저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 전립선질환은크게양성전립선비대증 ( 전립선비대증 ) 과전립선암으로구분할수있다. 전립선비대증은배뇨의속도를감소시키는질환으로 40대이후에주로발생하며나이의증가에따라비례하는질환이다. 이중 65세이후의남성에서 50% 이상이증상이동반된전립선비대증을가지고있다. 전립선비대증에의한하부요로증상의발생은삶의질을떨어뜨린다. 특히잦은야간배뇨는숙면을취하기어렵게하며, 긴장을초래하기도하고, 운동을제한시키며, 행복감을심각하게감소시킨다. 전립선암은주로전립선의가장자리말초부위에발생하며요도에직접영향을주기까지는비교적시간이걸리며암의초기에는별다른증상을느끼지않는경우가많다. 하지만암조직이요도를압박하면소변이잘나오지않고, 잔뇨감, 요절박, 빈뇨, 요실금까지다양한배뇨증상이나타날수있고정액에피가섞여나오는혈정액증이나혈뇨등이나타날수있다. 더진행하여방광과요관에영향을주면요관폐색에의해수신증 (hydronephrosis) 과신부전을유발하기도한다. 이들질환의병인에는남성호르몬의역할이가장중요하다. 즉디히드로테스토스테론 (dehydrotestosterone) 은전립선조직의성장에관여하는주된남성호르몬으로서전립선내에서테스토스테론의약 90% 가디히드로테스토스테론으로전환된다. 테스토스테론은부신에서도분비되지만약 90% 가고환의 Leydig 세포에서합성되고분비되는일차남성호르몬이며, 전립선에서는호르몬의전구물질로서 5-알파환원효소 (5-ɑ reductase) 에의해비가역적으로디히드로테스토스테론으로전환된다. 테스토스테론에서디히드로테스토스테론으로전환시키는 5-알파환원효소에는제1형과제2형두가지아형 (isoform) 이존재한다. 제1형및제2형 5-알파환원효소 mrna 발현은정상전립선, 전립선비대증및전립선암조직에서발현된다. 제1형 5-알파환원효소는주로상피세포 (epithelial cell) 에서발현된다. 제2형 5-알파환원효소는주로기질세포 (stromal cell) 에서발현되고일부기저상피세포 (basal epithelial cell) 에서발현되지만다른상피세포에서는발현되지않는다. 따라서전립선의상피세포에는제1형 5-알파환원효소만, 기질세포에
2/24 서는제 1 형및제 2 형 5- 알파환원효소둘다존재한다고볼수있다. 이러한이유로 5-알파환원효소억제제는이들질환에사용할수있다고예상할수있다. 전립선비대증에사용하는 5-알파환원효소억제제에는 finasteride와 dutasteride가있다. 이중 finasteride는제2형 5-알파환원효소만을억제하고 dutasteride는제1형및제2형 5-알파환원효소을모두억제한다. 이약제들은유사한 4-azasteroid 핵의유도체로서테스토스테론을디히드로테스토스테론으로변환시키는 NADPH 의존적효소인 5-알파환원효소의활성을가역적으로억제하여전립선상피세포의세포자멸사 (apoptosis) 을촉진하여전립선의과성장을억제하고전립선용적을감소시킨다. 이러한효과는위약군대비임상적으로 6 12개월의치료기간이소요된다. 하지만전립선암의경우 5-알파환원효소억제제는여러연구에따르면장기복용하였을때전립선암의전체발생률은감소시키지만, 이러한감소는주로글리슨점수 6점이하의저등급분화도의전립선암에서관찰되었으며, 글리슨점수 8점이상의고등급분화도의전립선암의발생률은유의하게증가하였다. 따라서건강한남성에서전립선암예방을위한 5-알파환원효소억제제사용은권고되지않고있다. 이에따라전립선암치료에는세포독성항암제와호르몬제가사용되는데, 호르몬제치료로서남성호르몬박탈치료 (androgen deprivation therapy, ADT) 를사용한다. 이치료에는 LHRH 작용제 (goserelin, leuprolide, triptorelin 등 ) 또는 LHRH 길항제 (bicalutamide, flutamide, cyproterone 등 ) 의항안드로겐제가단독혹은병용요법으로사용되고있다. 