Korean Treatment Guideline of Metastatic Prostate Cancer by Korean Association for Clinical Oncology 대한병리학회 THE KOREAN SOCIETY OF PATHOLOGISTS
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 한국임상암학회전이성전립선암치료지침 Korean Treatment Guideline of Metastatic Prostate Cancer by Korean Association for Clinical Oncology 전이성전립선암치료지침 발간을축하하며 전립선암은주로서구에흔한암종이나최근우리나라에서도노인인구의증가와식생활의서구화로인해빠르게증가하고있습니다. 전립선암의경우고령의환자가많아다학제적인접근이더욱중요하며, 새로운의학지식의축적및새로운치료의도입이증가하고있는추세임에도불구하고국내에는전립선암에대한진료지침이거의전무한실정입니다. 이에새로운전이성전립선암치료지침의필요성을절감하여 2014 년 8월부터대한항암요법연구회의비뇨기종양-부인종양분과에서 전이성전립선암치료지침 기초작업을시작하였습니다. 여러차례의소위원회모임을거쳐초안을작성하였으며, 2015년 9월부터다학제적치료지침제작을위해대한병리학회, 대한비뇨기학회, 대한비뇨기종양학회, 대한전립선학회등관련유관학회들과합의도출회의를거쳐여러선생님들의의견과노력이응집된전이성전립선암치료지침이만들어지게되었습니다. 의학은매우빠른속도로지속적으로발전하고있고, 특히암분야는더욱이그속도가빠릅니다. 현재까지의최신지견을망라하고다학제적인접근을통해가장환자에게도움이되는권고안을도출함으로써현재의지식은물론암진료과정에서추구할공통적인지향점을정리한데큰의미가있다고생각합니다. 개발과정을통해전문가간의관련의학지식및경험을공유할수있고, 종양학적원칙에입각한표준치료정보를실제적으로환자를진료하는의료진에게제공하여환자치료에최선의결과를가져올수있는다학제적접근법이진료시정착되는데도움이될것이라생각됩니다. 비록첫걸음이지만이진료권고안이잘활용되어실제환자진료에도움이되고향후이를바탕으로점진적이고지속적인개정이이루어져국내현실이가장잘반영된진료지침서로써전이성전립선암환자에게최선의치료를제공할수있는지침서가되기를간절히바랍니다. 마지막으로권고안이완성되기까지많은수고를아끼지않은여러선생님들과참여학회에다시한번깊은감사의말씀을전합니다. 한국임상암학회이사장임영혁
C O N T E T N S 서론 7 page 결과및토의 1. 이전호르몬치료를받은병력이없는전이성전립선암의치료 13 page 2. 거세저항성전립선암의치료 27 page 전이성전립선암치료지침의한계 50 page 감사의글 (Acknowledgement) 50 page REFERENCES 51 page
CANCER BY KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY 한국임상암학회 전이성전립선암치료지침 Korean Treatment Guideline of Metastatic Prostate Cancer by Korean Association for Clinical Oncology 서론 전립선암은전세계적으로남성에서발병하는암중두번째로흔한암종이며, 미국의경우남성에서가장흔한암종이다 1. 식생활의서구화와인구의노령화로인해우리나라에서도지난 15년간전립선암의발생율이 2배이상증가하여현재남성암중발생율에있어 4 위를차지하고있으며연평균증가율 13% 로가장급격하게증가하고있는암종이기도하다 1. 조기발견및적극적인치료로인해전체전립선암의생존율이향상되고있으나일부환자는전이상태에서진단되며근치적절제술이나방사선치료이후에도약 25-30% 에서재발하며이중일부는진행하여전이성전립선암상태에이르게된다. 호르몬치료병력이없는전이성전립선암의초치료는외과적거세술또는약물을이용하여혈중남성호르몬을거세수준까지낮추는내과적거세술이다 2. 이러한호르몬억제치료는매우효과적이기는하지만결국대부분의환자에서병은진행하여소위거세저항성전이성전립선암의상태에이르게된다. 이러한상태의치료로도세탁셀뿐만아니라최근, 아비라테론과엔자루타마이드와같은새로운안드로겐생성및수용체억제제, 카바지탁셀과같은새로운세포독성항암제및라듐-223와같은핵종치료등다양한기전의치료방법이승인되어사용되고있다 3-10. www.kaco.or.kr 7
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 새로운의학지식의축적과신약도입으로관련의료진은최선의치료제를선택하는데어려움을겪을수있다. 이러한상황에서근거를기반으로한치료지침은의료진뿐만아니라환자에게도길잡이역할을할수있다. 하지만현재이용가능한전이성전립선암의치료지침은대부분서구에서개발되었으며전이성전립선암을가진한국인의의학적, 사회적및지역적특수성을반영하지못한다. 또한국내에서개발된전립선암진료지침은대부분전립선암의진단및수술및방사선과같은국소치료에중점을둔진료지침으로 11-13 전이성질환의치료에있어서는, 특히거세저항성전이성전립선암에있어, 치료를담당하는여러학제의견해가충분히반영된통합된치료지침이필요하며최근보고되고있는방대한양의전이성전립선암의치료관련연구결과를포함한실제진료과정에서치료를결정하는데도움을줄수있는치료지침의제정이절실하다. 한국임상암학회의전이성전립선암의치료지침개발의목적은 1) 치료지침개발과정을통해전문가간의관련의학지식및경험을공유하는기회가되고, 2) 실제진료를담당하는의료진에게는종양학적원칙에입각한실제적인표준치료정보를제공하여, 3) 환자에게최선의결과를가져올수있는다학제진료가진행성전립선암에서잘정착되도록도모하며, 4) 환자와일반인에게는실제적이고표준적인의학정보를제공하여담당의료진과충분히상의후최적의치료방법을결정하는데도움을주고자한다. 본지침의활용및보급의통해국내전이성전립선암의치료수준을향상시키고이를통하여환자의생명을연장하고삶의질을개선하여국민보건향상에이바지하고자한다. 본치료지침은실제환자를보는의료진이쉽게이해할수있도록하기위하여교과서적기술보다는분야별구체적인핵심질문을통한근거중심의표준권고안을작성하고근거의질과권고의강도를제시한포괄적인치료지침이다. 방법 전이성전립선암치료지침개발위원회본치료지침개발위원구성원은실제전이성전립선암환자를진료하는대한항암요법연구회비뇨기종양-부인종양분과에서활동하는종양내과분과전문의로서, 치료지침개발목적에찬동하여자율적으로참여의사를밝힌회원으로구성되었다. 각구성원은핵심질문의설정에서부터권장사항의도출까지각단계에직접참여하여도출된결과물을상호평가및검정하여근거치료지침 8 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 을개발하는데필요한과학적방법을확보할수있도록노력하였다. 핵심질문의설정전이성전립선암의치료지침개발위원은전이성전립선암을치료하는데있어임상상황에서발생하는유의한주제를핵심질문으로구성하였다. 정확하고적절한대답을위해구체적이고구조화된형태의핵심질문을만들기위해 PICO(patients population, intervention, comparison, outcome) 방법을적용하였으며총 19개의핵심질문을도출하였다. 핵심질문에대한권고안은기존의전이성전립선암치료지침을검색하여, 근거에기반한최신의치료지침이있는경우그근거를수용하고, 가이드라인개발이후에발표된최신문헌및국내문헌을추가로검토하여근거를재평가한후국내실정에맞는치료지침을개발하고자하였다. 단전문가의견에근거를둔권고안의경우기존지침을무시하고관련문헌을다시검토하여새로운권고안을개발하였다. 진료지침및문헌검색, 평가및권고안작성전이성전립선암치료지침으로는미국국가종합암네트워크 (NCCN, National Comprehensive Cancer Network) 14, 미국비뇨기학회 (AUA, American Urologic Association) 15, 캐나다 온타리오암치료 (Cancer Care Ontario) 기구 16, 미국임상종양학회 (ASCO, American Society of Clinical Oncology) 2, 17, 유럽비뇨기학회 (EAU, European Association of Urology) 18, 유럽종양내과학회 (ESMO, European Society of Medical Oncology) 19, 미국전립선암임상연구워킹그룹 (PCWG, Prostate Cancer Clinical Trials Working Group) 20, 21, 국제노인종양학회 (SIOG, International Society of Geriatric Oncology) 22 의진료지침을이용하여그근거를수용하였다. 