대한내과학회지 : 제 82 권제 3 호 2012 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2012.82.3.357 GM-CSF 흡입치료로호전된폐포단백증 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원 1 내과, 2 호흡기내과 강보형 1 이호수 1 이유미 1 박소은 1 김우성 2 김동순 2 송진우 2 A Case of Pulmonary Alveolar Proteinosis Improved with Inhaled Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) Bo Hyoung Kang 1, Ho-Su Lee 1, Yumi Lee 1, So-Eun Park 1, Woo Sung Kim 2, Dong Soon Kim 2, and Jin Woo Song 2 Departments of 1 Internal Medicine, and 2 Pulmonary and Critical Care Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare lung disease characterized by the accumulation of lipoproteinaceous material within the alveoli. Several studies have recently found that autoantibodies against granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) play a major role in the pathogenesis of idiopathic PAP. Consequently, inhaled or systemic injection of GM-CSF has been suggested as a promising treatment for PAP. A 54-year-old male visited our hospital for progressive dyspnea. Four years earlier, he was diagnosed with PAP based on a surgical lung biopsy in another institution. Whole-lung lavage was performed four times before he visited our hospital. We administered high-dose inhaled GM-CSF therapy for 12 weeks followed by 12 weeks of low-dose therapy. After the GM-CSF treatment, the patient s symptoms, lung function, and radiological findings were improved significantly. (Korean J Med 2012;82:357-361) Keywords: Pulmonary alveolar proteinosis; Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; Administration, inhalation 서론폐포단백증은인지질이풍부한단백질양물질이폐포내에비정상적으로축적되어저산소증과제한성환기장애를유발하는드문폐질환으로 1958년 Rosen 등에의해처음으로보고되었다 [1]. 폐포단백증의표준치료법은전폐세척술 로 1965년 Raminez-Rivera 등에의해처음시행된이후현재까지널리이용되고있다 [2]. 전폐세척술을통해환자의증상호전및페기능향상을기대할수있으나, 전신마취와기관내삽관이필요하며기흉, 흡인성폐렴및기관지경련과같은합병증이발생할위험이있어 [2] 전폐세척술외의새로운치료법이요구되어왔다. 1994년 Stanley 등 [3] 은 Received: 2011. 6. 15 Revised: 2011. 7. 11 Accepted: 2011. 8. 2 Correspondence to Jin Woo Song, M.D. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3993, Fax: +82-2-3010-6968, E-mail: skysong3@hanmail.net - 357 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 3, 2012 - granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) 의조혈기능에대한영향을실험하던중 GM-CSF 유전자가제거된 knock-out mice의폐조직이사람의폐포단백증과유사한병리소견을보임을발견하였고, 이를토대로 GM-CSF 가폐포단백증의병인에중요한역할을한다는것을밝혀냈다. 이후폐포단백증의발생에 GM-CSF 자가항체가관여한다는사실이알려져치료에 GM-CSF 를이용한임상연구들이진행되었으며치료효과가있음이보고된바있다 [4-7]. 