최근에개발된안드로겐합성억제제 (abiraterone) 와안드로겐수용체길항제 (enzalutamide) 는경구용이차호르몬제치료로서과거에비해훨씬좋은치료결과를보이고있다. 최근 Erleada R ( 얼리다정, 성분명 : 아팔루타마이드, apalutamide) 가차세대경구용안드로겐수용체억제제 (androgen receptor inhibitor, ARI) 로서 2018년미 FDA에서 비전이성거세저항성전립선암치료 (treatment of patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer) 에승인됨에따라전립선암의치료옵션이넓어지게될것이라예상한다. 치료약제 전립선비대증
3/24 국내전립선비대증치료제허가현황 분류성분명제품명적응증용법용량 양성전립샘비대증 : 양성전립샘비대증 Finasteride 프로스카정 Proscar R 5mg 증상의개선, 비후된전립샘의퇴행및요류개선, 급성요폐의발생빈도감소, 전립샘경요도절제술및전립샘절제수술등수술의필요성감소 1 일 1 회 5mg 5- 알파환원효소 억제제 Dutasteride 아보다트연질캡슐 Avodat R 0.5mg 1. 양성전립선비대증 : 양성전립선비대증증상의개선, 급성요저류위험성감소, 양성전립선비대증과관련된수술의필요성감소 2. 성인남성 (18-50세) 의남성형탈모의치료 1 일 1 회.0.5mg 알파 1- 차단제 Terazosin 일양하이트린정 Hytrin R 1, 2, 5mg 양성전립선비대에의한배뇨장애, 고혈압 양성전립선비대에 의한배뇨장애 : 초회취침전 1mg 양성전립선비대에 Doxazosin 카두라엑스엘정 Cadura R XL 4mg 고혈압, 양성전립선비대에의한뇨 페색및배뇨장애 의한 sy 페색및배뇨장애 : 1일 1회 4mg Alfuzosin 자트랄엑스엘정 Xatral R XL 10mg 양성전립선비대증에의한기능적증상 치료, 양성전립선비대증과관련된급성 요페에서카테타에의한보조요법 1 일 1 회 10mg 저녁식사이후 즉후 Tamsulosin 하루날장, 디정 Harnal D R 0.2mg 양성전립선비대에따른배뇨장애 1 일 1 회 0.2mg 트루패스구강 Silodosin 붕해정 Thupass ODT 8mg 양성전립선비대에수반한배뇨장애 1 일 1 회 8mg Naftopidil 플리바스정 Flivas 50, 75mg 양성전립선비대증에수반한배뇨장애 1일 1회 25mg으로시작 PDE-5 억제제 Tadalafil 시알리스정 Cialis 5mg 발기부전, 양성전립선비대증, 발기부전및양성전립선비대증, 1 일 1 회 1 정 복합제제 Tamsulosin 0.5mg+Tad alafil 5mg 구구탐스정양성전립선비대증과발기부전 1 일 1 회 1. 5- 알파환원효소억제제 (5α-reductase inhibitor) 5- 알파환원효소억제제에는 finasteride 와 dutasteride 가있다. 이중 finasteride 는제 2 형 5- 알파환원효소만 을억제하고 dutasteride 는제 1 형및제 2 형 5- 알파환원효소을모두억제한다. 이약제들은유사한
4/24 4-azasteroid 핵의유도체로서테스토스테론을 DHT 로변환시키는 NADPH 의존적효소인 5- 알파환원효소의 활성을가역적으로억제하여전립선상피세포의세포자멸사 (apoptosis) 을촉진하여전립선의과성장을억제 하고전립선용적을감소시킨다. 이러한효과는위약군대비임상적으로 6 12 개월의치료기간이소요된다. 이약제들복용후전립선 비대에의한하부요로증상은 2 4 년이지나면국제전립선증상점수가약 15 30% 감소하고전립선크기도 약 18 28% 감소하며최대요속은약 1.5 2.0mL/s 증가하는것으로나타났다. 특히이약제들은혈중 DHT 수치를거세정도로낮출수는없는데, 이는피부와간에존재하는제 1 형 5- 알파환원효소가혈중의테스토스테론을 DHT 로전환시키기때문이다. 반면, 제 1 형과제 2 형을모두억제하는 dutasteride 는선택적제 2 형억제제인 finasteride 보다혈중 DHT 수치를낮게유지할수있다. 