또한최근 3년간관련학회 (ASCO, GU ASCO, ESMO, EMUC, AUA, EAU) 의발표논문및출판논문을리뷰하였다. 또한국내진료지침으로 2009년판대한비뇨기종양학회전립선암진료지침및 2012년대한전립선학회진료지침및최근 3년간국내관련학회 ( 대한비뇨기종양학회, 한국임상암학회, 대한비뇨기학회 ) 발표논문및출판논문을검토하였다 (11-13). 문헌검색은국외 3대데이터베이스 (PubMed, Embase, Cochrane library) 와국내 KoreaMed (http://koreamed.org) 및한국의학논문데이터베이스 (Korean Medical Database, http://kmbase.medric.or.kr) 를이용하였다. 기간은 2011년 9월부터 2014년 8 월까지 3년으로상정하였고, 언어는한글또는영문으로제한하였으며, 검색어선정은담당위원의의견을적극반영하여핵심질문별로검색전략을달리하여실시하였다. 관련학회발표논문은각학회홈페이지및초록집을직접수작업으로리뷰하였다. www.kaco.or.kr 9
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 근거의질은 (level of evidence, LE) Oxford Center for Evidence Based Medicine 에서제시하는기 준을준수하여 table 1 과같이분류하였다 23. [Table 1] Level of evidence and grade of recommendation LE Level of Evidence 1a: Systematic reviews (with homogeneity) of randomized controlled trials 1b: Individual randomized controlled trials (with narrow confidence interval) 1c: All or none randomized controlled trials 2a: Systematic reviews (with homogeneity) of cohort studies 2b: Individual cohort study or low quality randomized controlled trials 2c: Outcomes Research; ecological studies 3a: Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b: Individual case-control study 4: Case-series (and poor quality cohort and case-control studies) 5: Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or first principles 권고의등급은 (grade of recommendation, GR) GRADE 방법론에따라 (1) 근거의질, (2) 임상적인유용성과위험성간의균형, (3) 가치와선호의다양성, (4) 개인적및사회적비용을고려하였다 (24). 권고의등급은복잡성을최소화하고전문가간의일치성을높이기위해 (1) 강한권고 (strong recommendation, SR) 와 (2) 약한권고 (weak recommendation, WR) 로구분하였다. 강한권고란특정권고사항을따를경우바람직한효과가바람직하지않는효과보다더크고근거의질이높으며다른대안과비교하여가치와선호도가우수하기때문에대부분의환자에게시행할것을권하는등급을일컫는다. 각권고안은패널토의를통해결정되었다. 패널토의는모든위원이참여한대면회의방식을지향하였고시간및장소의제약이있는경우온라인서베이를병행하였다. 권고안의근거의질및권고의등급은명목집단포럼방법을이용하여전문가들의의견이 70% 이상일치되는경우에한해제시하였다. 70% 이상의일치가이루어지지않는부분에대한근거정도및추천강도는기술하지않았다. 10 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 전이성전립선암치료지침의검토및인준전이성전립선암치료지침개발위원회에서개발하고대한항암요법연구회비뇨기종양-부인종양분과전체위원에의해검토되었다 (2015년 3월 ). 또한관련학회인대한전립선학회, 대한비뇨기종양학회, 대한병리학회, 대한비뇨기학회의검토및의견을요청하였고, 검토과정에서제시된의견에따른수정보완을하였으며한국임상암학회의인준을받았다. 치료지침개발후검토및인준의과정중치료의패러다임을바꾸는새로운연구결과가발표되어 (1.6 핵심질문 ) 개발위원들의의견을수렴하여반영하였다. 전이성전립선암치료지침의갱신절차및모니터링개발된진료지침은한국임상암학회의홈페이지 (https://www.kaco.or.kr) 를이용하여무상으로제공하고진료권고안에대한모니터링및의견을지속적으로받을것이다. 임상적근거의축적정도를반영하여최소 2년마다갱신할예정이다. 전이성전립선암치료지침개발위원회의이해상충 (Conflicts of Interest) 전이성전립선암치료지침은개발위원회참여구성원의자발적인노력및참여로이루어졌으며치료지침개발을위한유-무형의재정적후원을받지않았다. 치료지침개발과정에참여한모든구성원은이해상충여부에대해서명을포함한확인서를제출하였으며치료지침과직-간접적으로관련된이해상충의문제는없었다. 전이성전립선암치료지침의사용상주의사항및면책 (Disclaimer) 전이성전립선암의치료지침은의료진의치료결정에도움을주기위해제정되었다. 이러한치료지침은개발및발표시점에서의최신의정보를포함하고자노력하였지만의학지식발전의빠른행보와개발및출판간의시간차를고려할때최신의치료정보를포함하지못할가능성이있다. 또한개별환자및의료진이처한다양한임상상황및변수를고려할때전이성전립선암치료지침은각환자의상황에있어적용할수있는모든치료방법을포함하지도않았으며누구에게나적용해야하는표준치료라고할수도없다. 환자개개인의치료결정에있어가장중요한것은주치의의의학적지식에근거한사려깊은독립적판단이며이러한치료지침이대체할수있는성질의것이아니다. 그러므로전이성전립선암치료지침개발위원회및한국임상암학회는치료지침의사용과관련된또는치료지침사용으로유발된어떠한인적또는물적손상및손해에대한직-간접책임을지지않는다. www.kaco.or.kr 11
1 결과및토의 이전호르몬치료를받은병력이없는전이성전립선암의치료
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 1.1. 핵심질문 : 전이성전립선암의표준일차치료는무엇인가? 권고안 >> 전이성전립선암의표준일차치료는남성호르몬박탈요법 (androgen deprivation therapy, ADT), 즉외과적거세술 ( 양측고환절제술 ) 또는황체형성호르몬분비호르몬 (leuteinizing hormone-releasing hormone, LHRH) 작용제를이용한내과적거세술이다 (LE: 1a; GR: SR). LHRH 길항제또한전이성전립선암의표준일차치료로고려될수있다 (LE: 2a; GR: WR). 논의 >> 전립선암은안드로겐수용체및이를통한신호전달체계에의존하는종양으로거세치료는진행성전립선암의임상적진행을막고증상을호전시킨다. 수술적거세술 ( 양측고환절제술 ) 과 LHRH 작용제를이용한내과적거세술을비교한 10개의무작위배정비교임상연구의메타분석에서두치료효과는유사한것으로보고되었다 25. 고환절제술은수술에동반된정신적충격, 미용학적측면및비가역성으로인해특수한경우에시행되며일반적으로내과적거세술이선호된다. LHRH 작용제는초기황체형성호르몬및테스토스테론상승을일으켜일부환자에서치료초기임상증상이악화될수있다. 주사후혈중테스토스테론이거세수준까지도달하는데까지약 1-4 주가소요되므로이러한임상적악화가위험을초래할수있는경우에는이를예방하기위해치료전또는치료중항안드로겐병용요법이필요하다. LHRH 길항제 (degarelix) 는초기테스토스테론상승이없으며주사 3일내거세수준에도달하게된다 26. Degarelix와 LHRH 작용제를비교한임상연구중생존율을일차목적으로두고비교한연구는없다. 