저자들은타원에서폐포단백증을진단받고총 4차례의전폐세척술이후에도증상이호전되지않아 GM-CSF 흡입치료후호전되었던환자를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 남자, 54세주소 : 호흡곤란현병력 : 환자는내원 4년전직장검진차시행하였던단순흉부촬영에서이상소견이발견되었다. 이에인근병원에서경과관찰하던중호흡곤란이발생하여비디오흉강경을이용한폐조직검사로폐포단백증을진단받았다. 이후인근종합병원에서외래관찰하던중내원 19개월전부터호흡곤란이악화되어, 전신마취하에전폐세척술을 2회 ( 오른쪽 2회, 왼쪽 2회 ) 시행받았다. 시술이후호흡곤란은다소호전되었으나폐기능의호전은없었다. 전폐세척술후 15개월간외래추적관찰을하였는데점차호흡곤란이악화되어, 내원 4개월전양측폐에전폐세척술을 2회 ( 오른쪽 2회, 왼쪽 2회 ) 추가로시행받았다. 그러나임상증상의호전이없고, 흉부고해상전산화단층촬영 (high-resolution computed tomography, HRCT) 에서악화된소견을보여본원으로전원되었다. 과거력 : 특이사항없었다. 가족력 : 특이사항없었다. 흡연력 : 비흡연자였다. 직업력 : 9년간폐정제유를처리하는일을하다가내원 1년전중단하였다. 문진소견 : 호흡곤란은많이걷거나계단, 산에오를때숨이찬정도였으며그외경한기침이외다른호흡기증상은호소하지않았다. 진찰소견 : 입원당시혈압은 142/86 mmhg, 맥박은분당 106회, 호흡수는분당 22회, 체온은 36.3 였고, 의식은명료하였다. 흉부청진상전폐야에걸쳐수포음이들렸고복부촉진상간, 비장의종대는없었고, 입술, 사지말단에청색증은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사상백혈구 6,600/mm 3 ( 호중구 53.1%, 림프구 36.2%, 단핵구 8.9%, 호산구 1.5%, 호염구 0.3%), 혈색소 17.2 g/dl, 혈소판 241,000/mm 3 이었다. 동맥혈가스검사상 ph 7.42, PaCO 2 30.9 mmhg, PaO 2 70.6 mm Hg, HCO 3 20.5 meq/l였고혈액화학검사는정상소견이었다. 폐기능검사는노력성폐활량 (forced vital capacity, FVC) 2.34 L ( 정상예측치의 57%), 1초간노력성호기량 (forced expiratory volume in one second, FEV 1) 1.93 L ( 정상예측치의 62%), FEV 1/FVC 106, 전폐용량 (total lung capacity, TLC) 3.35 L ( 정상예측치의 60%), 폐확산능 (diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLco) 10.1 ml/mmhg/min ( 정상예측치의 49%) 로제한성환기장애를보였다. 6분보행검사상보행거리는 425 meter 였고, 보행중최저산소포화도는 89% 였다. 류마티스인자, 항핵항체등자가항체검사상모두음성이었고심전도는정상소견이었다. 방사선학적검사 : 단순흉부촬영상양측폐야에간유리음영이관찰되었고 (Fig. 1), 흉부 HRCT상에서는양측폐에 Figure 1. The initial chest radiograph showed diffuse ground-glass opacities and ill-defined patchy consolidation in both lungs. - 358 -
- Bo Hyoung Kang, et al. Inhaled GM-CSF treatment in PAP - 간유리음영과함께소엽간중격이두꺼워져있었고사이질침윤을보였다 (Fig. 2A). 기관지내시경소견 : 기관지내부에이상소견은관찰되지않았고, 폐포세척술을시행하여미색의탁한침전물이있는세척액을확인할수있었다. 폐포세척액분석에서는백혈구 2/mm 3 ( 호중구 14%, 림프구 36%, 호산구 2%, 폐포대식세포 48%) 였고, 배양검사상균은동정되지않았다. 치료및경과 : 외부병원에서총 4회에걸친전폐세척술치료에도불구하고임상증상의호전이없어, 사전동의를받은후 recombinant human GM-CSF (rhgm-csf; sargramostim, [Leukine], lyophilized formulation; Berlex, Seattle, WA) 의흡입치료를시작하기로결정하였다. 치료는최근에 Tazawa 등 [6] 이발표한논문을참고하여 12주간의고용량치료후저용량치료 12주를유지하는일정으로잡았다. 고용량치료방법은 125 mcg 의 GM-CSF 를 2 ml의멸균생리식염수에희석하여분무기를이용해하루 2회흡입 ( 총 250 mcg/day) 하도록하였다. 치료시작일 1일부터 8일까지는하루 2회흡입을유지하 였고, 치료시작일 9일부터 14일까지는중단하였다. 이러한 2주일정을한주기로설정하여총 6주기를시행한후 125 mcg/day (125 mcg/day, 1회 ) 로저용량치료를지속하였다. 저용량치료일정은저용량치료시작일 1일부터 4일까지흡입치료를유지하고그후치료시작일 5일부터 14일까지는중단하는것으로한주기를설정하여총 6주기를시행하는것으로계획하였다. 환자는 GM-CSF 고용량흡입치료를시작하고치료시작일 8일까지병원에서경과관찰한이후나머지일정은집에서유지하기로하고퇴원하였다. 12주간의고용량흡입치료가끝나는시점에환자는본원호흡기내과외래를방문하였고등산시에도호흡곤란이없을만큼주관적증상의호전을보였다. 