REVIEW ISSN 1738-3331, http://dx.doi.org/10.7704/kjhugr.2014.14.1.13 The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research, 2014;14(1):13-17 소화성궤양의약물치료 오정환 가톨릭대학교의과대학성바오로병원내과학교실 Pharmacological Therapy of Peptic Ulcer Jung Hwan Oh Department of Internal Medicine, St. Paul's Hospital, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea Peptic ulcer disease is one of the most commonly encountered diseases. Despite the decrease of Helicobacter pylori infection, the use of aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs has increased in recent years. Peptic ulcer bleeding is a common emergency associated with high mortality. As an adjunct to endoscopic treatment, acid suppression with proton pump inhibitors (PPIs) is important in the management of peptic ulcer bleeding. A high dose intravenous PPI is effective in reducing rebleeding and the need for surgery. However, data about non-high dose intravenous PPIs are limited. In addition, novel PPIs are focused in this review, since progress has been made regarding new PPIs. (Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2014;14:13-17) Key Words: Peptic ulcer; Peptic ulcer hemorrhage; Proton pump inhibitors; Therapy 서 에대해알아보고자한다. 국내자료에의하면, 소화성궤양은 1995년에 18.0%, 2000 년에 19.1%, 2005년에 20.2% 로증가추세이다. 1 과거에비해 Helicobacter pylori 관련위궤양은감소하는추세이지만, 2 아스피린과 non-steroidal anti-inflammatory drugs 를많이복용하기때문에소화성궤양은임상에서여전히쉽게만나는문제이다. 3 상부위장관출혈의가장중요한원인인소화성궤양출혈은내시경의발전과지혈방법의개발에도여전히높은사망률을보이고있다. 사망률을줄이기위해내시경치료와함께내시경치료후의약물치료가중요하다. 기존양성자펌프억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 는작용시작시간이느리고, 반감기가짧고, CYP2C19 유전자다형성에따라약효가영향을받고, 식전에먹어야하는불편감등이있어, 그것을해결하기위해새로운 PPI 가개발되고있다. 본고를통해소화성궤양출혈의내시경치료후 PPI 치료의투여용량과투여경로에대한연구결과를알아보고자한다. 또한, 새로운위산분비억제약제즉, 새로운 PPI, 기존 PPI 와다른물질들의복합체와 potassium competitive acid blockers Received: February 4, 2014 Accepted: February 10, 2014 Corresponding author: Jung Hwan Oh Department of Internal Medicine, St. Paul s Hospital, The Catholic University of Korea, College of Medicine, 180, Wangsan-ro, Dongdaemun-gu, Seoul 130-709, Korea Tel: +82-2-958-2114, Fax: +82-2-968-7250, E-mail: ojh@catholic.ac.kr 본 1. 소화성궤양출혈의약물치료 - 내시경치료후 H 2 수용체길항제 (H 2 -receptor antagonist, H 2 RA) 는약제내성이빠르게일어나기때문에궤양출혈의치료로잘사용되지않는다. 궤양출혈시내시경치료후에 PPI 를사용하고있다. PPI 사용의목적은위산을충분히높여혈액응고를촉진하고, 펩신과위산의효과를감소시키는것이다. 소화성궤양출혈에대한내시경치료후적절한 PPI 용량은무엇인지, 투여방법에따른효과차이가있는지에대해최근연구를분석으로답을하고자한다. 1) 소화성궤양출혈내시경치료후적절한 PPI 용량은? 2009년메타분석에서고용량 PPI ( 정주 PPI 후 72시간동안지속적인 PPI 주입 ) 가재출혈과수술과사망률을낮췄다. 4 이런결과를바탕으로 2010년서양합의에서는내시경치료후재출혈위험성이높은병변에대해고용량 PPI 를쓰도록하고있다. 