실용적조언 >> 국내처방가능한 LHRH 작용제로는 goserelin, leuprolide(leuprorelin), triptorelin 등이있으며 1달, 3달및 6달간격으로투여하는다양한제형으로사용되고있다. 주사투여간격을달리한제형간의비교임상시험은없지만환자의편의성, 약제비를포함한의료비용, 투여시마다발생할수있는 micro-surge를고려할때 3-6개월간격이선호된다. Degarelix (Firmagon ) 은 1개월간격으로투여하는제형만있다. 14 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 1.2. 핵심질문 : 항안드로겐단독요법은내 외과적거세술을대체할수있는가? 권고안 >> 비스테로이드성항안드로겐제제인비카루타미드고용량단독치료는불량한생존기간으로인해거세치료를대체할수있는표준치료로권할수는없지만치료에따르는임상적이득과그에반한위험성을충분히이해하는일부환자의경우, 특히국소진행성전립선암의경우, 충분한상의후일차치료로사용할수도있다 (LE: 1b; GR: WR). 논의 >> 저용량비카루타미드 (bicalutamide, 50 mg 매일투여 ) 단독치료는진행성전립선암에서거세치료에비해병의진행까지의기간및생존기간에있어통계적으로또한임상적으로유의하게불량하였다 27. 고용량비카루타미드 (bicalutamide 150 mg 매일투여 ) 단독치료또한진행성전립선암에사용시내-외과적거세치료에비해병의진행까지의기간및전체생존기간에있어통계적뿐만아니라임상적으로유의하게불량하였다 ( 진행까지의기간위험도 1.44, 95% 신뢰구간 1.20-1.73; 전체생존기간위험도 1.30, 95% 신뢰구간 1.04-1.64) 28. 하지만전이여부에따른상호작용 (interaction) 이발견되었다. 즉전이가없는국소진행성전립선암환자에있어서는거세치료에비해생존기간에있어비열등성을증명하는데는실패하였지만 ( 위험도 1.05, 95% 신뢰구간 0.81-1.36) 임상적으로나통계적으로유의하게불량하지않았다. 그러므로거세치료관련부작용을수용할수없는국소진행성전립선암환자의경우에는거세치료관련부작용을피할수있다는이익과불이익을충분히상의후거세치료의대안으로고려해볼수있다 29. 실용적조언 >> 현재국내가용한항안드로겐은비카루타미드뿐이며플루타미드는발매가중단되었고닐루 타미드는도입되어있지않다. 16 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 1.3. 핵심질문 : 내 외과적거세술과항안드로겐병용요법은내 외과적거세술단독에비해효과 적인가? 권고안 >> 내 외과적거세치료에비카루타미드를추가한병합치료는거세치료단독에비해생존기간을연장시킬수있으므로일차치료로고려할수있다. 하지만비카루타미드에의한부작용을초래할수있고추가비용이소모된다 (LE: 1b; GR: WR). 논의 >> 거세치료에항안드로겐을병합하는것이거세치료단독에비해생존율개선을가져올것인가에대한다양한임상연구가시행되었다. 27개의임상연구를포함한메타분석에따르면닐루타미드또는플루타미드와같은비스테로이드성항안드로겐과거세치료의병합요법은거세치료단독에비해 5년생존율에있어 2.9% 가향상되는효과가있는것으로알려졌다 (27.6% vs. 24.7%, p=0.005) 30. 현재주로사용되는비카루타미드는플루타미드에비해내약성이우수하며거세치료에병합할경우플루타미드에비해생존기간에있어좀더나은경향을보여주었다 31. 일본에서시행된 3상임상연구결과내과적거세단독에비해비카루타미드 80 mg 경구투여를병행할경우진행까지의기간 (p<0.001) 및생존기간의유의한연장을 ( 위험도 = 0.78, 95% 신뢰구간 0.60-0.99, p=0.0498) 달성할수있었다. 또한이전연구와달리두군간의내약성및부작용으로인한치료중단율에있어차이가없었다 (8.8% vs. 10.9%) 32. 18 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 1.4. 핵심질문 : 증상이없거나미미한전이성전립선암에서남성호르몬박탈요법은언제시작해야 하는가? 권고안 >> 무증상의또는증상이미미한전이성전립선암환자에서 ADT치료시작시기는대상환자군, 전립선암의예후인자, 치료부작용및대상환자의동반질환을종합적으로판단하여고려해야한다 (LE: 1b; GR: WR). 논의 >> 무증상또는증상이미미한진행성전립선암에서 ADT의치료시기에따른생존율을분석한연구결과는일관적이지못하며일부에서는상반된결과를보여주기도한다. 이는연구에참여한대상군과치료약제, 지연치료군에서 ADT 치료개시기준이연구에따라다르기때문이다 33-36. 전이성전립선암환자가 45% 포함되었던 Veterans Administration Cooperative Urology Research Group(VACURG) 1의결과에서진단시즉시 ADT를사용한군과임상적증상및악화소견이발생하여 ADT를사용한지연 ADT 군과비교하여생존율의차이가없음을보고하였다 33. Medical Research Council(MRC) 연구에서는전이성환자를 28% 포함하였는데초기연구결과조기 ADT 군의성적이지연 ADT에비해우월한것으로보고하였다. 하지만장기간추적연구결과두군간의생존율차이가없었다 34,37. 전이성환자가전체환자의 23% 를차지하였던 SAKK 08/88 연구에서도두군간의전체생존율차이는없었다 35. 비록전이성환자를대상으로연구가진행되지않았지만국소진행성전립선암을대상으로했던 EORTC 30891 연구결과 10년생존율에있어서는조기치료군이우월하였으나전립선암특이사망률과전체무증상생존율에서의미있는차이가없었다 36. EORTC30891 하위그룹분석에서는혈중 PSA 수치가 50 ng/ml 이상이거나 PSA 배가시간 (doubling time) 이 12 개월미만인경우전립선암으로사망할가능성이높기때문에조기 ADT를고려해야한다고보고했다 38. 2007년에보고한미국임상종양학회진료지침에따르면조기 ADT가전립선암특이사망률을 17% 감소시켰으나 ( 상대위험도 0.83; 95% 신뢰구간, 0.74-0.94), 다른원인의사망률증가로전체사망률에서는차이가없어 ( 상대위험도 0.98; 95% 신뢰구간, 0.95-1.01) 증상이없는진행성호르몬감수성전립선암에서조기 ADT를권고하지는않는다 2. 최근유럽비뇨기학회진료지침에서도무증상의환자에서조기 ADT가암의진행및증상의발현을연기시킬수있으나전체생존율을증가시키지는못한다고보고하였다 39. 그러므로무증상의전이성전립선암환자에서 ADT의치료시작시기는대상환자군, 전립선암의예후인자, 치료부작용및대상환자의동반질환을종합적으로고려하여결정하여야한다. 20 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 1.5. 핵심질문 : 전이성전립선암에서남성호르몬박탈요법 (androgen deprivation therapy, ADT) 을간헐적시행하여도무방한가? 권고안 >> 전이성전립선암환자에서간헐적남성호르몬박탈요법 (intermittent ADT; iadt) 은 ADT 에 적절한초기반응을보인환자에서고려될수있다 (LE: 1a; GR: WR). 논의 >> iadt와지속적남성호르몬박탈요법 (continuous ADT, cadt) 비교한 3상연구들은대상환자군, 거세치료방법, 간헐적치료중단의시점및치료재개의기준, 일차목표및통계적방법등에서차이가있어결론을내기가어렵다. 하지만종합적으로분석해보면생존율에서는두군간에임상적으로유의한차이는없으며삶의질의향상과비용-효과측면에서는일부연구에서 iadt 치료가더나은결과를보여주었다 40-46. SEUG 9401연구에서는 3달의 ADT 치료후 PSA가 4ng/mL 혹은 80% 이상감소된환자를대상으로 iadt와 cadt를비교하였다 40. 전이성환자는전체환자의 30% 를차지하였고두군간에있어전체생존율의차이를발견할수는없었다. 단이연구의일차목표는전체생존율이아니고질병진행까지의시간이다. 최근균일한성격의대규모환자를대상으로했던두연구가발표되었다. SWOG 9346 연구는호르몬치료병력이없는새로진단된전이성전립선암환자를대상으로 6-7개월의 ADT치료후 PSA 수치가 4 ng/ml이하로감소한전이성전립선암환자를대상으로 ADT 치료를중지하고 PSA가 20 ng/ml이상상승할경우다시치료를개시하는 iadt이 cadt에비하여비열등함을밝히고자하였다. 