또한급성요폐및수술필요성에대한장기간 (1년이상 ) 의위험을감소시켜주는것으로보고되었다. Finasteride에의한증상호전은치료전전립선크기에따라다른데, 전립선이 40 ml보다작은경우나 PSA 1.4ng/ml 이하인경우위약군에비해별로효과적이지않을것으로여겨진다. 한편 dutasteride는치료전전립선크기가 30 40mL인경우에도최대요속을상승시키는것으로나타났다. 두약제는하부요로증상의치료에거의동등한효능을가지고있다. 이약제들의성기능관련부작용으로는성욕감소, 발기부전, 역행성사정과같은사정장애, 사정실패, 정액량감소가있으며, 여성형유방도환자의 1 2% 에서보고되었다. 1) Finasteride( 피나스테라이드, 제품명 : 프로스카정, Proscar R ) Finasteride 는제 2 형 5- 알파환원효소의경쟁적억제제로서혈중과전립선내의 DHT 수치를낮춘다. 이 약제는주로위장관을통해흡수되고, 2 시간내에혈장내최고농도에도달하게되며, 복용된다른음식물 이흡수, 약물의혈장내농도, 약물효과에영향을주지않는다. 이약제는말초혈장에서단백질과친화성이높고 (90%), 뇌척수액이나정낭액에서도발견된다. 주로간에의해대사되며담즙을통해배출되는데, 소변으로도소량이배설된다. 반감기는약물용량에상관없이 4.7 7.1시간이며, 단 1회의복용으로도혈중 DHT 억제효과가나타나지만임상적으로높은효과를얻기위해서는약 48 72시간이필요하다.
5/24 2) Dutasteride Dutasteride는 finasteride에비해반감기가길고, 제1형효소에대하여 45배, 제2형에대하여는 2.5배더강력한결합력을갖는다. 대부분간에서대사가이루어져간부전환자에서는사용을제한해야한다. 이약제의유효성과안전성에대한연구결과를보면 24개월간투여시혈청 DHT 수치가 94% 감소하였으며, 투여 1개월후부터전립선용적이유의한감소를보여 24개월까지지속되었고 24개월후에는 26% 감소하였다. IPSS 증상점수는투약군에서 4.5 점감소하여위약군에서 2.3 점보다유의한증상호전을보였고최대요 속은위약군보다투약군에서 1.6ml/s 만큼더증가하였다. 혈중 PSA 는 52% 감소하였으며 2 년후급성요폐의 위험은 57% 감소했고, 수술의위험성은 48% 감소하였다. 2. 알파 1- 차단제 (α1-blocker) 알파 1-차단제에는 terazosin, doxazosin, alfuzosin, tamsulosin, silodosin, naftopidil 등이있다. 이약제들은전립선비대증의 1차치료제로서전립선평활근에있는 α1-수용체를차단하여전립선평활근에존재하는압력을감소시켜전립선비대증에의해발생된하부요로증상을개선시킨다. 즉전립선과방광경부에풍부하며소변이새지않도록긴장도를유지시키는수용체를차단하여방광출구를이완시키는작용을한다. 이약제들중 tamsulosin은다른약제에비해 α1a 수용체에좀더선택적이며, 전립선비대증으로인해증가된알파 1D 수용체도차단을하여하부요로증상을개선시키는작용을한다. 이약제들은약제간적절한용량에서비슷한효능을나타낸다. 여러무작위위약 - 대조군연구에따르 면, 보통 IPSS 점수를약 35 40% 감소시켜주고최대요속을약 20 25% 증가시켜준다. 또한장기간관찰 연구에서전립선크기를감소시켜주지않으며급성요폐를막지못하는것으로나타났다. 이약제들은심혈관계에있는 ɑ-1b, D 수용체의차단작용때문에다양한부작용이나타날수있다. 혈 관확장효과는 doxazosin, terazosin 이크며, alfuzosin, tamsulosin 에서는훨씬적다. 따라서 doxazosin, terazosin 은치료를시작할때용량적정 (dose titration) 이필요하다. 따라서이약제들의가장흔한부작용에는기립성저혈압, 두통, 무기력, 어지러움증등이있고사정장에, 코막힘등도나타날수있다. 이중기립성저혈압으로인한어지러움증은다른중증질환을가진고령이나 노약자의경우낙상으로이차적인부상이있을수있어주의하여야한다.