5 아시아인을포함한 16개의나라에서시행한연구에서고용량정주 esomeprazole 이 72시간동안재출혈을낮추었고, 30일까지도임상적으로효과가있음을보였다. 6 이러한사실을바탕으로, 2011년아시아태평양합의에서도내시경치료후고용량 PPI 의효과에대해서높은증거수준으로인정하였다. 7 그러나, 아시아인은위벽세포 (parietal cell) 가적고, H. py- Copyright 2014 Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research is an Open-Access Journal. All articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res: Vol 14, No 1, March 2014 lori 감염이많고, PPI 의대사가느린표현형을가진자가상대적으로많아 PPI 의효과가상대적으로좋기때문에, 8 소화성궤양출혈을내시경으로치료받은모든환자에게고용량 PPI 가꼭필요하겠냐는의문이있다. 최근연구에서고용량 PPI 가재출혈률과사망률을의미있게줄이지못한다는결과를보고하고있다. 9-12 2010년메타분석에서 7개무작위대조연구 (randomized controlled trial, RCT) (n=1,157) 를분석한결과, 고용량 PPI 투여가고용량이아닌 PPI 투여 ( 경구포함 ) 보다내시경치료후에재출혈률, 수술치료율, 사망률을의미있게줄이지못했다. 9 다른메타분석에서, 9개연구 (n=1,342) 를분석한결과, 저용량 PPI 가고용량 PPI 만큼의효과가있었다. 10 또한, 2013 년 Cochrane 메타분석에서, 2000년부터 2010년까지내시경으로확진된소화성궤양출혈을대상으로한 22개의 RCT 를분석하였다. 지역차이나투여경로, 용량에상관없이사망률과재출혈률, 수술적치료율, 추가내시경치료등의인자에영향을미치지않아, 고용량이저용량보다반드시좋다고단정지어말할수는없다. 11 대만의 RCT 에서도, 201 명을대상으로고용량의 pantoprazole 과표준용량 pantoprazole (40 mg/ 일 ) 을통하여재출혈여부를비교한결과, PPI 용량과재출혈률과는관계가없음을보여주었다. 12 고용량이아니면, 어떻게주어야효과적으로위산분비를억제시킬것인지는분명치않다. 2009년메타분석에서저용량정주 PPI 가위약군과치료하지않은군에비해재출혈을낮추었지만, 4 그것이고용량과비교하여어떤차이가있는지국내연구결과가있어소개한다. 국내연구에서고용량정주 pantoprazole 과 40 mg+4 mg/hr pantoprazole 이하루 1번 40 mg 정주 pantoprazole 보다는위산분비억제와재출혈률면에서효과적이었다. 13 다른국내연구에서 pantoprazole 을하루에한번주는것은 CYP2C19 의표현형에따라위산분비억제가영향을받았다. PPI 를하루 2번주었을때, 그런표현형에관계없이위산분비를효과적으로억제하였으며, 그효과는고용량과비슷하였다. 14 그러므로, 우리나라에서는위산분비억제측면에서는최소한하루에 2번이상주는것이효과적이며, 2번이상을주는것이고용량과비슷한효과를기대할수있겠다. 그러나, 위산분비억제가 ph 6 이상으로유지된다하더라도실제임상에서재출혈이일어날수있기때문에재출혈에대한고용량과저용량의임상연구가필요하겠다. 아시아태평양합의에서도저용량정주 PPI 에대해서아직결을내리지못하고있다. 우리나라의보험기준을살펴보면, 2014 년 2월보험기준에서 pantoprazole 정주와 esomeprazole 정주에대해다음과같이고시하고있다. 첫째, 소화성궤양으로인한위장관출혈환자중활동성출혈 (active bleeding) 또는재출혈 (rebleeding) 고위험군인경우에초회 80 mg을일시 (bolus) 주입후 8 mg/hr 3일간 지속점적 (continuous infusion) 투여시인정하고, 둘째, 소화성궤양으로인한위장관출혈시경구투여가불가능한경우에 1일 80 mg씩 3일이내인정한다. 우리나라의보험에서는서양과마찬가지로고용량의정주 PPI 를인정하고있다. 재출혈위험도가높지않은병변을가진소화성궤양환자에서는하루에 2번의 PPI 는허가하고있다. 2) 경구투여는정주투여만큼효과적인가? 아시아 2개연구에서내시경치료후고용량경구 PPI 를투여함으로재출혈의위험도를감소시켰다는보고가있다. 인도연구에서 omeprazole 40 mg 를하루 2번, 5일동안경구복용했을때재출혈률이위약군은 21% 였고, omeprazole 투여군은 7% 로감소하였다. 15 이란연구에서 omeprazole 20 mg를하루 4번, 5일동안경구복용했을때재출혈이위약에비해 50% 정도가감소하였음을보여주었다. 16 이것은보통표준용량의 4배정도용량이재출혈을줄이는경구고용량이될수있음을시사한다. 또한 PPI 종류와투여경로에따른연구가인도에서시행되었는데, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole 을고용량정주와고용량경구투여 ( 표준용량의 4배 ) 를비교하였을때위내 ph가모두 6 이상으로, 투여경로와 PPI 종류에따른위산분비억제차이는없었다. 17 이에따라, 2011년아시아태평양합의에서는고용량의정주 PPI 는물이고경구 PPI 투여도서양과는달리효과가있다고하였다. 7 최근메타분석연구에서도, 경구투여가정주투여와비교하여재출혈률과사망률에차이가없었다. 18 그메타분석은 2006년에서 2012년까지 6개의무작위대조군을비교한것으로미국, 터키, 이란, 대만, 한국의연구를종합하여 615명을대상으로분석하였다. 