폐기능검사에서 FVC 2.92 L ( 정상예측치의 71%), FEV 1 2.08 L ( 정상예측치의 67%), DLco 15.5 ml/mmhg/min ( 정상예측치의 76%) 로다소호전되었고, 흉부 HRCT에서도이전과비교하여병변의범위가호전된것을확인할수있었다 (Fig. 2B). 환자는저용량흡입치료가끝나는시점에다시한번본원호흡기내과외래를방문하 A B C Figure 2. (A) Baseline high-resolution computed tomography (HRCT) showed diffuse ground-glass opacities and consolidation in both lungs. (B) Three months later, HRCT showed significant improvement in the lung lesions. (C) Six months later, HRCT showed more improvement of both lung lesions. - 359 -
- 대한내과학회지 : 제 82 권제 3 호통권제 619 호 2012 - 였다. 외래내원당시호흡곤란등의주관적증상은모두호전되었고폐기능검사에서 FVC 2.91 L ( 정상예측치의 71%), FEV1 2.18 L ( 정상예측치의 71%), DLco 18.2 ml/mmhg/min ( 정상예측치의 89%), 6분보행검사에서보행거리는 482 meter 및보행중최저산소포화도는 95% 로치료전보다호전된것을확인할수있었다. 흉부 HRCT에서도치료이전및고용량흡입치료종료이후와비교하여병변의범위가호전되었음을관찰할수있었다 (Fig. 2C). 고찰폐포단백증은폐포내에표면활성제가비정상적으로축적되는드문질환으로 1958년 Rosen 등이처음으로기술하였다 [1]. 자연관해에서호흡부전으로인한사망까지다양한임상경과를보이며원인으로는 90% 이상이특발성으로 GM-CSF 가발병기전에중요한역할을하는것으로알려져있다 [1]. 1994년 Stanley 등 [3] 은 GM-CSF 의조혈기능에대한역할을확인하기위해 GM-CSF 유전자가제거된 knock-out mice를연구하던중, knock-out-mice 의폐포내에사람의폐포단백증에서보이는호산성의 PAS 양성물질이비정상적으로축적되어있는것을발견하였다. 추가적인연구를통해 GM-CSF 의결손이폐포대식세포의기능이상을초래하고, 이로인해제대로대사되지않은표면활성제가폐포내에비정상적으로축적된다는것을알게되었다 [1]. 이러한결과들을토대로폐포단백증에서도 GM-CSF 의결손이발병기전에있어중요한역할을할것이라고제시되었으나, 기관지폐포세척액이나혈액에서 GM-CSF 유전자의결손이나비정상적인 GM-CSF 단백질수준은확인되지않았다. Kitamura 등 [8] 은 11명의폐포단백증환자들의혈액과페포세척액에서 GM-CSF 에대한자가면역항체가존재함을확인하였고, 이것이폐조직에서 GM-CSF 의작용을방해한다고보고하였다. 이후여러연구들을통해자가면역항체가 GM-CSF 의작용을방해하고이로인해폐포대식세포의기능이억제됨으로서표면활성제가축적되게한다는것이발병기전으로받아들여지고있다 [1]. 폐포단백증의표준치료는전폐세척술로최대 50 L의생리식염수를폐에넣어폐포내에축적된물질을기계적으로제거하는것이다 [2]. 전폐세척술은전신마취및기도삽관이필요한침습적시술일뿐만아니라기흉, 흡인성폐렴, 저산 소혈증또는기관지경련과같은합병증의위험이있으며다시표면활성제가축적되어반복적인시술을필요로하기도한다 [2]. 폐포단백증의 GM-CSF 자가항체에의한병인이밝혀지면서몇몇연구에서폐포단백증의치료에 GM-CSF 투여가시도되었다 [4,6]. Tazawa 등 [6] 은 39명의폐포단백증환자를대상으로 12주간 GM-CSF 250 mcg/day 흡입치료를시행한후다시 12주간 GM-CSF 125 mcg/day 흡입치료를시행하여 24명의환자에게서임상증상, 폐기능및방사선학적호전을보였음을보고하였다. 24명중 17명의환자들은고용량치료를받는초기에반응을보였으며 7명의환자들은저용량흡입치료를받은후기에반응을보였다. 본증례에서는 Tazawa 등 [6] 의연구에서와같은방법으로 GM-CSF 흡입치료를시행하였고고용량흡입치료를받는치료초기에이미환자의임상증상, 폐기능및방사선학적소견이호전되기시작하였으며저용량흡입치료가종료된치료시작 24주시점에서는치료초기와비교하여확연한호전을보임을확인할수있었다. 이외에도 Seymour 등 [4] 은 14명의폐포단백증환자에서 GM-CSF 를 5 mcg/kg/day씩 6주에서 12주동안피하주사로투여하여 5명에서임상증상과방사선학적호전을보임을보고하였고. 국내에서도위와동일한스케줄로폐포단백증을치료한보고가있었다 [5]. 하지만, GM-CSF 피하주사후 6개월시점에서야호전을보여본증례에서와같은빠른반응은보여주지못했고투여부위의불편감, 전신통과발열감과같은부작용이관찰되었다 [4,5,9]. 본증례의한가지제한점은 GM-CSF 에대한자가면역항체를측정하지않았다는점이다. 원칙상 GM-CSF 흡입치료는자가면역항체가있는환자에서시행되어야하나아직까지국내에서 GM-CSF 자가면역항체의정성적, 정량적측정은불가능한상황이다. 하지만일차성폐포단백증은대개자가면역항체가병인기전으로작용하는것으로알려져있고, 본환자의경우병력청취및검사소견상 2차성폐포단백증을유발할만한질환은없는것으로확인되어 GM-CSF 치료를시도하였다. 본증례는전폐세척술에호전이없어 GM-CSF 흡입치료를시행한후호전된증례로이전보고에의하면 GM-CSF 치료가모두끝난이후에환자의증상및페기능이다시악화된예가있어 [10] 흡입치료가끝난이후에도지속적인추적관찰이필요하리라생각한다. 일련의연구들을통해 GM-CSF 를이용한치료방법이기존의전폐세척술을대치할만큼 - 360 -