6/24 1) Terazosin Terazosin 은본래혈압강하제로개발된비선택적 α1 수용체차단제로서전립선비대증과연관된증상의 개선이나최고요속의증가등의효과가입증되었다. 적절한약용량에대해서는개인간의차이가있으나 최대효과를볼수있는양이 5 10mg/day 인경우가 60% 를차지한다. 이약제는보통 2mg 으로시작하여 4mg 을사용하며개인에따라효과와부작용을고려하여적절한용량을 맞추어야한다. 증상호전은 3 개월에증상점수가 4.0~5.4 점까지감소하고대개 6 개월이내최고조를이루며 42 개월까지유지된다. 지속적으로복용할경우최대요속이 30% 이상증가한다. 2) Doxazosin Doxazosin GITS(gastrointestinal therapeutic system) 는투여 2 3시간내에혈장내최고농도에도달하며상대적으로작용이빠르고혈장내반감기가 22시간으로길기때문에 1일 1회복용으로충분하다. 하지만다른알파 1-차단제와마찬가지로처음에저용량으로투약을시작하여점진적으로용량을늘려야한다는단점이있다. 즉효과적인용량인 4mg 또는 8mg에도달하려면 2주마다필요한만큼용량을 2배로늘려 4번정도용량을조절해야한다. 서방형 doxazosin은혈장최고-최저농도의비율이좀더향상된약제로처음부터 4mg을치료용량으로사용할수있게되었다. 구조적으로 prazosin과매우유사하나약물작용점이좀더점진적이며반감기가 22 시간이기때문에 1일 1회복용으로충분하며서방형제제 (4mg) 는약물농도를지속적으로일정하게유지할수있다. 이약은음식물에영향을받지않아식사와관계없이투여할수있다. 3) Tamsulosin Tamsulosin 은 α-1a 와 α-1d 수용체아형에 선택적으로차단하며대동맥의평활근에분포하는 α1 수용체에비해전립선평활근의 α1 수용체에 12 배이상선택적으로작용한다. 특히 하부요로폐색이있는 방광은방광벽의두께가증가되어 α-1d 수용체아형 mrna 와단백질의발현이증가된다는연구에따라 방광에도작용하여증상을계속호전시킬수있다는것으로장기적인치료효과가있다는결과가보고된바 있다.
