대한내과학회지 : 제 88 권제 4 호 2015 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2015.88.4.469 HIV 감염인에서발생한순차적림프종 1 예 국립중앙의료원 1 내과, 2 병리과 정유나 1 이재령 1 이희숙 1 진범식 1 서창인 1 신형식 1 정은정 2 A Case of Sequential Lymphoma in an Human Immunodeficiency Virus-Infected Patient Yu Na Jung 1, Jae Ryeong Lee 1, Hee Sook Lee 1, Bum Sik Jin 1, Chang In Seo 1, Hyoung-Shik Shin 1, and Eun Jung Jung 2 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Pathology, National Medical Center, Seoul, Korea Rarely, two different histological types of lymphoma develop in the same person. Sequential lymphoma is defined as two different types of lymphoma occurring in the same person sequentially. A 47-year-old patient with human immunodeficiency virus (HIV) infection who had been diagnosed with mixed cellularity Hodgkin s lymphoma was treated with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine combination chemotherapy. After six cycles of chemotherapy, abdominal computed tomography showed multiple liver masses. A percutaneous needle biopsy of the liver and polymerase chain reaction single-strand conformation polymorphism revealed hepatosplenic T-cell lymphoma. The patient died 3 months after the diagnosis of hepatosplenic T-cell lymphoma. To our knowledge, this is the first case of the sequential development of hepatosplenic T-cell lymphoma after Hodgkin s lymphoma in a Korean HIV-infected patient. (Korean J Med 2015;88:469-474) Keywords: Human immunodeficiency virus; Hodgkin s lymphoma; T-cell lymphoma 서론사람면역결핍바이러스 (human Immunodeficiency Virus, HIV) 에감염되면세포성면역기능장애로악성종양이잘발생하게된다. 1993년미국질병통제센터 (Center for Disease Control and Prevention, CDC) 의지침에서는비호지킨림프종, 카포시육종및침습성자궁경부암을에이즈연관암으로정의하 고있다. 에이즈환자에서비호지킨림프종의발생률이일반인에비해 60배이상높으며에이즈비연관암으로호지킨림프종이가장흔한것으로알려져있고일반인에비해 8배이상발생률이높다 [1]. 두개의서로다른조직형의림프종이한사람에게서동시에혹은일정한시간차를두고발생한예는매우드물다. 동시에서로다른두가지조직형의림프종이한장기에공 Received: 2013. 4. 3 Revised: 2013. 5. 30 Accepted: 2013. 7. 4 Correspondence to Hyoung-Shik Shin, M.D. Department of Internal Medicine, National Medical Center, 245 Eulji-ro, Jung-gu, Seoul 100-799, Korea Tel: +82-2-2262-4741, Fax: +82-2-2268-0803, E-mail: hyoungsshin@gmail.com Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 469 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 4, 2015 - 존하는경우를복합성림프종 (composite lymphoma) 이라고하고한사람에게서두가지형의림프종이서로다른해부학적위치에동시에생기는경우를불일치림프종 (discordant lymphoma) 이라고하며서로다른조직형의림프종이시간차를두고발생했을때순차적림프종 (sequential lymphoma) 이라고한다 [2]. 