간헐적치료군의생존기간은 5.1년, 지속적치료군의생존기간은 5.8년 ( 위험도, 1.10; 95% 신뢰구간, 0.97-1.25) 으로 iadt군에서의생존기간이 cadt에비해열등하지않음을증명하지못하였다 43. 하지만연구수행전대상환자의생존율을너무짧게가정하여위험도설정에대한가정이부적절했다는의견이제시되었다. NCIC-CTG PR.7 연구에서는방사선치료후 PSA만상승한생화학적재발환자를대상으로 8개월간의 ADT 치료후 PSA가 4 ng/ml 이하로감소한경우거세치료를중지하고주기적인 PSA 및이학적검사를통해 PSA 수치가 10 ng/ml 이상상승하거나병이진행하면다시 ADT를재개하는 iadt와 cadt를비교하였다. 7 년추적관찰시생존기간은 iadt에서 8.8년, cadt에서 9.1개월 ( 위험도 1.02; 95% 신뢰구간, 0.86-1.21) 로 iadt가 cadt에비해열등하지않음을보여주었다 41. 최근보고된메타분석에서는 iadt군에서더많은전립선암관련사망이확인되었지만비전립선암에의한사망환자수 22 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 가 cadt에서더많기때문에전체생존율은비슷한것으로보고하고있으며, 삶의질 / 비용측면에서는일부연구에서 iadt군에서더나은결과를보고하였다 47. 이를근거로전이성전립선암환자에서 iadt는 ADT에적절한초기반응을보인환자중치료관련부작용을경감하여삶의질을개선시키고자하는경우고려될수있다. 실용적조언 >> 전이성전립선암환자에서 iadt는적절한초기반응 (6개월이상의 ADT 후 PSA가 4ng/mL 미만으로감소 ) 을보이는경우, iadt 관련이익과위험성에대한충분한환자교육후주기적 PSA 검사및경과관찰이가능하며이에동의한환자에한해시행하여야한다. www.kaco.or.kr 23
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 1.6. 호르몬치료에반응을보이는전이성전립선암에서호르몬치료와더불어도세탁셀항암치 료를병행해야하는가? 권고안 >> 광범위한전이를동반한호르몬감수성전립선암환자에서남성호르몬박탈요법과더불어도 세탁셀항암제병합치료를고려해야한다 (LE: 1a; GR: SR). 논의 >> 도세탁셀은거세저항성전이성전립선암환자의전체생존율을향상시켰다 4. 이러한생존율향상의효과가거세저항성상태로진행하기전, 호르몬반응성전립선암환자에게사용하면더효과적이지않을까라는의문에답을구하기위한임상연구가진행되었다. 프랑스비뇨기종양연구회가시행한 GETUG-AFU15 연구는호르몬반응성전이성전립선암환자에서 ADT 단독치료와 ADT 치료에도세탁셀병합치료를비교한 3상연구로, 도세탁셀병합치료가 ADT 단독치료에비해전체생존율의향상을보여주지못하였다 48. GETUG-AFU15에참여한환자중내장 ( 간또는폐 ) 전이를가진환자의비율은약 15% 정도였으며, 대부분의환자들은 Glass 등이제시한예후그룹에서예후가우수하거나중등도의그룹에속하였다 49. 불행하게도도세탁셀병합치료군의치료관련사망률이 7% 에육박하였다. 미국의 ECOG 3805, 일명 CHAARTED(ChemoHormonal therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in prostate cancer) 연구는새로진단된호르몬반응성전이성전립선암에서초치료로 ADT 단독치료와 ADT/ 도세탁셀병합치료가전체생존율에미치는영향을비교한 3상연구이다 50. GETUG-AFU15연구와는달리, CHAARTED 연구에서는 ADT 치료에도세탁셀병합치료를시행한군에서 ADT 단독치료군보다전체생존기간이향상됨을관찰할수있었다 (57.6 대 44.0개월, 위험도 0.61, p=0.0003). 전립선암의전이정도에따라생존기간의향상을분석해보았을때, 광범위한전이를동반한환자에서는병합치료가단독치료보다전체생존기간이유의하게연장되었지만 (49개월대 32개월, Δ 17개월, 위험도 0.60, p=0.0006), 제한적인전이만있었던환자에서는병합치료와단독치료군간의전체생존기간에있어통계적차이를보여주지못하였다 ( 위험도 0.63, p=0.1398). 광범위한전이란 4군데이상의골전이를보이면서골반 / 척추이외부위에 1군데이상의골전이가있는경우나내장전이를가진경우를말한다. 영국에서진행된 STAMPEDE trial(systemic Therapy in Advanced or Metastatic Prostate 24 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y cancer: Evalutaion of Drug Efficacy) 은고위험국소진행성, 전이성, 또는재발성전립선암환자를대상으로진행되고있으며 ADT( 또는국소진행성환자에서는경구항안드로겐 ) 를표준치료군으로설정하여다양한실험군을추가해서표준치료군과비교하는다단계플랫폼디자인 (multiarm multistage platform design) 연구이다. 표준치료군과표준치료에졸레드로네이트, 도세탁셀, 또는졸레드로네이트와도세탁셀을병합한실험군에대한비교결과가발표되었는데, 표준치료군과비교하여표준치료 / 졸레드로네이트군은전체생존기간의향상을보여주지못하였으나 (HR 0.94, 95% 신뢰구간 0.79-1.11, p=0.450), 표준치료에도세탁셀이포함된표준치료 / 도세탁셀군 (HR 0.78, 95% 신뢰구간 0.66-0.93, p=0.006), 표준치료 / 도세탁셀 / 졸레드로네이트군 (HR 0.82, 95% 신뢰구간 0.69-0.97, p=0.022) 에서모두유의한생존율의증가를보여주었다 51. 또한위의세연구 (GETUG-AFU15, ECOG3805, STAMPEDE) 에서전이가있었던환자만을대상으로메타분석을하였을때, 표준치료에도세탁셀을병합하는것이전체생존율을향상시키는것으로나타났다 (HR 0.77, 95% 신뢰구간 0.68-0.87, p<0.0001) 52. 따라서호르몬반응성전이성전립선암, 특히광범위한전이를동반한경우에서는 ADT와더불어도세탁셀항암치료를고려해야하며, 치료관련독성발생을최소한하는노력을기울여야한다. 실용적조언 >> 도세탁셀은현재거세저항성전립선암에한해국민건강보험급여를받을수있으며호르몬반응성환자에게사용하기위해서는사전신청을해야한다. ADT 치료후최소 4주가경과하여충분한거세상태에도달한후도세탁셀을투여하고예방적 G-CSF를사용함으로써치료관련부작용을최소화할수있다. www.kaco.or.kr 25
2 결과및토의 거세저항성전립선암의치료
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.1. 핵심질문 : 거세저항성상태의진단기준및확인방법은무엇인가? 권고안 >> 거세저항성전립선암으로진단하기위해서는남성호르몬박탈요법유지중, 테스토스테론혈중수치가거세수준이어야하고, 혈중 PSA 수치가최소한 1주간격으로 3회측정한검사에서 2회이상상승하거나, 신체검진, 방사선학적검사, 또는골격핵의학검사에서악화소견이확인되어야한다 (LE: 5; GR: SR). 논의 >> 내-외과적거세치료로거세수준의혈중테스토스테론수치를유지함에도불구하고병이진행하는경우를거세저항성전립선암으로정의한다. PSA가증가하거나임상적악화소견을보이는경우, 혈청테스토스테론검사를시행하여, 거세수준임 (< 50 ng/dl or 1.7 nmol/l) 이확인되어야한다 20,39. 최근분석방법의개선에따라더낮은수준의테스토스테론혈중농도 (< 20 ng/dl, 0.7 nmol/l) 를거세저항성기준으로적용하는것을권하고있다 53. 거세저항성전립선암의진단기준은진료지침마다약간씩차이가있으나, PSA가 2ng/mL 이상이면서 1 주이상간격으로혈중 PSA 수치를검사하여지속적으로상승하는경향을확인하는것이골자이며 18,20, 추가적으로 EAU 진료지침에서는최저농도보다 50% 이상증가하는것을기준으로언급하였다 18. 증상에따라방사선학적검사가함께시행되어야한다. 만약, 골병변이병의진행을시사하는유일한지표라면, 골격핵의학검사상적어도 2 부위이상의새로운병변이출현하거나혹은기존병변에비하여명백한악화가확인되어야한다. 모호한결과는다른영상방법을적용하여확인한다. 연부조직병변의변화는 RECIST정의에따른다 18,20. 