7/24 이약제는기립성저혈압으로인한어지러움증이적은것이특징이다. 권장용량은하루 0.2mg 1 회투여 로음식물과함께복용하면흡수율이약 70% 로높고일정한혈중농도를유지할수있다. 이약제는대부분의환자에서투여상의어려움이없고특히심혈관계부작용이적다. 한연구에서위약군에비교하여 tamsulosin 0.4mg 또는 0.8mg 투여군에서유일하게발생률이크게증가한부작용은사정장애, 현기증그리고코막힘이었다. 다른연구에서 tamsulosin이혈압에미치는연구에서고혈압치료제를복용중인환자에게 tamsulosin이고혈압치료제의작용에아무런영향을미치지않았으며, 의미있게기립성저혈압을유발하지도않았다. 또한성기능에미치는영향에대한연구들에따르면, tamsulosin 투여군에서비정상적사정 ( 역행성사정, 무사정등 ) 의빈도가위약투여군에비해유의하게높으며, 이는투여용량과도연관성이있는것으로알려져 있다. 4) Alfuzosin Alfuzosin은 quinazoline의경구용활성유도체이며 α-1a 수용체에대한선택적차단기능은없으나혈액보다전립선내에우세하게분포하는특징이있다. 이약제는음식물과함께섭취할경우흡수가더좋아식후복용이권장된다. 이약제는 blood-brain barrier를잘통과하지못하여어지러움증이나졸음등중추신경계부작용이적지만대부분간에서대사되어간기능이좋지않은환자들에서는복용을삼가는것이좋다. 이약제는즉시방출 (immediate release) 형태로 2.5mg을 1일 3회투여하는일반형 alfuzosin, 지속방출 (sustainedrelease) 형태로 5mg을 1일 2회투여하는중간형 alfuzosin이있으며, 최근환자들의불편함을개선하고자 geomatrix라는약물전달기전을이용하여, 장시간방출 (prolonged-release) 형태로 10mg을 1일 1회투여하는서방형 alfuzosin이개발되어임상에서사용되고있다. 3. PDE-5 억제제 (Phosphodiesterase-5 inhibitor) PDE-5 억제제에는 tadalafil(proscar R ) 5mg 등이있다. 이약제들은세포내 cgmp 의농도를증가시키고 이의활동을연장시킴으로써배뇨근, 전립선및요도의평활근긴장도를줄여주는효과가있다. 골반강내 NO 체계의변화로발기부전이발생하고전립선비대증의이행대는평활근이감소한상태이므로조직내
8/24 NO 가감소하여하부요로증상이생긴다고보았을때임상적으로배뇨증상이개선될수있다. 최초개발되었던 sildenafil의경우발기부전환자에서 PDE-5 억제제가 IPSS 설문지에의해측정된하부요로증상을유의하게감소시키고방광증상관련삶의질을향상시킴을보여주었다. 이후다양한 PDE-5 억제제의효능에대한무작위, 위약대조임상시험결과들이발표되었고증상의변화 (IPSS), 최대요속 (Qmax) 및배뇨후잔뇨량을조사해보았을때거의모든 PDE-5 억제제는 IPSS를유의하게감소시켰다. 방광저장및배뇨증상모두 PDE-5 억제제로치료하는동안동일하게감소하였으나배뇨후잔뇨량은대부분의임상시험에서변화가없었다. PDE-5 억제제는일반적으로두통, 홍조, 현기증, 소화불량, 비충혈, 근육통, 저혈압, 실신, 이명, 결막염 또는시각이상등을초래할수있다. 그러나부작용의빈도는개개의 PDE-5 억제제에따라다르며지속 발기증또는급성요폐의발생가능성은아주적은것으로알려져있다. 4. 항콜린제 (Anticholinergic agent) 또는항무스카린제 (antimuscarinic agent) 항콜린제에는 tolterodine, trospium, solifenacin, fesoterodine, propiverine, oxybutynin imidafenacin 등있다. 이약제들은불수의적방광수축을보이는환자에서방광수축이일어날때최초방광용적을증가시키고수축력을감소시키며최대방광용량을증가시킨다. 그러므로요절박 (urgency), 절박성요실금등의증상을보이는과민성방광 (overactive bladder, OAB) 의치료에주로사용되고있다. 이약제들은과민성방광을동반한전립선비대증의경우알파 1-차단제만으로는치료효과를충분히얻기어려우므로과민성방광으로인한자극증상을치료하기위하여사용한다. 전립선비대증으로인한양성전립선폐색 (benign prostatic obstruction, BPO) 이있는경우과민성방광이많이동반되며, 폐색을치료한후에도과민성방광이지속되기때문이다. 1) 항콜린제 (1) Tolterodine( 제품명 : 디트루시톨에스알 ) Toleterodine 은 3 가아민으로비선택성항무스카린제이지만, 침샘보다방광에대해조직선택성이우수 하므로구갈등의부작용이경미하다. 또한비교적지용성이낮아뇌혈관관문 (blood brain barrier, BBB) 의 통과가힘들고, 따라서인지기능에의영향이적다.
