pissn: 2288-2 eissn: 2288-41 2(4):285-292, September 14 http://dx.doi.org/1.4168/aard.14.2.4.285 ORIGINAL ARTICLE 천식환자에서흡입용스테로이드장기사용의시상하부 - 뇌하수체 - 부신축억제효과 심다운, 최인선, 김승훈 전남대학교의과대학알레르기내과학교실 Suppressive effects of long-term treatment with inhaled steroids on hypothalamic-pituitary-adrenal axis in asthma Da Woon Sim, Inseon S. Choi, Seung-Hun Kim Department of Allergy, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Purpose: Long-term treatment with inhaled steroids (ICS), especially fluticasone that developed lately, may suppress the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. This study investigated the relationship between ICS use and HPA axis suppression in asthmatics under ICS treatment for average 4.5 years. Methods: The medical records of 129 adult asthmatics who received ICS treatment for 6 months or more and underwent a corticotropin stimulation test from January 5 to August 13 were retrospectively reviewed. Results: The patients received ICS only (n = 87) were found to have an abnormal response to the corticotropin test in as high as 32.2%, and those received ICS in combination with oral steroids (n = 42) had a significantly higher prevalence of the response (71.4%, P<.1). Abnormal responses to corticotropin occurred depending on ICS daily doses (low, n = 8, 12.5%; medium, n = 19, 36.8%; high, n = 12, 49.%; X 2 = 4.384, P=.36). Among the subjects received ICS only, nasal steroid doses (P=.16) but not ICS doses (P=.159) were significantly higher in those with abnormal responses than the others. Among all the subjects, oral steroid use (odds ratio [OR], 4.27; 95% confidence interval [CI], 2.35 11.8; P<.1) and nasal steroid dose (OR, 1.2; 95% CI, 1. 1.4; P=.15) were significant risk factors for HPA axis suppression. Conclusion: One-third of asthmatics under long-term treatment with ICS showed a suppression of the HPA axis in a dose-dependent manner. Oral or nasal steroid use may be a risk factor for the suppression. However, since our results may have been overestimated due to subject selection bias, further prospective case-control studies are warranted. ( 14;2:285-292) Keywords: Adrenal glands, Asthma, Fluticasone, Steroids, Suppression 서론천식은기도의만성염증성질환이며, 흡입용스테로이드 (inhaled glucocorticosteroid, ICS) 가현재의천식약중가장효과적인항염증약이다 1). ICS는천식증상을감소시킬뿐만아니라삶의질을향상시키고, 폐기능향상, 기도과민성감소, 기도염증조절, 천식발작예방, 천식에의한사망감소효과가있는것이증명되었다. 그러나천식을완치시킬수는없어서 ICS를중단했을때상당수의환자가수주혹은수개월후에악화되는것으로알려졌고 2), 따라서 장기간약물을사용하여조절상태를유지하는치료를하게된다. 