특히호지킨림프종과간비장 T-세포림프종이같은사람에게발생하는경우는더욱드물며 [3] 우리나라에서는보고된바가없다. 또한 HIV 감염인에서호지킨림프종후간비장 T-세포림프종발생은전세계적으로보고된적이없고본증례가처음이다. 저자들은 HIV 감염인에서호지킨림프종치료후에간비장 T-세포림프종이발생한순차적림프종 1예를경험했기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 오, 47세남자주소 : 우상복부통증현병력 : 6년전 HIV 감염으로진단된 46세남자환자로 5 년전부터라미부딘, 지도부딘, 에파비렌즈의고강도항레트로바이러스치료중이었다. 10개월전우측경부에서직경 2 cm의유동성고무질감의통증이없는림프절이 3개촉진되었으며좌측경부에서도 2.5 cm의우측과동일한성상의림프절이 4개촉진되었다. 발열과체중감소소견을보였으며혈액검사에서 CD4+T 림프구수는 10 cells/μl, 혈장 HIV- RNA는측정되지않았다. 말초혈액도말검사에서비정형림 프구는관찰되지않았다. 우측경부림프절조직검사상특징적인리드- 스테른베르그 (Reed-Stenberg, RS) 세포가보였으며면역조직화학염색에서는 CD30, CD15, leukocyte common antigen (LCA) 에양성이고 CD3, CD20, CD45에음성이었다. Epstein-Barr virus (EBV) 감염에대한 EBER 제자리부합법 (EBV-encoded small RNAs in situ hybridization) 검사를같이시행하였으며양성반응을보였다 (Fig. 1). 복부컴퓨터단층촬영에서간비장비대소견보였고간내병변은보이지않았으며 (Fig. 2A and 2B) 대동맥주변림프절이커진소견을보이고있었다. 골수조직검사에서호지킨림프종의골수침범이있었다. 혼합세포형호지킨림프종병기 IVB로진단되어 adriamycin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) 복합항암화학요법을시작하였다. 복합항암화학요법 3차시행중광범위약제내성폐결핵 (extensively drug resistant-tuberculosis) 이발생하여결핵치료를병행하였다. 복합항암화학요법 5 차시행후복부컴퓨터단층촬영에서 8번간분절 3 2.5 cm 병변과양측간엽에직경 1 cm 이내다양한크기의병변이관찰되었다 (Fig. 2C and 2D). 골수검사에서호지킨림프종의증거는발견되지않았다. 혈소판감소로간조직검사는시행하지않았으나간의속립성결핵으로임상적진단을하였고광범위약제내성결핵에대한치료를지속하면서항암치료를계속하였다. 한달뒤시행한복부컴퓨터단층촬영에서이전 8번간분절의 3 2.5 cm 병변과이전저음영병변들은거의사라졌다. 복합항암화학요법 6차시행한달후에환자는우상복부통증과압통을호소하였다. 과거력 : 고혈압, 당뇨없음. A B C Figure 1. Histology of the right neck lymph node at the time of the diagnosis of Hodgkin s lymphoma. (A) The tumor cells include Reed-Sternberg cells (black arrow), bizarre mononuclear cells, and benign lymphoid cells (H&E, 400). (B) Immunohistochemical staining is positive for CD30 ( 400). Other immunohistochemical stains are CD15 (+), CD3 (-), CD20 (-), and CD45 (-). (C) In situ hybridization using Epstein-Barr virus encoded small RNAs (EBER) shows positive staining of the nuclei ( 400). CD, cluster of differentiation. - 470 -
- Yu Na Jung, et al. A case of sequential lymphoma in HIV - A B C D E F Figure 2. (A, B) At the diagnosis of Hodgkin s lymphoma, abdominal computed tomography shows hepatosplenomegaly with no intrahepatic masses. (C, D) After four cycles of ABVD chemotherapy for Hodgkin s lymphoma, variable-sized, ill-defined, hypoattenuated nodules are seen in both hepatic lobes. Anti-tuberculosis medications were administered under the impression of