9/24 (2) Solifenacin( 제품명 : 베시케어 ) Solifenacin 은 3 가아민으로경쟁적항무스카린제이며비교적 M3 수용체에선택적으로작용한다. 이 약제는 oxybutynin 이나 tolterodine 에비해구갈등의부작용이적다. 한연구결과에따르면서방형 tolterodine 에비해 solifenacin 이요실금횟수를감소시키는데효과적이라고한다. (3) Trospium( 제품명 : 스파스몰리트등 ) Trospium 은다른비선택적항무스카린제와비슷한효과를가지며친수성 4 가아민으로 BBB 를통과하지 못하므로중추신경부작용이적고다른약물과상호작용이적다. 그러나경구생체이용률은 10% 정도로낮아 식사와같이복용시생체이용률이유의하게저하될수있으므로식전에복용해야한다. (4) Fesoterodine( 제품명 : 토피애즈 ) Fesoterodine 은 tolterodine 의경구복용에따른부작용을극복하기위해활성물질의전구물질 (prodrug) 형태로개발된항무스카린제이다. 2) 복합작용제 (Drugs with mixed action) 향근육성이완제 (Musculotropic relaxant) 라고도하며 papaverine 기전과유사하게칼슘통로차단작용으로 직접평활근을이완시켜항진경작용 (spamolytic action) 을한다. 또한항콜린및국소마취작용을같이갖고 있다. (1) Oxybutynin( 제품명 : 디트로판등 ) Oxybutynin은 3가아민으로서비교적강력한항콜린작용을나타내는전통적인약제이며항무스카린작용에의한평활근이완작용과국소마취작용도가지고있다. 아울러 BBB를통과하여중추신경계부작용 ( 인지장해, 기억력감퇴, 수면장애등 ) 을일으킬수있으므로주의하여야하며, 특히고령자, 뇌신경질환환자에서의사용에는주의를요한다.
10/24 현재속방형과서방형이있는데. 대부분서방형제재로대체되고있다. 서방형의작용은속방형과유사하 지만서방형은복약순응도를개선시키고부작용을줄일수있다. (2) Propiverine( 제품명 : 비유피 -4 등 ) Propiverine 은 3 가아민으로칼슘차단작용과항무스카린작용을동시에가지고있는약제이며 oxybutinine 과마찬가지로과민성방광및배뇨근과활동성에대한효과는주로항무스카린작용에의한다. (3) Flavoxate( 제품명 : 스파게린등 ) Flavoxate 는방광평활근에대한작용기전에대해서는명확하게알려져있지않지만, 항무스카린작용은 미미하게있고중등도의칼슘차단작용이있으며 phophodiesterase 의저해작용이나국소평활근마비작용도 가지고있다. 5. Mirabegron( 미라베그론, 제품명 : 베타미가서방정, Betamiga R ) Mirabegron 은선택적베타 3- 수용체작용제로서 97% 가분포된방광의 β3- 수용체를활성화시켜배뇨 근을이완시킨다. 이로인해방광의용적이확장되고배뇨간격이연장되며, 항무스카린제와는달리부교감 신경작용에영향을주지않기때문에배뇨단계에서급성요정체의발생위험을감소시킨다. 정상적으로방광이이완되면서발생하는기계적자극은주로 Aδ 구심신경섬유 (afferent nerve fiber) 를통해척수로전달되고척수에서뻗어나온원심신경섬유 (efferent nerve fiber) 가방광을다시수축시키게된다. 이에이약제는 Aδ 신경섬유를억제시켜방광의미세수축 (microcontraction) 을방지함으로써과민성방광의개선이가능하다. 6. Desmopressin Desmopressin 은합성 vasopressin 으로서전립선비대증과동반된야간다뇨에사용한다. 이약제는 1 일 1 회 취침전 0.2mg 복용하고 0.4mg 까지증량할수있다. 이약제는 55 세이상에서사용하는경우수독성 (water