과거에많이쓰던경구혹은주사용스테로이드에비해 ICS가훨씬부작용이적음은물론이고, 근래에는 ICS 중에서도국소효과가크면서경구생체이용률 (bioavailability) 이적은우수한제품들이개발되어비교적전신부작용이적은좋은치료를할수있게되었다. 1,3) 그러나천식은만성병으로서 ICS를장기간사용할수밖에없기때문에그에따라골밀도저하를초래할수있으며, 4) 따라서천식지침서 1) 에서고용량 ICS를사용하는폐경후여성에서골밀도측정을권하고있고, Han 등 5) 은하악골골밀도저하가치아손 Correspondence to: Inseon S. Choi Department of Allergy, Chonnam National University Hospital, Chonnam National University Medical School, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 51-757, Korea Tel: +82-62-2-6571, Fax: +82-62-225-8578, E-mail ischoi@chonnam.ac.kr Received: January 22, 14 Revised: May 29, 14 Accepted: June 2, 14 14 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3./). 285 http://www.aard.or.kr
Sim DW, et al. Suppressive effects of ICS on HPA axis 실과도관련된다고하였다. 시상하부-뇌하수체-부신 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 축억제효과에대해서도 ICS는성인에서 budesonide 제재로하루 μg 이하에해당하는저용량은문제되지않고, 1) 고용량을사용한경우만 HPA 기능점검을해볼필요가있다고권하였다. 6,7) 그러나여러연구를종합한메타분석에서 fluticasone이 beclomethasone, budesonide, triamcinolone에비해소변 cortisol치와아침혈장 cortisol치에대한억제효과가크다고보고하였고, 8) fluticasone의국소치료효과가두배큼을감안하여다른제제의절반용량을투여하더라도 HPA축에대한억제부작용은더큰것으로보인다. Schwartz 등 9) 은 fluticasone 하루 5 μg 중등도이하용량을사용한소아 13명에서도부신기능이저하됨을보고하였고, Todd 등 1) 이영국소아과의사와성인내분비내과의사들 2,912 명에게설문한결과는 55명 (1.9%) 이 ICS와관련하여급성부신위기 (adrenal crisis) 를경험하였다고하였는데진단기준에맞는 33명중 31명 (94%) 이 fluticasone을사용하였다. 나중에개발된 ciclesonide에대해서는 Lipworth 등 11) 이 ICS를 12주동안치료후부신피질자극호르몬 (adrenocorticotrophic hormone, ACTH) 자극에의한혈청 cortisol치변화와 24시간소변 cortisol치를평가하였을때고용량 fluticasone은유의하게억제하였지만 ciclesonide는위약과차이가없었다고하였고, Heller 등 12) 은 fluticasone에동반하여억제되었던 HPA 기능이 ciclesonide로대체한후호전되었다고하였다. 따라서 ICS의 HPA축에대한효과를새로운 ICS가도입됨에따라재검토할필요가있으며, 천식이 ICS를장기간사용해야하는만성병이기때문에 ICS를장기간사용한후부작용발생유무를검토할필요가있는데, 현재까지이에대한연구성적을찾기어려운실정이다. 국내에서는 1995년에 Lee와 Rhee 13) 가오래전개발된 budesonide 와 beclomethasone을 12일동안투여하는도중에아침혈청 cortisol치와 24시간소변 cortisol 치가유의하게저하됨을보고한성적이하나있을뿐이다. 이에본연구는나중에개발된 fluticasone과 ciclesonide를주로사용하고있는성인천식환자들에서 6개월이상장기간 ICS를사용한후 HPA축에대한억제가있는지를알아보고자하였다. 대상및방법 1. 대상 5년 1월부터 13년 8월까지전남대학교병원에서 HPA축기능평가방법으로급속 ACTH 자극검사를시행한성인환자들중에서천식때문에 ICS를 6개월이상사용한 129명을대상으로하여진료부를후향적으로검토하였다. 이중 7명이두차례씩 ACTH 검사를시행하여한차례씩만각각의대표성적으로분석하였다. 대상자중 111 명 (86.%) 이알레르기 / 호흡기내과에천식발작으로입원중검사를시행하였는데, 그중 38명 (34.2%) 은경구용스테로이드 (oral corticosteroid, OCS) 를같이사용하였고다른 12명 (1.8%) 은부신기능저하를의심할만한증상이있어서 HPA축기능검사를시행하였다. 