hepatic involvement of extensive drug-resistant tuberculosis. (E, F) After six cycles of ABVD chemotherapy, multiple new, hypoattenuated lesions diagnosed as hepatosplenic T-cell lymphoma are seen in both hepatic lobes. ABVD, adriamycin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine. A B C Figure 3. Histology of the liver mass at the time of the diagnosis of T-cell lymphoma. (A) This slide shows atypical lymphoid cell infiltration in the dilatated sinusoid (H&E, 400). (B) Immunohistochemical stain is positive for CD45R0 ( 400). Other immunohistochemical stains show LCA (+), CD20 (-) and CD79a (-). (C) In situ hybridization using EBER shows positive staining of nuclei ( 400). CD, cluster of differentiation; LCA, leukocyte common antigen; EBER, Epstein-Barr virus encoded small RNAs. 가족력 : 특이소견없음. 신체검사소견 : 혈압 100/60 mmhg, 체온 37.6, 맥박분당 116회, 호흡수는분당 18회였다. 의식은명료했고양안의안검결막은창백했다. 호흡음은정상이었고심음은규칙적이었다. 복부진찰시장음은정상이었으나우상복부압통이관찰되었고간이우측늑골하부에서 3횡지, 비장이 2횡지촉진되었다. 검사실소견 : CD4 림프구 292 cells/μl, 혈장 HIV-RNA는 측정되지않았다. 일반혈액검사에서혈색소 7.4 g/dl, 백혈구 3,200/mm 3 ( 호중구 86.4%, 림프구 5.1%), 혈소판 102 10 3 /mm 3, 일반화학검사에서혈청총단백과알부민각각 5.4 g/dl, 2.3 g/dl였다. 방사선소견 : 흉부단순 X-선촬영에서양측폐첨부에결핵에의한반흔소견이관찰되었다. 복부컴퓨터단층촬영에서새로운 4번간분절에 2.5 3.5 cm, 2.0 2.0 cm, 7번간분절에 2.0 2.7 cm 병변과양측간엽에직경 1 cm 이내다양 - 471 -
- 대한내과학회지 : 제 88 권제 4 호통권제 656 호 2015 - 치료및경과 : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 신체활력도 4등급으로항암치료를받지못하고경과관찰중간비장 T-세포림프종진단 3개월후림프종의악화로사망하였다. 고 찰 Figure 4. Gene rearrangement study for TCR using PCR-SSCP analysis shows a monoclonal band. TCR, T cell receptor; PCR, polymerase chain reaction; SSCP, single-strand conformation polymorphism; M, 100 base pair DNA ladder marker; 1, patient; -, negative control (human genomic DNA); +, positive control (clonal T cell lymphoma). 한크기의저음영병변이관찰되었다 (Fig. 2E and 2F) 조직검사 : 경피적침생검으로시행된간조직검사에서 T-세포림프종으로진단되었으며호지킨림프종을나타내는세포는관찰되지않았고비정형침윤이보이는림프구가관찰되었다. 면역조직화학염색에서는 CD45RO, LCA 에양성이고, CD20, CD79a에음성으로 T-세포림프종에부합되는소견을보였다. EBV 감염에대한 EBER 제자리부합법검사를같이시행하였으며양성반응을보였다 (Fig. 3). T-세포클론형성능을보기위하여 polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism (PCR-SSCP) 방법으로 T-세포감마수용체의유전자재배열을확인했는데 T-세포단일클론형성능을보여간비장 T-세포림프종으로확진하였다 (Fig. 4). 골수검사 : 간비장 T-세포림프종의골수침범증거는없었다. 본증례는 HIV 감염인에서호지킨림프종치료후비호지킨림프종의순차적림프종을확인했는데이는매우드문것으로호지킨림프종과말초 T-세포림프종이한사람에게서발생한경우는전세계적으로 8예가보고될정도로드물다. 4예는동시에발생했고 4예는순차적으로발생하였다 [3]. HIV 감염에서순차적림프종이보고된적이전세계적으로없으며호지킨림프종발생후순차적으로간비장 T-세포림프종이발생한경우는국내일반인에서도보고된적이없다. 