11/24 toxicity) 로인하여저나트륨혈증 (hyponatremia) 을유발할수있어서취침전과도한수분섭취를제한하여 야한다. 7. 생약제제 (Phytotherapeutic agent) 생약제제에는톱야자추출물 (Saw palmetto), 아프리카서양자두나무 (African plum), 하이포시스루페리 (Hypoxis rooperi), 호밀 (Secale cereale), 콩류, 아연등이있다. 이약제들은전립선비대증치료에다른가능 성을보여주기는하지만현재까지위약대조군과비교한장기간의임상결과가축적되어있지않다. 8. 병용요법 1) 알파 1- 차단제와 5- 알파환원효소억제제의병용요법 두약제의병용요법은방광경부와전립선요도의평활근을이완하는알파 1-차단제의효과와전립선비대의성장을억제하는 5-일파환원효소억제제의효과를동시에볼수있다. 하지만알파 1-차단제는수시간에서수일내에하부요로증상완화효과를나타내고, 5-알파환원효소억제제는의미있는임상효과를나타내는데수개월이필요하다. 두약제의병용요법에대한장기추적연구에서는병용요법이알파 1- 차단제단독요법혹은 5- 알파환원 효소억제제단독요법보다전립선비대증의진행을효과적으로예방하고증상감소및최고요속개선에있어서 효과적이었으며, 급성요폐및수술의필요성감소에서도이들약제들의단독요법보다우월하였다. 2) 알파 1- 차단제와항콜린제의병용요법 두약제의병용요법은주로알파 1- 차단제를사용한환자에서지속적으로남아있는자극증상의호전을 위해선택적으로사용되는경우가많다. 이러한병용요법은알파 1- 차단제또는위약단독요법과비교하여 절박뇨뿐만아니라절박성요실금에피소드를유의하게감소시키며, 삶의질을증가시킨다. 과민성방광을동반한전립선비대증의경우알파 1- 차단제만으로는증상개선에한계가있으며이러한 과민성방광으로인한자극증상을치료하기위하여항콜린제를사용할수있다.
12/24 여러연구결과에따라두약제의병용요법은임상적으로알파 1-차단제단독요법에비하여증상개선측면에서유의한우위를보여주었다. 즉임상적으로중등도이상에서, 특히자극증상을주로호소하는환자의경우병용요법의유효성과안정성이증명되었다. 다만남성에서방광출구폐색이있는경우에는항콜린제로인한요폐색의합병증을증가시킬수있으므로주의가필요하다. 3) 알파 1- 차단제와 PDE-5 억제제의병용요법 두약제의병용요법은저용량의 PDE-5 억제제에서배뇨증상과성기능에긍정적인효과를나타낼수있을것으로예상할수있다. 하지만문헌고찰과메타분석결과에따라두약제의병용요법은임상적으로알파-1 차단제단도요법에비하여성기능개선효과는명확하나증상개선이나요역동학적인자들에관련된여러임상지표에서결정적우위를보이지는못했다. 혈관확장효과를가지는알파 1- 차단제와 PDE-5 억제제의병용투여는일부환자에서증상을동반하는기립선저혈압을유발할수있기때문에주의해야하는데, doxazosin( 매일 4, 8mg) 과 tadalafil( 매일 5mg 또는간헐적 20mg) 의병용투여는혈압을더욱많이낮추며, 이들의병용투여는일부환자에서위험할수도있기때문에피하는것이좋다. Vardenafil 은 tamsulosin 과는언제든지병용투여해도되지만 vardenafil 과 terazosin 을동시에투여받는 남성은저혈압이더자주발생함을보고하고있다. 이런저혈압효과는 vardenafil 과 terazosin 을 6 시간이상의 간격으로분할투여함으로써최소화된다. 