입원담당의여러사람에게검사했던목적을물었을때 ICS 장기간사용이 HPA축을억제할가능성이염려되었다고답한것으로보아나머지환자들중상당수도동일한이유로 HPA축기능검사를하였을것으로보인다. ACTH 자극검사성적이외에도나이, 성별, 사용한 ICS의종류및하루사용량, 사용기간, 처방된 ICS 통의개수로부터계산한 ICS 총사용량, 비강분무스테로이드 (nasal corticosteroid, NCS) 사용개수, 폐기능 1초간강제호기량 (forced expiratory volume in one second, FEV 1), 말초혈액혈청총 IgE치, 아침 8시에측정한혈청 cortisol치를추출하였다. HPA축에영향을미치는것으로알려진뇌하수체종양등여러가지질환을검토하였으나대상자중에서는없었다. ICS 사용기간은 ICS 사용시작때부터 ACTH 검사때까지로정의하였으며, 연구기간동안전남대학병원뿐아니라다른병원에서도 ICS/OCS를사용하였는지여부를검토하였다. 2. 흡입용스테로이드사용량에따른분류 ICS의종류에따라국소효과가다르므로이연구에서가장많이사용한 fluticasone propionate를기준으로용량을변환하여통계처리하였다. 1) ICS 하루사용량은 ICS 총사용량을사용기간으로나눈값으로하였고, 하루사용량기준 25 μg을저용량, 25 5 μg은중등도용량, >5 μg은고용량으로보았으며, 사용량에따라대상자를세군으로나누어비교하였다. 3. 급속 ACTH 검사아침 8시경에기저혈청 cortisol 치를측정하고, 합성 ACTH (Synacthen, Dalim BioTech, Hwasung, Korea) 25 μg을정맥투여한후 6분에혈청 cortisol치를측정하였다. 14) 혈청 cortisol치는방사선면역측정법 (247 WIZARD2 Automatic Gamma Counters, PerkinElmer Inc., St. Waltham, MA, USA) 으로하였다. ACTH 자극검사에대한정상반응은 ACTH 자극전이나후어느것이든혈청 cortisol치가 18 μg/dl 이상인경우로정의하였다. 15) 따라서 ACTH 자극후혈청 cortisol <18 μg/dl인경우중기저 cortisol치가 18 μg/dl 이상인경우는이상반응에서제외하였다. HPA축이억제된것으로본기저혈청 cortisol치는 3 μg/dl로하였다. 16,17) 4. 기타임상검사폐기능검사는전산화폐기능검사기 (Spiro Analyzer ST-25, Fukuda Sangyo, Tokyo, Japan) 를이용하여시행하였고, 예상치를위한회귀방정식은 Crapo 등 18) 의방식을사용하였다. 총 IgE치는형 286 http://dx.doi.org/1.4168/aard.14.2.4.285
심다운외 흡입용스테로이드의 HPA 축억제효과 광효소면역측정법 ( 정상 <1 IU/mL; Phadia 1, Thermo Fisher Scientific Inc., Uppsala, Sweden) 을이용하였다. 5. 통계처리통계처리는 IBM SPSS Statistics ver.. (IBM Co., Armonk, NY, USA) 을이용하였고, 연속자료처리결과는평균 ± 표준오차로표현하였다. 그룹간의비교분석은 Student t-test, analysis of variance, chi-square test로하였고, 상관성은 Spearman의순위상관관계로하였다. HPA축억제의상대적위험성분석은로지스틱회귀분석으로검증하였고, P값이 <.5일경우통계적으로유의한것으로간주하였다. 결과 1. 흡입용스테로이드만사용한환자들과경구용스테로이드를함께쓴환자들사이의비교 ICS만사용한군 (n = 87) 과 ICS와 OCS를함께사용했던군 (n= 42) 사이를비교했을때연령, 성별, ICS 사용기간, ICS 사용총량, ICS 중 fluticasone 비율, NCS 사용개수그리고 FEV 1 과혈청 IgE 1 IU/mL인경우모두유의한차이가없었다. 그러나아침혈청 cortisol 3 μg/dl는 ICS만사용한군 11명 (12.6%) 에비해 ICS와 OCS를함께사용했던군 11명 (26.2%) 에서높은경향을나타내었다 (X 2 = 3.675, P =.55) (Fig. 1). ACTH 자극검사에이상반응을보인경우는각각 28명 (32.2%) 과 3명 (71.4%) 으로유의한차이를보였으며 (X 2 =17.629, P<.1), 아침 cortisol치나 ACTH 검사에서부신기능저하로나타난경우는각각 29명 (33.3%), 31명 (73.8%) 으로서유의한차이가있었다 (X 2 =18.653, P<.1). 2. 흡입용스테로이드사용용량에따른군사이비교대상자들의연령은평균 67.2±1.3 세 (19 95 세 ) 로 ICS 하루사용용량에따라분류한군들사이에유의한차이는없었다 (Table 1). 성별분포, ICS 사용기간도평균 1,746±114일 (187 5,576 일 ) 로세군사이에유의한차이가없었으나 ICS 총사용량은유의한차이가있었다. ICS 중 fluticasone이차지하는비율은고용량때 81.7%± 2.1% 로중등도용량때 62.7%±7.8% 에비해유의하게높았다 (P =.6). 경구용스테로이드사용량평균은 ICS 저용량때는 mg, 중등도용량 61 mg, 고용량 559 mg이었고, 사용한 NCS 통의개수도각각 2.5개, 12.7개, 18.1개로 ICS 사용량이많을수록많아지는경향을보였다. FEV 1 도 ICS 사용량이많을때중등도용량에비해유의하게낮았다. 