경구투여도정주투여만큼위산분비를억제한다는배경하에경구투여도효과적이라는결과이지만, 개방표지시험 (open-label trials) 도포함하였고, 표본수가많지않아이결과를모든상황에적용하기에는무리가있다. 재출혈률이높지않은내시경소견을보였을때는우리나라에서경구투여도효과적일수있겠다. 적절한약물투여경로와최대한효과를내는데필요한용량은여전히불확실하다. 서양에서는경구와고용량이아닌정주 PPI 가효과가떨어진다고하지만, 아시아에서는위험인자를선별해서적용하면효과적일가능성이높다. 경구투여냐정주투여냐약물의용량을얼마나하느냐도중요하지만, 기존의동반질병을평가하는것또한중요하다. 이런사실을보여주는한연구에서는 Rockall score 6 미만의경우에는고용량이아닌정주 pantoprazole 이고용량정주 pantoprazole 만큼효과적인것을보여주었다. 19 위험도를평가하여저위험군에게는저용량 PPI 도효과적이라는것이다. 2013년메타분석에서 3개이상의동반질환이있는환자에서발생하는소화성궤양출혈은사망위험도를더욱높였다 ( 상대위험도 : 3.46). 20 또한간질환, 신장 14
Jung Hwan Oh: Pharmacological Therapy of Peptic Ulcer 질환, 암질환을가지고있는자가심장혈관, 폐질환, 당뇨병을가진군보다위험도가더높았다 (4.04 6.33 vs. 2.39, 2.45, 1.63). 이렇게환자에따라위험도를평가하여고용량과저용량을결정하는맞춤치료를하는것이불필요한 PPI 사용을막는좋은방법이겠다. 2. 새로운위산분비억제약제 기존의 PPI 는전구약물 (prodrug) 으로위산에불안정적이며, 작용시간이느리다. 소장에서흡수후에빠르게대사되어반감기가 1 1.5 시간정도이다. 비가역적으로작용하지만새로이생성되는양성자펌프를막을수는없다. 위산분비억제를빠른시간에이루지못하고, 최대효과를기대하려면 5일정도가필요하며, 아침식전복용하는불편함도있다. 이러한단점들을해소하고빠른작용효과를나타내는것에새로운약의초점이모아지고있다. 1) Novel proton pump inhibitors Tenatoprazole 은 imidazopyridine 유도체로기존 PPI 가 benzimidazole 유도체인것과다르며, 7 8시간의긴반감기를가지고있다. Tenatoprazole (40 mg/ 일 ) 은건강인을대상으로한연구에서 esomeprazole 보다야간위산조절에효과적이었다. 21 또한, 복용시간과음식섭취와상관없었고, 22 용량이높을수록위산억제가더강하게되는용량에비례한효과를보였다. 23 Ilaprazole 은 benzimidazole 유도체이나, 기존 PPI와비교하여반감기가길고, 상대적으로 CYP2C19 유전자다형성에영향을받지않는다. 24 위궤양과십이지장궤양을대상으로한 RCT 에서, ilaprazole (5, 10 mg/ 일 ) 은 omeprazole 만큼효과적이었다. 25 십이지장궤양을대상으로한 RCT 에서 ilaprazole (10 mg/ 일 ) 은 omeprazole 에비해안전하고효과적이었다. 26 이연구에서가슴쓰림을가진환자들의증상도 ilaprazole 과 omeprazole 이 90% 이상호전시켜위식도역류질환에대한 ilaprazole 의사용을기대해본다. 위산억제측면에서, H. pylori 음성의건강한사람을대상으로한연구에서 ilaprazole (20 mg/ 일 ) 은 omeprazole 보다 24시간평균위내 ph를높였다. 27 Dexlansoprazole modified release은 lansoprazole의광학이성체 (enantiomer) 로 ph 5.5 와 6.8 에서이중지연방출 (dual delayed release) 작용을한다. 그것을통해약이오랫동안흡수되도록하여혈청내농도를지속적으로유지할수가있다. 가장큰장점은식사와상관없이약의효과를지속할수있는것이다. 2009년미국 Food and Drug Administration에승인을받아위식도역류질환에사용하고있다. 국내에서시판되어사용되고있으나, 소화성궤양에는허가를받지못하였다. 2) Combinations of PPI with other agents Zegerid (omeprazole/sodium bicarbonate) 는 omeprazole 과 sodium bicarbonate 가섞여있는제형으로장용피복 (enteric coating) 없이씹어서복용하는 immediate-release PPI이다. Sodium bicarbonate 는위산 ph를높여 omeprazole 복용후작용할때까지의증상완화를도와준다. Sodium bicarbonate 가위산을높이므로 gastrin 과양성자펌프를활성화시켜, 저녁에자기전에복용해도약의효과가좋았다. 28 최근연구에서, 중증미란성식도염 (LA 분류 C, D) 환자를대상으로 omeprazole/sodium bicarbonate 를식전에복용한것과자기전에복용 ( 복용후음식물섭취없었음 ) 한것의식도염치유율과증상호전을비교했을때두군사이에큰차이가없어, 취침전에음식과상관없이약을복용해도효과적이었다. 29 VECAM (omeprazole/succinic acid) 은약복용후음식을먹는부담감을극복하기위해, 한캡슐안에벽세포에서양성자펌프를활성화시키는물질을생각하게되었다. Succinic acid 는위산분비를일으키는것으로, 포유류와비포유류에모두있는내부분자 (endogenous molecule) 이다. Omeprazole/succinic acid 의결합은음식섭취와는무관하게충분한위산분비억제를기대할수있다. 