비교적장기간항안드로겐제제를사용하였고이에반응을보였던환자에서거세저항성상태로진행하면먼저항암드로겐제제를중단해보아야한다. 항안드로겐치료중단후 PSA 감소반응혹은임상적호전이약 10-30% 에서나타나며이를항안드로겐금단증후군 (antiandrogen withdrawal syndrome) 이라일컫는다 54. 체내축적및반감기를고려하여비카루타미드의경우중단후최소 6주의관찰기간을가질것을권한다 20,39. 28 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.2. 핵심질문 : 거세저항성전립선암환자에서남성호르몬박탈치료는지속되어야하는가? 권고안 >> 거세저항성전립선암으로진행된환자라도추가적인치료와상관없이내 - 외과적호르몬박 탈치료는지속되어야한다 (LE: 1a; GR: SR). 논의 >> 임상적으로거세저항성전립선암의진행은대부분혈중 PSA 농도증가를동반하고있다. 또한거세저항성전립선암에서남성호르몬박탈요법을중단하고도세탁셀또는다른세포독성항암제치료를했음에도불구하고진행한경우, 남성호르몬박탈요법을재개하면 30-40% 의 PSA 반응을보인다 55, 56. 이러한사실은거세저항성상태에서도전립선암은남성호르몬및그수용체를통한신호전달체계에의존하고있음을시사한다. 거세저항성전립선암의병인기전에대한전임상연구들에서암세포의남성호르몬수용체의과발현및종양주위미세환경 (cancer microenvironment) 에서자가분비또는주변분비방식의남성호르몬합성증가가관찰되었으며, 이러한변화들은거세저항성전립선암은여전히남성호르몬에의존하고있으며종양내또는종양주위에서새로이생산된테스토스테론에의하여남아있는남성호르몬감수성클론의성장이자극되고있음을의미한다 57, 58. 따라서외과적거세치료를시행받지않은거세저항성전립선암환자에게남성호르몬박탈요법을중단할경우, 테스토스테론증가에따른악화를초래할수있다. 거세저항성전립선암환자에서남성호르몬박탈요법의중단과남성호르몬박탈요법지속의효과를직접비교한무작위배정임상시험이없음에도, 대부분의진료지침에서는거세저항성전립선암으로진행하더라도남성호르몬박탈요법을지속할것을권고하고있다 20, 39. 거세저항성전립선암에서새로이효과가확립된약물들의연구들에서도외과적거세술을시행받지않는환자의경우남성호르몬박탈요법을중지할경우급격한악화를우려하여실험군과대조군모두에서지속적으로남성호르몬박탈요법을유지한상태로연구를진행하였다 3, 5-8, 59. 따라서이연구들은단순히새로운치료제의효과만을대조군과비교한것이아니고, 새로운치료제와남성호르몬박탈요법지속의병용요법의효과를확인한것이다. 그러므로특정치료제의효과가증명된무작위배정 3상임상시험은실제로는특정치료제와남성호르몬박탈요법지속의병용요법의효과가증명된것을의미하며, 따라서거세저항성전립선암치료시도세탁셀또는카바지탁셀등의세포독성항암제나엔잘루타마이드, 아비라테론등의 2차호르몬치료단독요법과남성호르몬박탈요법과의병행요법의종양학 30 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 적결과를비교한임상시험결과가보고되기전까지는남성호르몬박탈요법병용이표준치료 가되어야한다. www.kaco.or.kr 31
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.3. 핵심질문 : 전립선신경내분비암은어떤경우의심하고진단하여야하는가? 권고안 >> 거세저항성전립선암치료중혈중 PSA수치의변화는크지않으나임상적, 영상의학적, 또는핵의학적검사에서빠르게진행하는경우에신경내분비암이아닌지확인하여야한다 (LE: 4; GR: SR). 논의 >> 전립선에생긴악성종양은대부분선암이지만, 일부에서는혈중 PSA 수치는낮지만매우빠르게진행하며, 간이나뇌등비전형적인장기로의전이가흔하며혈중신경내분비표지자 (chromogranin A, synaptophysin, neuron specific enolase) 가상승하는특징이있는데, 이러한암종을신경내분비암또는역형성전립선암이라고한다 60. 정확한발생율이나사망률은모르며비교적드문아형으로받아들여지고있지만, 전립선암환자의부검연구결과를고려하면실제로는인지되고있는것보다는흔한것으로생각된다 61. ADT를시행한경우전립선에서신경내분비세포의비율이증가하는것이보고되어있으며 62, 전립선암환자에서장기간 ADT 치료를받은경우에신경내분비암으로의분화가증가하는것으로알려져있다 63. 신경내분비암은예후나치료방법이전립선암과다르기때문에 60, 전술한특징을가진환자를치료할때에는신경내분비암의가능성을염두에두고임상적으로필요한경우조직검사를통한확인이필요하다. 신경내분비암의경우대규모임상시험에근거한표준치료는없으나소세포폐암에준한항암치료를시행한다. 32 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.4. 핵심질문 : 거세저항성전이성전립선암에서어떤치료를결정하기전고려되어야할사항 은무엇이며치료의목표설정은어떻게하는가? 권고안 >> 치료를결정하기전에환자에게치료의효과와부작용및비용에대한정보를제공해야하며, 환자가치료의목적을이해할수있도록해야한다 (LE: 5; GR: SR). 환자의동반된질환을평가해야하며, 만성질환이 2가지이상인경우치료의복합성과불확실성을고려하여개인의상태에맞는치료계획을세우고, 공동의사결정 (shared decision making) 을하도록한다 (LR: 5; GR: SR). 완화적돌봄 (palliative care) 은모든환자에게제공되어야하며, 증상이있거나삶의질이저하된환자에게치료의종류에상관없이제공해야한다 (LE: 5; GR: SR). 논의 >> 의료진은거세저항성전이성전립섬암의치료를결정하기전에환자에게치료의효과와부작용및비용에대한정보를제공하여야한다. 미국임상암학회와캐나다 온타리오암치료 지침에는환자에게충분한정보를제공하고돌봄의목표를이해하도록하는것이바람직한진료를위해필수적이라고권고하고있다 64. 또한초기진단부터모든암환자에게완화적돌봄 (palliative care) 을표준치료의하나로제공해야한다고권장하고있다. 실제, 완화적돌봄의제공은환자의삶의질향상, 증상의완화와만족도향상과관련이있다 64. 전립선암은고령의환자에서발생하며상당수의환자가만성질환을동반하고있다. Multiple Chronic Conditions(MCCs) 란 2가지이상의만성질환이동반된경우를말하며복합적이고다양한상태로돌봄이필요한경우가많다. 대부분의임상연구에서이러한환자가제외되기때문에치료에대한효과가다르게나타날수있음을고려해야하며, 이러한환자들이가지고있는상태의복합성과치료의불확실성을고려하여개인의상태에맞는치료계획을세우고, 임상연구결과의적용에제한이있는것에대하여설명하고공동의사결정 (shared decision making) 을하도록권고하고있다 17. 전립선암이있는 65세이상의환자들에게흔하게동반되는 10대질환으로고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 허혈성심질환, 빈혈, 관절염, 만성신장질환, 우울증, 만성폐쇄성폐질환과심부전을들수있다 65. 각각의동반질환에따른치료계획과의사결정이또한무척중요하다 22. 34 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 실용적조언 >> 많은환자들은전이성단계의질병상태에대한치료가완화적 (palliative) 목적이아닌치료적 (curative) 목적에맞추어져있다고오해하고있다는것을인지하고대처해야한다. 포괄적노인평가 (comprehensive geriatric assessment) 또는 G8 geriatric assessment를시행하여환자의취약도에따라서건강한환자는표준치료를하고, 노쇠한환자는증상관리위주의적극적인돌봄을제공한다. www.kaco.or.kr 35