아침혈청 cortisol 3 μg/dl는 ICS 저용량 12.5%, 중등도용량 15.8%, 고용량 17.6% 로점차상승하는경향을보였으며 (X 2 =.159, P =.69), ACTH 자극검사에대한반응은각각 12.5%, 36.8%, 49.% 로유의하였고 (X 2 = 4.384, P =.36), 아침혈청 cortisol치와 ACTH 자극검사로함께평가한것역시 12.5%, 42.1%, 5.% 로 ICS 용량에따라증가하는경향을나타내었다 (X 2 = 3.789, P =.52) (Fig. 2). 3. 흡입용스테로이드만사용한환자들중 ACTH 자극검사에대한반응에따른군사이비교 ACTH 자극에대한반응에따라두군으로나누었을때이상반응을나타낸군 (HPA축억제가있는군 ) 과정상반응군사이에연령과성별에는유의한차이가없었다 (Table 2). 그러나이상반응군 Proportion of subjects with morning cortisol 3 µg/dl 8 6 X 2 = 3.675 P =.55 ICS only ICS+OCS Proportion of subjects with abnormal ACTH response 8 6 X 2 = 17.629 P <.1 A ICS only ICS+OCS B ICS only ICS+OCS C Proportion of subjects with adrenal insufficiency 8 6 X 2 = 18.653 P <.1 Fig. 1. Comparison of adrenal suppression markers (morning cortisol 3 μg/dl [A], serum cortisol< 18 μg/dl before and 6 minutes after administration of 25-μg ACTH [B], and adrenal insufficiency determined by abnormal ACTH test response or morning cortisol 3 μg/dl [C]) between asthma patients used inhaled steroid (ICS) only and those used inhaled +oral steroids (OCS). ACTH, adrenocorticotrophic hormone. http://dx.doi.org/1.4168/aard.14.2.4.285 287
Sim DW, et al. Suppressive effects of ICS on HPA axis Table 1. The demographics and clinical characteristics of asthma patients treated with inhaled corticosteroid and classified according to the daily doses of inhaled steroids Characteristic Low (n= 8) Medium (n= 19) High (n= 12) P-value Age (yr) 69.6± 3.7 61.4± 3.3 68.1± 1.5.182 Female sex 3 (37.5) 8 (42.1) 47 (46.1).589 Duration of ICS use (day) 1,358± 23 1,856± 354 1,756± 127.651 Total ICS amount (mg) 278± 64 779± 158 1,467± 113.1 Fluticasone/total ICS ratio (%) 73.8± 6.8 63.7± 7.8 81.7± 2.1.7 Oral prednisolone (mg) 61± 49 559± 117.82 No. of nasal steroid canister 2.5± 1.3 12.7± 4.1 18.1± 2.1.8 FEV1 (% predicted) 53.8± 9.1 66.± 6.1 5.1± 2.5.46 Serum total IgE 1 IU/mL 5 (62.5) 11 (57.9) 52 (51.).383 Morning cortisol 3 μg/dl 1 (12.5) 3 (15.8) 18 (17.6).69 Abnormal ACTH response * 1 (12.5) 7 (36.8) 5 (49.).36 Adrenal insufficiency 1 (12.5) 8 (42.1) 51 (5.).52 Values are presented as mean± standard deviation or number (%). ICS, inhaled corticosteroid; FEV1, forced expiratory volume in one second; ACTH, adrenocorticotrophic hormone. * Abnormal ACTH response: serum cortisol < 18 μg/dl before and 6 minutes after administration of 25-μg adrenocorticotrophic hormone. Adrenal insufficiency: abnormal ACTH response or morning cortisol 3 μg/dl. Proportion of subjects with morning cortisol 3 µg/dl 5 3 1 X 2 =.159 P =.69 Low Medium High ICS daily dose Proportion of subjects with abnormal ACTH response 5 3 1 X 2 = 4.384 P =.36 Low Medium High Low Medium High A ICS daily dose B ICS daily dose C Proportion of subjects with adrenal insufficiency 5 3 1 X 2 = 3.789 P =.52 Fig. 2. Comparison of adrenal suppression markers (morning cortisol 3μg/dL [A], serum cortisol< 18 μg/dl before and 6 minutes after administration of 25-μg ACTH [B], and adrenal insufficiency determined by abnormal ACTH test response or morning cortisol 3 μg/dl [C]) among asthma patient groups classified according to the daily doses of inhaled steroids. ACTH, adrenocorticotrophic hormone. 에서 ICS 사용기간이통계적으로유의하지는않았으나더긴경향이있었고 (P =.139), ICS 사용총용량도더많은경향을나타내었다 (P =.159). 또한이상반응을보인군은모두 fluticasone을 ICS 로사용하였고, ICS 중 fluticasone이차지하는비율이정상반응을보인군에비해높은경향을보였으나통계적유의성은없었다. NCS 통의사용개수는이상반응때약 2배정도로유의하게많았다 (P =.16). FEV 1 과혈청총 IgE치상승에는두군사이에유의한차이가없었으며, 아침혈청 cortisol 3 μg/dl는정상반응일때 1.7%, 이상반응은 35.7% 로유의한차이를나타내었다 (P<.1). 아침혈청 cortisol 3 μg/dl로 HPA축억제를평가한것과 ACTH 자극에대한반응으로평가한것사이의일치도는유의하였으나 (κ =.5, P<.1) ACTH 자극에대한반응을기준으로하였을때아침혈청 cortisol 3 μg/dl 유무로평가한것의민감도는 35.7%, 특이도는 98.3%, 정확도는 78.2% 였다. 4. 시상하부-뇌하수체-부신축의기능저하에영향을미치는인자아침혈청 cortisol치와 ACTH 자극후혈청 cortisol치사이에는 288 http://dx.doi.org/1.4168/aard.14.2.4.285
심다운외 흡입용스테로이드의 HPA 축억제효과 Table 2. The demographics and clinical characteristics of asthma patients used inhaled corticosteroid only and classified according to the response to a 25-μg ACTH stimulation test* Characteristic Normal (n= 59) Abnormal (n= 28) P-value Age (yr) 69.8± 1.8 65.6± 2.8.2 Female sex 29 (49.2) 11 (39.3).388 Duration of ICS use (day) 1,713± 154 2,1± 259.139 Total ICS amount (mg) 1,173± 137 1,524± 212.159 Fluticasone/total ICS ratio (%) 79.1± 3.2 82.7± 3.1.476 No. of nasal steroid canister 12.5± 2.4 23.4± 4.1.16 FEV1 (% predicted) 53.9± 3.4 49.7± 4.9.481 Serum total IgE 1 IU/mL (%) 3/57 (52.6) 17/28 (6.7).481 Morning cortisol 3 μg/dl (%) 1 (1.7) 1 (35.7) <.1 Values are presented as mean± standard deviation or number (%). ACTH, adrenocorticotrophic hormone; ICS, inhaled corticosteroid; FEV1, forced expiratory volume in one second. *Abnormal ACTH stimulation test: serum cortisol< 18 μg/dl before or 6 minutes after administration of 25-μg ACTH. r= -.317 P <.1 r = -.175 P=.47 r = -.63 P=.475 Serum cortisol at 6 min after