건강한사람을대상으로한연구에서 VECAM 40 mg과 20 mg은 omeprazole 20 mg보다주로야간에위산 ph를 4 이상으로유지시키는비율이높았다. 30 PPI와 H 2RA 복합제형이개발되고있다. Nocturnal acid breakthrough 를해결하려는시도로, omeprazole 과 famotidine이함께있는 OX17 연구가진행중이다. Tenatoprazole 과 H 2RA 복합제도특허를받았다. 31 3) Potassium competitive acid blockers 다음세대의위산분비억제제로 potassium-competitive acid blocker 가있다. 이약제는활성화된벽세포에존재하는 H + /K + - ATPase의 K + 결합부위에경쟁적으로결합하여 H + 의교환과정을방해함으로써위산분비를줄이는위산펌프길항제 (acid pump antagonist) 이다. 약제가가역적이고경쟁적이므로, 위산분비를빠르게억제하고, 오랫동안그효과를나타낼수있다. PPI 가작용을나타내려면양성자펌프의활성화를위해식전에복용해야하는것에반해, 양성자펌프를활성화시킬필요가없어식후에복용해도문제없다. PPI 와는다르게효과지속시간은반감기와직접적인관련이있다. 이렇게효과적인약동학, 약역학성질을가지고있으나, 대부분이임상연구에서기존의 PPI 보다효과적인결과를보여주지못하고있다. 그중 revaprazan 은국내에서사용되고있다. Soraprazan 은동물모델에서는위산분비억제효과가있었음을보여주었으나, 임상연구는진행되지않고있다. Revaprazan 에대해살펴보면, 건강한사람을대상으로한 15
Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res: Vol 14, No 1, March 2014 Table 1. Novel Agents for Improved Acid Inhibition Drug Modification Action Tenatoprazole S-enantiomer, modified imidopyridine Prolonged half life Ilaprazole Modified benzimidazole Increased acid suppression and duration of action compared with omeprazole Dexlansoprazole R-enantiomer, dual release Increased area under plasma concentration time curve VECAM Omeprazole+succinic acid Faster absorption, more effective acid suppression Zegerid Omeprazole+sodium bicarbonate Faster onset of activity, increased absorption Revaprazan Potassium-competitive acid blockers Higher pka 연구에서 revaprazan 은빠르고효과적으로위산분비를억제하였다. 32 국내에서는십이지장궤양, 위염, 위궤양에대한임상연구가있었다. 33-35 또한내시경적점막박리술로인한인위적인위궤양치유효과에있어 rabeprazole 과유사하였다. 36 아직까지국내에서위식도역류질환관련질환에는허가를받지못했다. 새로운위산분비억제제를 Table 1에정리하였다. 결 결적으로, 소화성궤양출혈환자에서활동성출혈이있거나재출혈의위험성이높은경우에는현재보험에서고시하고있는대로고용량정주 PPI 로치료하는것이좋겠다. 간질환, 신장질환등의동반질환이있는경우에는예후가좋지않기때문에더욱더주의를기울여야한다. 적정투여량에대해서는위험도를평가하여고위험군과저위험군에따라적정투여량을달리하는연구가필요하다. 또한, 새롭게개발된경구 PPI 가작용시작시간이빠르고, 반감기가길고, 위산분비억제효과가좋으므로출혈이없는소화성궤양의치료뿐아니라, 소화성궤양출혈의치료에도사용될수있기를기대한다. REFERENCES 1. Kim JI, Kim SG, Kim N, et al; Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research. Changing prevalence of upper gastrointestinal disease in 28 893 Koreans from 1995 to 2005. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21:787-793. 2. Chung IS, Kim BW. Peptic ulcer diseases in Korea. Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2012;12:19-22. 3. Sung JJ, Kuipers EJ, El-Serag HB. Systematic review: the global incidence and prevalence of peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:938-946. 4. Laine L, McQuaid KR. Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomized controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:33-47. 5. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, et al; International Consensus Upper Gastrointestinal Bleeding Conference Group. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2010;152:101-113. 6. Sung JJ, Barkun A, Kuipers EJ, et al; Peptic Ulcer Bleed Study Group. Intravenous esomeprazole for prevention of recurrent peptic ulcer bleeding: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:455-464. 7. Sung JJ, Chan FK, Chen M, et al; Asia-Pacific Working Group. Asia-Pacific Working Group consensus on non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Gut 2011;60:1170-1177. 8. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta-analysis: enhanced efficacy of proton-pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding in Asia--a post hoc analysis from the Cochrane Collaboration. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1055-1061. 9. Wang CH, Ma MH, Chou HC, et al. High-dose vs non-high-dose proton pump inhibitors after endoscopic treatment in patients with bleeding peptic ulcer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2010; 170:751-758. 10. Wu LC, Cao YF, Huang JH, Liao C, Gao F. High-dose vs low-dose proton pump inhibitors for upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. World J Gastroenterol 2010;16:2558-2565. 11. Neumann I, Letelier LM, Rada G, et al. Comparison of different regimens of proton pump inhibitors for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD007999. 12. Chen CC, Lee JY, Fang YJ, et al. Randomised clinical trial: high-dose vs. standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurrent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:894-903. 13. Choi KD, Kim N, Jang IJ, et al. Optimal dose of intravenous pantoprazole in patients with peptic ulcer bleeding requiring endoscopic hemostasis in Korea. J Gastroenterol Hepatol 2009;24: 1617-1624. 14. Oh JH, Choi MG, Dong MS, et al. Low-dose intravenous pantoprazole for optimal inhibition of gastric acid in Korean patients. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:1429-1434. 15. Javid G, Masoodi I, Zargar SA, et al. Omeprazole as adjuvant therapy to endoscopic combination injection sclerotherapy for treating bleeding peptic ulcer. Am J Med 2001;111:280-284. 16. Kaviani MJ, Hashemi MR, Kazemifar AR, et al. Effect of oral omeprazole in reducing re-bleeding in bleeding peptic ulcers: a 16
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