항레트로바이러스치료로 HIV 감염인에서에이즈정의악성종양의발생은과거보다많이감소했지만면역능력회복에도불구하고일반인구와비교해서에이즈정의악성종양뿐만아니라비에이즈정의악성종양발생률도여전히높다. 면역저하자에게서악성종양이발생하는생리병리학적이유로는이상세포클론의제거능력부족으로인한자가면역의생존력부족, 이상성장인자에의한세포증식과분화의불균형, 만성바이러스감염에의한반복적인항원의자극이라는세가지가있다 [1]. 우리나라에서시행되었던한연구에의하면내원한 HIV 감염인의약 4% 에서암이발생하였으며비호지킨림프종이 1.3% 로가장흔한암이었다 [4]. HIV 감염인에서암은병기가진행되어발견되는경우가많고더빨리진행하며동반된면역저하로인해강력한항암치료에환자가견디기어렵고재발이더잘되는경향이있다. Medeiros와 Stetler-Stevenson은복합성림프종또는불일치림프종의발생기전에관하여가능한네가지기전으로조혈모세포단계에서의돌연변이, 유전적질병소인의공유, 동일한발암물질에의노출, 먼저발생한암에서분비되는미지의체액물질에의한후발암의유발가능성을제시하였다 [5]. 다른가설로는 Richter s 형질전환이론과같이악성 RS 세포는대부분 B-세포형태로종양성 B-세포가변이되고악화되어고등급의악성 B-세포로진행하여 B-세포비호지킨림프종과공존할수있다고하였다 [2]. 그리고 T-세포림프종또한 B-세포와 T-세포간에공통으로선호하는기전으로인해발 - 472 -
- 정유나외 6 인. HIV 감염인의순차적림프종 1 예 - 생될수있다고하였다 [2]. 또한호지킨림프종의 RS 세포는 T-세포자극에필요한세포막분자를가지고있어 T-세포가만성적자극에의해 T-세포림프종으로진행할가능성이있다고하였다 [2]. 최근보고에따르면 [2,3] EBV 감염에의해림프종이진행하는과정을재활성화시키고보조할수있다고하였다. 특히 HIV 감염인이나장기이식환자등면역이억제된환자에서 EBV가면역증식성질환과밀접한관련이있으며 HIV 감염인에서 EBV가계속존재하는림프절종대는악성화의가능성이높고이때대부분의경우에서중증도이상의비호지킨림프종이생긴다는보고도있다 [6]. 또한서양에서는호지킨림프종의약 50% 에서 EBV가양성소견이고 HIV 감염인에서호지킨림프종의 80-100% 에서 EBV 양성이었다 [7]. EBV 는 DNA 바이러스로서특히 B 림프구기원의질환과밀접한관련성이있으며림프구의변형과증식을야기하는것으로알려져있다. Ho 등 [8] 의보고에의하면말초 T-세포림프종의 52% 에서 EBV 감염세포를보고하였는데 T-세포의세포막의 EBV에대한수용체인 C3d가발현되는시기에 EBV 감염이일어나는것으로추정하고있다. 본환자는호지킨림프종의 RS 세포에서 EBV가양성소견을보였고순차적으로발생한간비장 T-세포림프종에도양성으로나와 EBV가림프종의발생에영향을줄수있다는기존의가설과일치한다. 위에언급한가설과는다르게 Tucker 등 [9] 은호지킨림프종치료후추적관찰한환자의 17.6% 에서이차암이발생한다고보고했고이차고형암 (13.2%), 급성림프구성백혈병 (3.3%), 그리고비호지킨림프종 (1.6%) 순으로흔하다고하였다. 이차비호지킨림프종은대부분 5-15년사이에발생하는것으로되어있다. 호지킨림프종의치료후발생한비호지킨림프종의경우, 순차적림프종인지혹은치료에의한이차암인지이두가지를구분하기위한방법으로유전자염기서열분석을통해원발암과이차암세포사이의클론형성능을보는방법이있다. 본환자는호지킨림프종의유전자염기서열분석은시행하지못하였다. 그러나호지킨림프종의경우 T-세포기원은드물고조직검사와면역조직화학검사로진단하는질병이다. 순차적으로발생한간비장 T-세포림프종은간의조직검사와면역조직화학검사에서 T-세포림프종에특징적인소견을보였고, T-세포감마수용체의유전자재배열을 PCR-SSCP 검사로확인했는데 T-세포단일클론형성능을보여이차암이아닌순차적림프종으로진단 하였다. 두개의조직형이섞여있는림프종의치료및예후에관하여대규모로연구되고정립된것은없으나 Kim 등 [10] 은복합성림프종의예후가두조직형중더예후가나쁜쪽을따라가는경향이있으므로치료및예후도조직형이나쁜쪽을기준으로해야한다고하였다. 순차적림프종에대해서는정립된치료법이없다. 간비장 T-세포림프종은말초 T- 세포림프종의 5% 정도로면역이억제된환자에서주로발생하고급속히진행할뿐아니라항암화학요법에잘반응하지않아완전관해율이낮고조기재발률이높아평균생존율이 16개월인, 예후가매우불량한질환이다. 본환자에서는적극적인항암화학요법이필요했으나환자 ECOG 신체활력도 4등급으로전신상태악화소견을보여시행하지못했으며간비장 T-세포림프종진단 3개월후림프종의악화로사망하였다. 저자들은 HIV 감염인에서호지킨림프종치료후에발생한간비장 T-세포림프종의순차적림프종이발생한 1예를경험했기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 요약두개의서로다른조직형의악성림프종이한사람에게서발생되는것은매우드물다. 순차적림프종이란두가지조직형의림프종이한사람에게서시간차를두고발생되는것을말한다. 