ACTH (µg/dl) 3 1 Serum cortisol at 6 min after ACTH (µg/dl) 3 1 Serum cortisol at 6 min after ACTH (µg/dl) 3 1 2, 4, 6, 8, Oral prednisoione (mg) 6 8 1, 2, 3, 4, 5, 6, A Nasal steroid canister No. B Total inhaled steroid dose (mg) C Fig. 3. Correlation between serum cortisol levels at 6 minutes after administration of 25-μg adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and oral (A), nasal (B), or inhaled steroid doses (C). Table 3. Relative risk for hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression determined by response to 25-μg ACTH stimulation in patients with asthma Variable Crude OR 95% CI P-value All subjects Oral steroid combined use No. of nasal steroid canister High dose inhaled steroid * 5.268 1.23 2.284 2.352 11.81 1.4 1.42.917 5.689 <.1.15.76 Subjects used inhaled steroid only No. of nasal steroid canister 1.27 1.4 1.51.22 ACTH, adrenocorticotrophic hormone; OR, odds ratio; CI, confidence interval. * Compared to low/medium dose inhaled steroid. 유의한순상관관계가있었다 (r =.7, P<.1). ACTH 자극후혈청 cortisol치는 OCS 용량 (r =.317, P <.1) 및 NCS 용량 (r =.175, P =.47) 과유의한역상관관계가있었으나 ICS 총사용량과는유의한관계가없었다 (Fig. 3). OCS 용량은아침혈청 cortisol치와도상관관계가유의하였다 (r =.282, P =.1). ACTH 자극후혈청 cortisol치는 FEV 1, 혈청총 IgE치및연령과는순상관관계가없었다. 전체환자를대상으로했을때 HPA축억제의상대적위험도는연령, 성별, FEV1, 혈청총 IgE, ICS 사용기간, ICS 중 fluticasone 비율은유의하지않았으나 OCS 병합사용은 5.3배, NCS 한통사용 http://dx.doi.org/1.4168/aard.14.2.4.285 289
Sim DW, et al. Suppressive effects of ICS on HPA axis 당 1.23배로유의하게높았다 (Table 3). 고용량 ICS사용은저용량 / 중등도용량 ICS 사용에비해 2.3배로높은경향이있었으나통계적으로유의하지않았고, 다변량분석때는 OCS 병합사용과 NCS 만유의하였다. ICS만사용한대상자중에서는 NCS 사용만이유의한위험인자였다. 고찰본연구에서 ICS 사용기간이평균 1,746일 ( 약 4년 8개월 ) 로장기간 ICS를사용한천식환자들을대상으로하였을때 ACTH 자극에의한표준방법으로시행한 HPA축기능평가에서 OCS를병합한경우는무려 2/3, OCS 없이 ICS만쓴경우도 1/3이이상반응이있다고나타났고, 이러한반응은 ICS 사용용량이높을수록높아서용량반응관계를보였다. Fluticasone을 12주이하흡입한 5개의연구를종합한 Masoli 등 19) 의메타분석에서도 ACTH 자극에대한이상반응이위약 3.9% 에비해하루 5 μg 때 5.5%, 1, μg 7.4%, 1,5 μg 1.% 로용량반응관계를나타내었다. Masoli 등 19) 은흔히쓰는치료용량인하루 5 μg까지는이상반응위험도가 1.38배일따름으로미미하다고하였으나본연구에서는저용량 ( 25 μg) 은 12.5%, 중등도용량 (25 5 μg) 은 36.8%, 고용량 (>5 μg) 은 49.% 로중등도용량부터위험도가크게나타났다. 이러한차이는 Masoli 등 19) 의 12주이하의짧은기간치료후검사한성적에비해본연구에서는 4년 8개월여의장기적치료후검사성적으로서축적효과가크게다르기때문에나타났을것이다. Wlodarczyk 등 ) 은 ICS 치료기간에제한이없이 31개의연구를메타분석한결과기초 cortisol치에비해각각평균 17.9% (95% confidence interval [CI], 11.1 24.8), 26.6% (95% CI, 17.3 35.8), 36.3% (95% CI, 26.5 6.1) 가저하된것으로평가하여본연구와같이용량반응관계가있음을나타내었지만아침 cortisol 정상치 7 μg 이상이정상범위인데비해 3 μg 이하를 HPA축억제가있다고보기때문에 57% 이상저하된경우는고용량일경우에도 2.5% 미만으로계산할수있어본연구결과에비해서는대단히낮은성적이라고생각된다. 