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.5. 핵심질문 : 도세탁셀항암치료를받지않은거세저항성전이성전립선암에서아비라테론또 는엔자루타마이드는효과적인치료법인가? 권고안 >> 도세탁셀치료경험이없는무증상또는경미한증상을가진거세저항성전립선암에서아비라테론과프레드니솔론병용요법또는엔자루타미드요법은 1차치료로고려되어야한다 (LE: 1a; GR: WR). 논의 >> 아비라테론아세테이트는 CYP17을비가역적으로차단하여안드로겐생성을차단하는억제제로, 혈중테스토스테론을거세수준이하로유지할뿐만아니라종양자체의남성호르몬생산도억제한다. 이전에항암화학요법을시행받지않았고, 무증상이거나경미한증상을보이는전이성거세저항성전립선암환자를대상으로시행한이중맹검, 무작위배정 3상연구에서, 프레드니손과아비라테론병용요법은프레드니손과위약에비하여영상학적무진행생존기간, 임상적진행까지의시간, 항암화학요법까지의시간, 전체생존기간및삶의질을모두유의하게향상시켰다 66-68. 엔자루타미드는남성호르몬수용체를통한신호전달을차단하는새로운항안드로겐으로, 안드로겐수용체의리간드결합을경쟁적으로차단할뿐만아니라안드로겐수용체의세포핵내로의이동과 DNA의 androgen-response element(are) 와의결합도억제한다. 이전에항암화학요법을시행받지않았고, 무증상이거나경미한증상을보이는전이성거세저항성전립선암환자를대상으로시행한이중맹검, 무작위배정 3상연구에서, 엔자루타미드는위약에비하여영상학적진행과사망률을유의하게감소시켰고항암화학요법까지의기간에서도우수한효과를보였다 69. 아비라테론과엔자루타마이드를포함한거세저항성전립선암치료에있어서수술적거세술을받지않은환자의경우 ADT 치료는지속적으로시행하여혈중테스토스테론을거세수준이하로유지하여야한다 ( 핵심질문 2.2 참조 ). 실용적조언 >> 양측성고환절제술을받지않은환자의경우 LHRH 작용제를지속적으로사용하여혈중테스토스테론을거세수준으로유지하여야한다. 권고안작성당시국내에서아비라테론과엔자루타미드모두도세탁셀항암화학요법이전의거세불응성전립선암에대한적응증이없으며건강보험급여에서제외되어있다. 36 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y www.kaco.or.kr 37
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.6. 거세저항성전이성전립선암의치료에있어도세탁셀항암치료의임상적의의는무엇인가? 권고안 >> 도세탁셀과 (3주간격또는 2주간격 ) 프레드니솔론의병용요법은전이성거세저항성전립선암환자의 1차항암치료의표준요법이다 (LE: 1a; GR: SR). 에스트라무스틴과의병합치료도 1차항암치료로고려해볼수있다 (LE: 1b; GR: WR). 논의 >> TAX 327 연구에서도세탁셀과프레드니손병용요법과미토잔트론과프레드니손병용요법을비교하였다 4. 이연구는 3주간격도세탁셀-프레드니손요법, 1주간격도세탁셀-프레드니손요법, 미토잔트론-프레드니손병용요법으로이루어진세군의무작위배정으로진행되었다. 총 1,006명의거세저항성전이성전립선암환자가등록되었으며, 3주간격도세탁셀-프레드니손요법이미토잔트론-프레드니손요법에비해의미있는생존률증가를보였다 (18.9 개월 vs 16.5 개월 ; 위험도, 0.79; 95% 신뢰구간, 0.67-0.93; p=0.009). 1 주간격도세탁셀-프레드니손요법은미토잔트론-프레드니손군에비해생존을증가시키기는하였으나도세탁셀 3주요법에비해서는열등하였으며통계적인차이는없었다. 이후 2008년에발표된추적관찰분석결과도이전결과와유사한치료효과을보였다 70. 도세탁셀투여주기에대한연구로 2주간격요법과 3주간격요법을비교한연구가있었다 71. 177명의환자가 2주간격도세탁셀 (50mg/ m2 ) 치료군에 184명의환자가 3주간격도세탁셀 (75mg/ m2 ) 치료군에무작위배정되었다. 이연구의 1 차목표는치료실패까지의기간이었다. 연구결과 2주간격요법이통계적으로의미있게치료실패까지의기간을증가시켰다 (5.6 개월 vs 4.9 개월 ; p=0.016). 중앙생존값은 19.5 개월 (2주간격요법 ) vs 17.0 개월 (3주간격요법 ) 로 2주간격요법에서생존률의증가를보였다 (p=0.015). 또한 2주간격요법에서 3도이상의독성발생율도통계적으로유의하게낮았다. 이연구결과 2주간격도세탁셀-프레드니손요법은 3주간격요법이적합하지않는환자들에게충분한대안이될수있다는결론을내었다. 그외에도세탁셀과에스트라무스틴병합요법과미토잔트론과프레드니손병합요법을비교한 3상연구가있었으며, 이연구에서는도세탁셀과에스트라무스틴병합요법이좀더우월한생존률을보였었다.(17.5 개월 vs 15.6 개월 ; p=0.02) 3. 이후도세탁셀과에스트라무스틴을병합한요법과도세탁셀단독요법또는도세탁셀과비노렐빈병합요법을비교한무작위배정 2상또는 3상임상연구들이시행되었다 72-75. 대부분소규모연구이면검증력이낮지만어떠한연구에서도도세탁셀과에스트라무스틴병용요법이도 38 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 세탁셀단독요법에비해우월한효과를증명하지못하였고에스트라무스틴병합으로인한 3 도이상의독성이증가되는결과를보였다 76. 도세탁셀을포함한거세저항성전립선암치료에있어서외과적거세술을받지않은경우 ADT 를지속적으로시행하여혈중테스토스테론을거세수준이하로유지하여야한다 ( 핵심질문 2.2 참조 ). 실용적조언 >> 도세탁셀 / 프레드니솔론투여기간은치료에대한반응및독성에따라결정해야하나후향적연구결과우수한반응을보인환자에있어병이진행하지않는한 10주기까지시행할것을권한다. www.kaco.or.kr 39
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.7. 핵심질문 : 도세탁셀항암치료후진행하는거세저항성전이성전립선암에서아비라테론또 는엔자루타마이드는효과적인치료법인가? 권고안 >> 이전아비라테론이나엔자루타마이드치료병력이없는거세저항성전립선암환자가도세탁셀치료이후진행된경우아비라테론과프레드니손요법또는엔자루타마이드요법을고려하여야한다 (LE: 1b; GR: SR). 논의 >> 아비라테론과프레드니손병용요법은이전도세탁셀치료를받은 1,195명의거세저항성전립선암환자를대상으로한 3상연구 (COU-AA-301 연구 ) 에서효과를입증하였다 5, 77. 아비라테론과프레드니손병용요법은위약과프레드니손병용에비해서전체생존기간의향상 (15.8 개월대 11.2 개월 ; 위험도 0.74; 95% 신뢰구간, 0.64-0.86; p<.001), PSA로확인한진행까지의기간의향상 (8.5 개월대 6.6 개월 ; 위험도 0.63; 95% 신뢰구간, 0.58-0.78; p<.001), 영상학적무진행생존기간의향상 (5.6 개월대 3.6 개월 ; 위험도 0.66; 95% 신뢰구간 0.58-0.76; p <.001), PSA 반응율의향상 (29.5% 대 5.5%; p <.001) 을보여주었다. 엔자루타미드는이전도세탁셀치료를받은 1,199명의거세저항성전이성전립선암환자를대상으로 3상연구 (AFFIRM 연구 ) 에서효과를입증하였다 78. 엔자루타마이드요법은위약에비해유의하게향상된전체생존기간 (18.4 개월대 13.6 개월 ; 위험도 0.63; 95% 신뢰구간 0.53-0.75; p <.001), 영상학적무진행생존기간 (8.3 개월대 2.9 개월 ; 위험도 0.40; p <.001), PSA 반응율 (54% vs. 2%; p<.001), PSA로확인한진행까지기간 (8.3 개월대 3.0 개월 ; 위험도 0.25; p<.001) 을보여주었다. 아비라테론과엔자루타미드는 COU-AA-301연구와 AFFIRM연구에서모두골전이관련합병증 (Skeletal related event, SRE) 발생까지의기간을연장하는결과 ( 아비라테론 : 25.0 개월대 20.3 개월, p=0.0001; 엔자루타마이드 : 16.7 개월대 13.3 개월, p <.001) 를보여주었다. 통증이완화되는비율및삶의질또한아비라테론과엔자루타미드군모두위약군보다높았다 79, 80. 안전성의측면에서아비라테론의경우약의기전상미네랄코르티코이드가증가됨에따라서위약군에비해높은부종과체액저류를유발하였다 (31% 대 22%). 엔자루타미드의경우위약군에비해서높은빈도의피로감 (34% 대 29%), 설사 (21% 대 18%), 홍조 (20% 대 10%), 관절통 (14% 대 10%) 및두통 (12% 대 6%) 을유발하였다 78. 특히, 엔자루타미드의경우 0.6%(800명중 5명 ) 에서경련이발생하였으므로경련의고위험군이나항전간제를복용하는경우주의가필요하다. 고환절제술을받지 40 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 않은환자의경우아비라테론이나엔자루타마이드사용시 ADT 는지속적으로사용하여혈중 테스토론을거세수준이하로유지하여야한다 ( 핵심질문 2.2 참조 ). 실용적조언 >> 2016년 10월현재심사평가원보험급여기준으로엔자루타마이드는도세탁셀항암화학요법이후의거세저항성전립선암에대해급여인정이되고있으나아비라테론은전액본인부담으로만사용이가능하다. www.kaco.or.kr 41