47세 HIV 감염인이혼합세포형호지킨림프종을진단받고 ABVD 복합항암화학요법을시행하였다. 복합항암화학요법 6차시행후복부컴퓨터단층촬영에서여러개의간내병변이관찰되었으며경피적침생검술과 PCR-SSCP 결과간비장 T-세포림프종으로진단되었다. 전신상태악화로항암화학요법을시행하지못했으며간비장 T-세포림프종진단 3개월만에사망하였다. 본환자는 HIV 감염인에서호지킨림프종발병후에간비장 T-세포림프종이발병한순차적림프종의국내첫사례로문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 사람면역결핍바이러스 ; 호지킨림프종 ; T-세포림프종 - 473 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 4, 2015 - REFERENCES 1. Spano JP, Atlan D, Breau JL, Farge D. AIDS and non-aidsrelated malignancies: a new vexing challenge in HIV-positive patients. Part I: Kaposi s sarcoma, non-hodgkin s lymphoma, and Hodgkin s lymphoma. Eur J Intern Med 2002; 13:170-179. 2. Sanchez S, Holmes H, Katabi N, et al. Composite lymphocyte-rich Hodgkin lymphoma and peripheral T-cell lymphoma associated with Epstein-Barr virus: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2006;130:107-112. 3. Oka K, Nagayama R, Iijima S, et al. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder presenting with classical Hodgkin lymphoma and developing as peripheral T-cell lymphoma 9 years later: a case report of composite lymphoma. Pathol Int 2011;61:752-755. 4. Seol YM, Song MG, Choi YJ, et al. Trends in cancer risk among South Korean patients infected with human immunodeficiency virus. Korean J Med 2009;76:554-563. 5. Medeiros LJ, Stetler-Stevenson M. Composite B-cell and T-cell lymphoma. Coincidental occurrence or related neoplasms? Am J Clin Pathol 1992;98:387-389. 6. Chappuis BB, Müller H, Stutte J, Hey MM, Hübner K, Müller-Hermelink HK. Identification of EBV-DNA in lymph nodes from patients with lymphadenopathy and lymphomas associated with AIDS. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 1990;58:199-205. 7. Volker D, Daniel RE, Harris NL, Mauch PM. Hodgkin lymphoma. In: Devita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. Devita, Hellman, and Rosenberg s Cancer: principles and practice of oncology. 8th ed. Vol. 2. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2008:2167-2220. 8. Ho JW, Ho FC, Chan AC, Liang RH, Srivastava G. Frequent detection of Epstein-Barr virus-infected B cells in peripheral T-cell lymphomas. J Pathol 1998;185:79-85. 9. Tucker MA, Coleman CN, Cox RS, Varghese A, Rosenberg SA. Risk of second cancers after treatment for Hodgkin s disease. N Engl J Med 1988;318:76-81. 10. Kim H, Hendrickson R, Dorfman RF. Composite lymphoma. Cancer 1977;40:959-976. - 474 -