본연구의대상자는 ICS를장기간사용하여 HPA축억제를염려하여검사해본것이아니라거꾸로 HPA축억제를염려하여검사한환자들중 ICS를사용한정도를검토한것이었기때문에의심되는환자들중에검사하여상대적으로높게나타났을가능성이있다. OCS를같이사용하였거나의심되는증상이있어서검사를해본환자들이절반이었는데, 파악이안된나머지도의심할만한경우들이었을것이다. 그러나저자들교실의미발표연구에서 ciclesonide로 1년간치료하기전후로아침혈청 cortisol치를검사하였을때정상하한치인 7 μg/dl를벗어나는성적이치료전 3.8%, 치료후 42.3% 로대단히높게나타나서본연구를계획하게된것이 었다. HPA축억제가있다고보는 3 μg/dl 16,17) 는이보다는훨씬적겠지만본연구에서 12.6% 로나타난것처럼 ICS를장기간사용한환자들을무작위로선택하여검사했을때실제로적잖은환자에서아침 cortisol치가 3 μg/dl로많이저하되어있을것이고, ACTH 자극검사에서 32.2% 가이상반응을보인것처럼이런예민한방법으로검사했을때는실제상당수가 ICS에의해 HPA축억제가됨을보일것으로추정된다. 또한감염이천식을악화시킨다 21) 고잘알려진것처럼본연구대상자들도많은수가감염과동반하여천식발작이심해져서입원한환자들이었는데, 감염때 HPA 축이활성화 22) 되어서 ICS에의한 HPA축억제가감추어질수도있으므로결과보다실제더많은환자에서 HPA축억제가있을수있겠다. 본연구에서 ICS 용량의존성으로 HPA축억제가있다고나타난것은 HPA축억제가 ICS와관련된것임을명백하게가리키는것이다. 더구나그런환자들이결코적지않으며중등도용량부터위험도가크게나타나므로 ICS를고용량을사용하는경우에만 HPA 축기능검사를해볼것을추천하고있는지침들 6,7) 과는달리 6개월이상장기간 ICS를사용하는대부분의천식환자들에서중등도용량이상부터 HPA축기능검사를시행하는것이바람직하게보인다. Fluticasone은이전에개발된 beclomethasone 등 8) 뿐만아니라나중에개발된 ciclesonide 11) 에비해서도 HPA축억제효과가크다고보고된다. 본연구에서이에대해검토하였을때중등도용량을사용한경우중에서 ICS의 63.7% 가 fluticasone인것에비해고용량을사용한경우중에서는 81.7% 로유의한차이가있어 ICS 용량이높을수록 fluticasone을많이사용한것으로나타났다. ACTH 자극에이상반응을나타낸환자들에서는 fluticasone 사용비율이 82.7% 로다른환자 79.1% 에비해높은경향이었으나통계적으로유의하지않아 fluticasone 자체보다는높은 ICS 용량이 ACTH 이상반응에더중요한영향을끼쳤을가능성이있겠다. Ciclesonide 는지속형 β항진제와의복합제품이아직개발되지않아지속형 β 항진제가불필요하고 ICS 용량이적게필요한경증천식때주로선택하는데비해 fluticasone은지속형 β항진제와의복합제품이나와있어지속형 β항진제와함께 ICS 용량이많이필요한중증천식때이제품을선택할수밖에없어이런결과가나타나게되었을것이다. 그러나선행연구들 8,11) 에서 fluticasone이다른 ICS에비해 HPA축억제효과가크다고보고되고, ICS의 HPA축억제가미미한수준이라는통념 19) 과는달리주로 fluticasone과관련하여약 2% 의의사들이급성부신위기를경험 1) 하는실정이므로본연구결과에서 HPA축억제가상당히높게나타난이유로서 ICS만쓴환자 87명중 86명 (98.9%) 의 fluticasone 사용도역할을했을가능성이있겠다. 최근에 Sim 등 23) 은고용량 fluticasone을평균 2년사용한소아환자들의 12% 가 ACTH 자극검사에서 HPA축억제가있다고발표하였다. 천식과비염은같은기도질환이어서천식환자의 75% 혹은 8% 29 http://dx.doi.org/1.4168/aard.14.2.4.285
심다운외 흡입용스테로이드의 HPA 축억제효과 이상에서비염이동반된다. 24) 천식환자에서 NCS 사용으로응급실방문위험성이.7로저하 25) 되므로천식이심할수록 NCS를자주사용하는것이도움이될것이며, 따라서본연구의대상자들에서도 ICS 용량이높을수록 NCS를더많이사용한경향이있었다. 또한본연구의대상자들은중증환자들이주로찾는대학병원환자들이기때문에비염치료지침서 26) 에서권장하는중등증이상의비염뿐아니라경증비염때도 NCS를자주사용하는경향이있어 HPA축억제가높게나타난이유로서 NCS를많이사용한것도영향을끼쳤을수있겠다. Zollner 등 17) 이 ICS는평균 2년, NCS는 3년사용한천식환아들에서 metyrapone 검사를시행하였을때부신억제는 32.3%, 시상하부-뇌하수체를포함하여어느한쪽이라도이상이있는경우는 65.1% 나되고, 체표면적 m 2 당하루 NCS 용량의 Log값의 HPA축억제위험성이 3.7배로서 ICS보다오히려더크게나타난다고하였다. 본연구에서도 ACTH 이상반응을보인환자는다른환자에비해 ICS 총사용량에는유의한차이가없었으나 NCS는약 2배정도로유의하게많았다. ICS는보조공기통을이용하거나흡입후입안세척을해서뱉어내도록철저히교육하기때문에일부만전신으로흡수되지만비강에분무한것은훨씬더많은양이전신으로흡수되어부작용이클가능성이있겠다. 