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.8. 핵심질문 : 도세탁셀항암치료후진행하는거세저항성전이성전립선암에서카바지탁셀은 효과적인치료법인가? 권고안 >> 카바지탁셀은프레드니솔론과병용하여이전에도세탁셀을포함한화학요법치료를받은적 이있는거세저항성전이성전립선암의치료로고려되어야한다 (LE: Ib; GR: SR). 논의 >> 도세탁셀과프레드니손병합치료도중또는치료후진행한거세저항성전이성전립선암환자를대상으로카바지탁셀과프레드니손병합요법과미토잔트론과프레드니손병합요법을비교한 TROPIC 연구에서카바지탁셀은전체생존기간 (15.1개월대 12.7개월, 위험도 0.7, 95% 신뢰구간 0.59-0.83, p<.0001), 무진행생존기간 ( 위험도 0.74, 95% 신뢰구간 0.64-0.86, p<.0001), PSA 반응율에서 (39.2% 대 17.8%, p=0.0002) 미토잔트론에비해유의하게우수하였다. 하위그룹분석에서도이러한추세는일관되게유지되었다 9. 안전성측면에서카바지탁셀군의 57.4% 에서미토잔트론군의 39.4% 에서 3도이상의심각한부작용이발생하였다. 가장흔히발생한 3도이상의부작용은호중구감소증 (82% 대 58%), 설사 (6% 대 <1%) 및열성호중구감소증 (8% 대 1%) 이었다. 이러한부작용으로인해치료를중단하는환자는카바지탁셀군에서 18.3% 였고치료관련사망률이 4% 에육박하였다. 이러한심각한부작용의발생고위험군의환자 (65세이상, 활동능이불량한환자, 이전에열성호중구감소증을경험한자, 이전방사선치료를광범위하게받은자, 영양상태가좋지않은자, 기타심각한질환을동반한자 ) 에서는예방적인과립구촉진인자 (G-CSF) 사용을고려해야하여이러한치료는충분한경험을가진전문가에의해시행되어야한다. 고환절제술을받지않은환자의경우카바지탁셀사용시 ADT는지속적으로사용하여혈중테스토론수치를거세수준이하로유지하여야한다 ( 핵심질문 2.2 참조 ). 실용적조언 >> 2016년 10월현재심사평가원보험급여기준으로카바지탁셀은급여인정되는약제가아니며도세탁셀항암화학요법이후의거세불응성전립선암에대해인정비급여로전액본인부담으로만사용이가능하다. 또한예방적 G-CSF 사용도건강보험으로인정이되지않아본인부담으로사용하여야한다. 42 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.9. 핵심질문 : 거세저항성전이성전립선암에서미토잔트론의효과는? 권고안 >> 미토잔트론과프레드니손병합치료는거세저항성전이성전립선암에서생존기간을연장시켜주지는못하지만도세탁셀이나카바지탁셀을사용할수없는경우, 증상호전을목적으로사용할수있다 (LE: 1b; GR: WR). 논의 >> 미토잔트론은증상을가진거세저항성전립선암환자에서증상을호전시키는것으로두연구를통해증명되었다 81, 82. 통증을수반한 161명의거세저항성전이성전립선암환자를대상으로미토잔트론과프레드리손병합치료와프레드니손단독치료의 NCIC 3상연구에서미토잔트론병합치료는프레드니손단독치료에비해유의한통증감소효과를보여주었다 (29% 대 12%, p=0.01) 81. 그후미토잔트론이증상호전이외에생존율향상을가져올수있는지알아보기위해 CALGB 9182 3상연구가시행되었다. 증상이있는거세저항성전이성전립선암환자 242명을무작위로미토잔트론과하이드로코티존병합치료군과하이드로코디존단독치료를비교하였는데미토잔트론병용치료군은하이드로코티존단독치료군에비해전체생존기간, 질병진행까지의기간등에서차이를보이지않았지만 PSA 반응율및삶의질은병합군에서유의하게향상된결과를보여주었다 82. 세포독성항암치료를투여받은적이없는거세저항성전이성전립선암환자의일차치료에있어도세탁셀기반항암치료가미토잔트론보다우수하며생존율의호전을가져온다 3, 4. 또한도세탁셀에실패한환자에서는카바지탁셀치료가미토잔트론보다우수하며생존율의호전을가져오는것이보고되었다 9. 그러므로미토잔트론은증상이있는거세저항성전립선환자의일차치료약제로우선적으로고려될수없다. 단, 도세탁셀이이권고되지않는환자의경우에서, 또는도세탁셀치료후진행된환자의경우, 카바지탁셀을사용할수없는상황에서증상완화를목적으로고려할수있으나그효과는미미하다. 44 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.10. 핵심질문 : 거세저항성전이성전립선암에서케토코나졸, 에스트라무스틴또는비카루타미드 의효과는? 권고안 >> 케토코나졸과코르티코스테로이드병용요법은거세저항성전립선암의 2차호르몬치료로사용시객관적반응율과 PSA반응율의효과를보일수있으나생존기간의개선은보여주지못하였다.(LE: IIb; GR: WR). 거세저항성전이성전립선암의치료에있어에스트라무스틴및비카루타미드등과같은불특정 2차호르몬치료제들은단기간 PSA 감소등과같은효과를가져올수있지만, 생존기간을증가시킨다는근거는없다 (LE; 2c; GR: WR). 논의 >> CLAGB 9583은이전에항암화학요법이나면역치료를받지않은거세저항성전이성전립선암환자에서항안드로겐투여중지군 (132명) 과항안드로겐투여중지와케토코나졸의병합투여군 (128명) 으로무작위배정하여객관적반응률, PSA 반응율및 PSA 진행까지의기간을비교분석하였다 54. PSA 반응율과객관적반응율은항안드로겐투여중지군에비해유의하게케토코나졸군에서높았으나 (11% 대 27%, p=0.002; 2% 대 20%, p=0.02), PSA 진행까지의기간 (5.9개월대 8.6 개월, p=0.063) 과전체생존기간의 (16.7개월대 15.3개월, p=0.936) 개선효과는입증되지않았다. 부작용측면에서는 3~4 등급의독성이투여중단군대비병합군에서높았으며 (7% 대 21%), 병합투여군의주된심각한독성은운동신경병증, 이독성 (ototoxicity) 와같은신경계합병증 (4%) 과의욕저하및피곤감 (3%) 및간독성 (2%) 을들수있다. 에스트라무스틴및비카루타미드등과같은불특정 2차호르몬치료제들은거세저항성전립선암환자에게투여시단기간 PSA 감소등을일으킬수있지만생존기간을연장시키거나삶의질을개선한다는근거가없다 15, 83. 실용적조언 >> 케토코나졸은 FDA 에서항진균제용도의제한적인사용만승인되어있으며, 우리나라에서는현 재간독성으로인해판매가중단되어있어사용하려면희귀의약품센터에의뢰하여야한다. 46 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.11. 핵심질문 : 졸레드로네이트또는데노수맵을거세저항성전이성전립선암환자에게사용 해야하는가? 권고안 >> 골관련합병증의위험성이높은다발성골전이를동반한거세저항성전립선암환자에게데노수맵또는졸레드로네이트등골격을표적으로하는약제들을사용하여야한다. 데노수맵혹은졸레드로네이트등의약제를사용하기전치과검사를시행하여야하며, 치료시경구칼슘및비타민 D제제를같이사용하고주기적으로혈청칼슘농도를측정하여야한다 (LE: 1a; GR: SR). 논의 >> 거세저항성전립선암환자의 90% 이상에서골전이가발생한다. 골전이는환자들에게사망, 장애, 삶의질저하및치료비용증가를초래하는주요한원인중하나이다. 증상이없거나경미한증상을동반한골전이가있는거세저항성전립선암환자를대상으로졸레드로네이트혹은위약을 3주간격으로투여한 3상임상연구의 24개월추적관찰결과졸레드로네이트 4mg을투여한군에서골관련합병증의빈도가위약군에비해서의미있게감소하였으며 (38% 대 49%, p=.028), 골관련합병증발병까지의시간역시유의하게연장되었다 (488일대 321일, p=.009) 84, 85. 하지만양군간에생존기간의차이는관찰되지않았다. 클로드로네이트나파미드로네이트등다른 bisphosphonate 계열약제들은동일한효과를보여주지못하여추천되지않는다 86-90. 데노수맵은 RANK ligand에결합하는완전인간화단클론항체이다. 