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, Carroll AJ, Hakami N, Frankel LS, et al. Frequency and prognostic significance of HRX rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study. Blood 1994;84:570-3 10. Isoyama K, Eguchi M, Hibi S, Kinukawa N, Ohkawa H, Kawasaki H, et al. Risk-directed treatment of infant acute lymphoblastic leukaemia based on early assessment of MLL gene status: results of the Japan Infant Leukaemia Study (MLL96). Br J Haematol 2002;118:999-1010 11. Harrison CJ, Moorman AV, Barber KE, Broadfield ZJ, Cheung KL, Harris RL, et al. Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: AUK cancer cytogenetics group study. Br J Haematol 2005;129:520-30 12. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, Chessells JM, Baruchel A, Kamps W, et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 2002;359:1909-15 13. Pui CH, Behm FG, Downing JR, Hancock ML, Shurtleff SA, Ribeiro RC, et al. 11q23/MLL rearrangement confers a poor prognosis in infants with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1994;12:909-15 14. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Hiddemann W, Sauter S, Henze G, et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994;84:3122-33 15. Pieters R, den Boer ML, Durian M, Janka G, Schmiegelow K, Kaspers GJ, et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia. Implications for treatment of infants. Leukemia 1998;12:1344-8 16. Stam RW, den Boer ML, Meijerink JP, Ebus ME, Peters GJ, Noordhuis P, et al. Differential mrna expression of Ara-C metabolizing enzymes explains Ara-C sensitivity in MLL gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 2003;101:1270-6 17. Pieters R. Biology and treatment of infant leukemias. In: Pui CH, editor. Treatment of acute leukemias: new directions for clinical research. 1st ed. Totowa, NJ, USA. Humana Press, 2003:61-73 18. Biondi A, Cimino G, Pieters R, Pui CH. Biological and therapeutic insights of infant leukemia. Blood 2000:96:24-33 19. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, Lange BJ, Feusner JH, Heerema NA, et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the children s cancer group. J Clin Oncol 1999;17:445-55 20. Heerema NA, Sather HN, Ge J, Arthur DC, Hilden JM, Trigg ME, et al. Cytogenetic studies of infant acute lymphoblastic leukemia: poor prognosis of infants with t(4;11). A report of the children s cancer group. Leukemia 1999;13:679-86 21. Pieters R, Schrappe M, Lorenzo PD, Hann I, Rossi GD, Felice M, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007;370: 240-50 22. Heath JA, Steinherz PG, Altman A, Sather H, Jhanwar S, Halpern S, et al. Human granulocyte colony-stimulating factor in children with high- risk acute lymphoblastic leukemia: a children s cancer group study. J Clin Oncol 2003;21:1612-7 23. Chessells JM, Hall E, Prentice HG, Durrant J, Bailey CC, Richards SM. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia; MRC UKALL X and XA compared: A report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia 1998;12:463-73 24. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, Dubowy R, Bowman WP, Hockenberry-Eaton M, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the Pediatric Oncology Group experience (POG 8493). J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:35-42 25. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, Donnelly MJ, Gilliland DG, Tarbell NJ, et al. Intensified

20 조화진ㆍ한동균ㆍ백희조등 therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the dana-farber cancer institute consortium. Cancer 1997;80: 2285-95 26. Dördelmann M, Reiter A, Borkhardt A, Ludwig WD, Götz N, Viehmann S, et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999;94:1209-17 27. Silverman LB. Acute lymphoblastic leukemia in infancy. Pediatric Blood Cancer 2007;49:1070 73 28. Brown P, Levis M, McIntyre E, Griesemer M, Small D. Combinations of the FLT3 inhibitor CEP-701 and chemotherapy synergistically kill infant and childhood MLL-rearranged ALL cells in a sequencedependent manner. Leukemia 2006;20:1368-76 29. Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, Pieters R, den Boer ML, Minden MD, et al. MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat Genet 2002;30: 41-7 30. Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, Williams WK, Patel D, Mahfouz R, et al. Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Cancer Cell 2002;1:133-43 31. Stam RW, den Boer ML, Schneider P, Nollau P, Horstmann M, Beverloo HB, et al. Targeting FLT3 in primary MLL-gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005;106:2484-90 32. Leung W, Hudson M, Zhu Y, Rivera GK, Ribeiro RC, Sandlund JT, et al. Late effects in survivors of infant leukemia. Leukemia 2000;14:1185-90