그러나소아내분비전문의사인 Zollner 27) 는 ICS는주로시상하부-뇌하수체를억제하여영향을끼치므로 HPA축을전체적으로볼수있는 metyrapone 검사가가장좋은검사방법이며, ACTH 자극검사가 HPA축에대한표준검사방법으로인정되고있지만억제가부분적이거나최근에생긴경우에는부신위축이생기지않아서 25 μg의고용량 ACTH에정상반응을보여알아낼수없으므로 metyrapone검사에비교하여민감도가 82% 에불과하다고하였다. 따라서 25 μg ACTH 자극만으로평가한본연구결과가실제 HPA축억제정도보다저평가된것일수있겠다. Zollner 27) 는종설에서혈청 cortisol치가일중변동이있고 transcortin의영향을받아한번측정하는것으로 HPA 기능을잘알기어렵다고하면서도원저 17) 에서는아침혈청 cortisol 3 μg/dl을기준치로삼았다. Dickstein과 Saiegh는 16) 아침혈청 cortisol< 3 μg/ dl일때부신기능저하를진단한다고하였다. 본연구에서표준방법인 ACTH 자극검사와아침혈청 cortisol 3 μg/dl는유의한일치도를보였으나 ACTH 이상반응인경우의 35.7% 에서만 3 μg/ dl로나타나민감도가너무낮으므로좋은선별검사라하기는어려운것같다. 최근에 Yip 등 28) 이아침혈청 cortisol< 4.6 μg/dl (<128 nmol/l) 로 ACTH 자극검사성적을민감하게대변하는선별검사로쓸수있다고보고하여이에대해더검토해볼필요가있겠으나아침혈청 cortisol 3 μg/dl도 ACTH 자극검사를기준으로한것에비해특이도 98.3% 인데절삭치를더높게잡으면그만큼특이도는더저하되는문제점이있겠다. ACTH 자극검사도 metyrapone 검사나 insulin 내성검사에비해민감도가낮아서 ) ACTH 자극검사에아침혈청 cortisol 성적을추가하여평가하는것이 HPA 축억제를더민감하게반영할수도있겠으며, 본연구에서고 용량 ICS 때 ACTH 자극이상반응은 49.% 인데비해두가지검사 로함께부신기능저하를평가한것은 5.% 로더높게나타났다. Zollner 등 17) 도같은방법으로평가하여본연구에서이와같이부 신기능저하를평가해본것도타당한방법이라생각된다. 노화에따른 HPA 축기능변화에관한논문은찾기어려운실정 이지만대상자들의연령평균이 7 세에가까운노인들이많아서 이연구결과를모든연령층에다해당한다고하기는어렵겠다. 그 러나 Zollner 등 17) 이천식환아들을대상으로한연구에서도본연 구와유사하게나타났기때문에연령과관계없이 ICS 를 NCS 와함 께장기간사용하면 HPA 축억제가상당수에서생길가능성이충 분히있다고생각된다. 본연구에서는 ICS 저용량군의표본수가너무적어서 ICS 용량 과부신기능저하사이에통계적유의성이충분하지못한것으로보 인다. 또한 ICS 를사용하지않은대조군과비교하지못한약점이있 으나일반인중부신기능저하의유병률이일차성은백만명당 93 144 명, 이차성은 15 28 명 29) 으로알려진것에비해엄청나게높아 서 ICS 사용과관련하여부신기능저하가생겼음은틀림없다고생 각된다. 결론적으로 ICS 에의한 HPA 축억제부작용이미미한수준이라 는통념과는달리근래에특히 fluticasone 과동반하여상당히많 은부작용이있다고보고되고있는것처럼 4 년 8 개월여의장기간 동안주로 fluticasone 을사용한환자들을대상으로한본연구에 서도무려 1/3 이 ACTH 자극검사에이상반응을나타내었다. ACTH 자극검사를시행했던환자들에서 ICS 사용유무를점검하 여 HPA 축억제부작용이과장되었을수있으나용량반응관계가 있으므로 ICS 사용과관계가있다고보이며, 천식이심할수록 ICS 와함께 NCS 를더많이쓸수밖에없는실정에서 NCS 가 HPA 축 억제에추가적인역할을한것으로생각된다. ICS 중등도용량때 도평균 OCS 사용량이 61 mg 으로서 4 년 8 개월여기간중한번악 화되어단기 OCS 돌파 (burst) 치료를한정도임에도불구하고 36.8% 가 ACTH 이상반응을보이고있다. 따라서고용량 ICS 사용 때 HPA 축검사를추천하는지침과는달리특히 fluticasone 을장 기간사용하는환자는중등도용량때부터 HPA 축검사를해볼필 요가있겠다. REFERENCES 1. The Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention 12 (update) [Internet]. [cited 14 Jan 22]. Available from: http://www.ginasthma.org/documents/4. 2. Waalkens HJ, Van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Gerritsen J, Duiverman EJ, Knol K, et al. Cessation of long-term treatment with inhaled cor- http://dx.doi.org/1.4168/aard.14.2.4.285 291
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