이중맹검, 무작위배정 3상임상시험에서최소 1개이상의골전이를동반한 1,901명의거세저항성전립선암환자를대상으로데노수맵 120mg과졸레드로네이트 4mg을 4주간격으로투여하여비교하였다. 데노수맵은졸레드로네이트에비해서골관련합병증이처음발생하는시간을유의하게연장하였다 (20.7개월대 17.1개월, 위험도 0.82, 95% 신뢰구간 0.71-0.95, p=.0002). 하지만전체생존기간과질병의진행까지의시간은양군간에차이를보이지않았다 91. 졸레드로네이트와데노수맵치료를시작하는가장적절한시점, 대상환자군, 치료기간은아직까지정해지지않았다. 악골괴사는 zoledronic acid 혹은 denosumab 치료를받는환자에서흔하게발생하지는않지만일단발생하면심각한장애를초래할수있는부작용이다. 발생의위험도는졸레드로네 48 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 이트에비해데노수맵에서약간높은빈도를보인다 (1.9% 대 1.3%). 악골괴사가일단발생하면치료하기가어렵기때문에이를예방하기위해서치료를시작하기전에철저한치과검진을시행하여야한다 22, 83. 저칼슘혈증은졸레드로네이트와데노수맵치료중자주발생할수있는부작용이기때문에경구칼슘및비타민 D제제를보충하는것과주기적으로혈청칼슘농도를관찰하는것을추천한다. 실용적조언 >> 졸레드로네이트는현재영상의학적검사상골전이를동반한전이성전립선암에서항암제또는호르몬제를치료받고있는경우에한해보험적용을받아사용이가능하며, 졸레드로네이트를사용중에도불구하고골관련합병증 ( 병적골절, 수술, 방사선치료 ) 이발생하였을경우에는보험적용을받을수없다. 그러나, 전산화단층촬영이나골스캔등에서확인된골병변의진행만으로는급여중단사유가되지는않는다. 데노수맵은국내시판허가를받지않은상태이다. www.kaco.or.kr 49
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.12. 핵심질문 : 골격전이를동반한거세저항성전이성전립선암에서라듐 -223 치료는효과적인가? 권고안 >> 라듐-223(radium-223) 은내장장기전이를동반하지않고증상이있는골전이를동반한거세저항성전립선암환자에게사용시통증을완화하고골관련합병증을줄이며생존기간을연장시킨다 (LE: 1a; GR: WR). 논의 >> 라듐-223은알파선을방출하며골전이병변에특이적으로작용한다. 골전이를동반한 ( 그리고다른장기에전이가없는 ) 증상을동반한거세저항성전립선암환자를대상으로한 3상임상연구에서라듐-223은위약에대비하여전체생존기간을유의하게연장하였으며 (14.9 개월대 11.3 개월 ; 위험도 0.70; 95% 신뢰구간, 0.58-0.83; p<0.001), 골관련합병증이처음나타나는시간을유의하게지연시켜주었다 (15.6 개월대 9.8 개월 ; 위험도 0.66; 95% 신뢰구간, 0.52-0.83; p<0.001) 10. 라듐-223은모든하위집단에서동일하게생존기간에유리한효과를보여주었으며, 특히이전의도세탁셀치료여부와상관없이동일한결과를보여주었다. 또한라듐-223은독성측면에서도우려할만한부작용을보여주지않았고, 삶의질역시유의하게개선되었다. 실용적조언 >> 라듐 -223 는현재의료급여항목에해당되지않으며전액개인부담으로사용가능하다. 50 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y www.kaco.or.kr 51
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 2.13. 핵심질문 : 거세저항성전이성전립선암에치료에대한반응판정은어떻게하는가? 권고안 >> 거세저항성전립선암환자에서반응판정은전산화단층촬영이나자기공명영상과같은영상의학적방법 ( 골전이를제외한연부조직전이및내장전이 ), 골주사검사와같은핵의학적방법 ( 골전이 ), 혈중 PSA 농도, 그리고증상을고려하여종합적으로판단한다 (LE: 5; GR; SR). 논의 >> 반응평가의관점에서보면, 거세저항성전립선암은영상의학적으로보이는병변이없이 PSA만상승하거나, 전이병변없이국소병변만진행하거나, 내장전이없이골전이만있거나, 내장전이나골전이없이림프절전이만있거나, 내장전이가존재하는여러유형으로나눌수있다. 영상의학적병변뿐아니라증상의존재유무도중요한평가의요소가될수있다 20. 각각의유형에따라서평가할수있는방법이다르기때문에, RECIST 92 와같이주로영상의학적으로측정가능한병변으로평가하는기준으로는전이성전립선암에서치료의반응이나진행을정확하게판단하기가어렵다 93. 거세저항성전립선암에서어떠한평가방법이가장우수한지에대하여전향적으로평가한연구는없으며, 반응평가는증상, PSA수치의변화, 림프절및내장장기전이변화, 골전이변화등다양한변수를종합적으로고려하여판단하여야하므로이들변수들을포함하는 PCWG 2.0 또는 3.0 20, 21 을이용할것을권한다. 하지만 PCWG 도또한임상시험을위해만들어진기준이므로, 실제환자를진료하는진료실에서의반응판정및치료지속에대한판단은다양한변수를고려하되반응뿐만아니라독성, 경제-사회적환경까지모두아우르는주치의판단이가장중요하다. 실용적조언 >> PSA 수치나골주사검사의경우초기위악화소견을보일수있으므로치료중단결정에매우신중하여야한다. 효과있는치료임에도불구하고, 치료초기에 PSA 항원은일시적인상승을보이다가추적관찰시감소하는경우가많으며 94, 95, 골전이의경우에도골주사검사에서초기에일시적인악화소견을보이지만이후개선되거나안정화된채로유지되는경우가있다 96, 97. 문헌에따르면약 10-20% 가량의환자에서치료시작후 1-6주정도에치료전기저치에서 3-70% 까지상승할수있으며, 약 12주정도, 길게는 18주정도까지지나서야최저치로떨어진다고되어있으므로 94, 95 초기에 PSA나골주사검사에서진행가능성이있지만다른임 52 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
C A N C E R B Y K O R E A N A S S O C I A T I O N F O R C L I N I C A L O N C O L O G Y 상양상으로는명확한진행이라고보기어려운경우에는치료를중단하지말고지속하며추적검사에서진행여부를확인하여야한다. 골전이의경우잘정립된정량적측정방법은현재까지는없는상태이며, 전립선암골전이는골모세포성의양상을가지므로단순 X선검사나전산화단층촬영으로는반응판정이어렵고, MRI 또는 NaF-PET으로골전이에대한반응을평가하는연구가진행중이다. www.kaco.or.kr 53
K O R E A N T R E A T M E N T G U I D E L I N E O F M E T A S T A T I C P R O S T A T E 전이성전립선암치료지침의한계 본치료지침의주된한계로가장먼저국내의근거가매우제한적이라는점을들수있다. 둘째, 전이성전립선암치료에충분한경험과관심을가진전문인적자원이부족한국내의척박한상황에서소수위원의열정에의해시행되었다는점이다. 또한관계기관및학회의지원, 진료지침전문가, 의료정보학자및문헌검색전문가의지원이미비하여방법론에있어완성도가높지않다는점을들수있다. 향후전립선암진료에서도다학제진료및국내임상시험이활성화되고많은전문종양학자가양성되어향후치료지침의개정과정에서이러한한계를극복할수있게되기를기대한다. 감사의글 (Acknowledgement) 본진료지침은한국임상암학회전이성전립선암치료지침개발위원회에서작성하였으며대한병리학회, 대한비뇨기학회, 대한비뇨기종양학회, 대한전립선학회의인준을받았습니다. 진료지침의검토과정에직접참여하여의견을주신각학회의참여전문가및대한항암요법연구회비뇨기종양-부인종양분과변재호위원장에게심심한감사를드립니다. 학회이름소속 대한병리학회대한비뇨기학회대한비뇨기종양학회대한전립선학회 윤길숙조영미변석수전성수조문기이승환홍준혁홍성규 경북대학교병원의과대학병리과울산대학교의과대학서울아산병원병리과서울대학교의과대학분당서울대병원비뇨기과성균관대학교의과대학삼성서울병원비뇨기과원자력병원비뇨기과연세대학교의과대학신촌세브란스병원비뇨기과울산대학교의과대학서울아산병원비뇨기과서울대학교의과대학분당서울대병원비뇨기과 54 KOREAN ASSOCIATION FOR CLINICAL ONCOLOGY
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