- 강보형외 6 인. 폐포단백증에서 GM-CSF 흡입치료증례 - 효과적이며안전하다는결과들을얻고있으나 GM-CSF 의적절한용량이나기간그리고장기적효과및부작용에대한충분한연구가진행되어야될것으로판단된다. 요 폐포단백증은폐포에표면활성제기원의인지질이비정상적으로다량침착되는드문질병으로자연관해에서호흡부전으로인한사망까지다양한임상경과를보인다. 폐포단백증의치료로는현재까지전폐세척술이표준치료로받아들여지고있다. 하지만전신마취및기관삽관등이필요한침습적시술이라는위험성이있어최근에는 GM-CSF 를이용한치료법들이연구되고있다. 본증례는내원 4년전폐포단백증으로진단받은환자로호흡곤란및방사선학적소견의악화로전폐세척술을 4차례시행받았으나잦은재발로 GM-CSF 흡입치료를시작한환자로흡입치료후증상의호전및방사선학적소견을경험한예이다. 약 중심단어 : 폐포단백증 ; GM-CSF; 흡입치료 REFERENCES 1. Seymour JF, Presneill JJ. Pulmonary alveolar proteinosis: progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:215-235. 2. Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, et al. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2004;23:526-531. 3. Stanley E, Lieschke GJ, Grail D, et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor-deficient mice show no major perturbation of hematopoiesis but develop a characteristic pulmonary pathology. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:5592-5596. 4. Seymour JF, Presneill JJ, Schoch OD, et al. Therapeutic efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with idiopathic acquired alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:524-531. 5. Song JW, Park SH, Kang KW. A case of idiopathic pulmonary alveolar proteinosis treated with granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) after partial response to whole lung lavage. Tuberc Respir Dis 2009;67:569-573. 6. Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, et al. Inhaled granulocyte/ macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;181: 1345-1354. 7. Chang B, Noh J, Ok CS, et al. A case of pulmonary alveolar proteinosis that improved with GM-CSF inhalation therapy. Korean J Med 2011;80:588-594. 8. Kitamura T, Tanaka N, Watanabe J, et al. Idiopathic pulmonary alveolar proteinosis as an autoimmune disease with neutralizing antibody against granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med 1999;190:875-880. 9. Venkateshiah SB, Yan TD, Bonfield TL, et al. An open-label trial of granulocyte macrophage colony stimulating factor therapy for moderate symptomatic pulmonary alveolar proteinosis. Chest 2006;130:227-237. 10. Wylam ME, Ten R, Prakash UB, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2006;27: 585-593. - 361 -