전립선암 국내전립선암치료제허가현황 분류 성분명 제품명 적응증 용법용량 Estramustine 에스트라씨트캡슐 Estracyt R 진행성전립선암 1일 2회경구투여 세포독성 항암제 Carbazitaxel Docetaxel 제브타나주 Jevtana R 탁솔주 Taxol R 프레드니솔론과병용하여, 이전에 도세탁셀을포함한화학요법치료를 받은적이있는 저닝성거세저항성전립선암 프레드니솔론과병용하여안드로겐 비의존성 ( 호르몬불응성 ) 전이성전립선암 매 3 주마다 1 시간씩 정맥주사, 프레드니솔론은 1 일 10mg 씩지속적으로 경구투여매 3주마다 1시간씩 정맥주사, 프레드니솔론은 1 일 2 회지속적으로 경구투여
13/24 LHRH 작용제 Goserelin Leuprorelin Triptorelin LHRH 길항제 Degarelix 항안드로겐제 Cyproterone 고세렐린으로서 3.6mg을졸라덱스데포주 28일간격으로전방복젹에 Zoladex Depo R 피하주사호르몬요법이적합한전립선암졸라덱스엘에이고세렐린으로서 10.8mg을데포주 12주간격으로전방복젹에 Zoladex LA Depo R 피하주사성인 4주 1회루프로렐린루크린데포주전립선암아세테이트로서 3.75mg Lucrin Depo R 피하주사성인 12주 1회루프로렐린루크린피디에스주진행성전립선암아세테이트로서 11.25mg Lucrin Depo PDS R 피하주사 1일 1회데카펩틸데카뎁틸주혈청중성스테로이드치저하를아세이트로서 0.1mg Decapeptyl R 필요로하는호르몬의존성전립선암피하주사 28-30일데카뎁틸데포주혈청중성스테로이드치저하를마다트립토렐린으로서 Decapeptyl Depo R 필요로하는호르몬의존성전립선암 3.75mg 근육주사초산트립토렐린으로서 0.1mg을 1일 7일간 데카뎁틸피알주 Decapeptyl PR R 혈청중성스테로이드치저하를필요로하는호르몬의존성전립선암 피하주사한후 8일째에트립토렐린으로서 3.75mg을 1회근육주사하고이를매 4주반복투여 퍼마곤주처음앞쪽복벽에피하주사호르몬의존성진행성전립선암 Firmagon R 후매 4주마다피하주사 안드로쿨정 Androcur R 수술이불가능한전립선암 1일 2-3회 1회 2정 1. 무증상또는경미한증상의전이성 거세저항성전립선암 안드로겐합성억제제 Abiraterone 자이티가정 Zytiga R 2. 이전에도세탁셀을포함한화학요법을받았던전이성거세저항성전립선암 3. 호르몬반응성고위험전이성전립선암으로새롭게진단된환자의치료에안드로겐차단요법 9ADT) 과병용이약은프레드니솔론과병용하여야한다. 1 일 2 회 1000mg 경구투여 1. 황체형성분비호르몬 (LHRH) 유사약물과병용혹은거세수술과 안드로겐수용체억제제 Bicalutamide Enzalutamide 카소덱스정 Casodex R 엑스탄디캡슐 Xtandi R 병용하여진행성전랍선암치료 2. 질병진행위험성이높은국소진행성, 비전이성전립선암환자에서단독투여, 또는전립선근치절제술이나방사선요법보조요법 1. 무증상또는경미한증상의전이성거세저항성전립선암환자의치료 2. 이전에도세탁셀로치료받았던전이성거세저항성전립선암환자의치료 1일 1회 50-150mg 경구투여 1일 1회 160mg (40mg 4캡슐 )
14/24 세포독성항암제 (Cytotoxic agent) 암세포는비정상적인세포분열을특징으로하며, 이는정상세포는세포분열이일정신호에의해서 멈추는반면, 암세포는세포분열이멈추는이러한조절능력을상실하여균형이깨어져있는특징을갖는다. 세포독성항암제는이러한세포분열을멈추게하는작용을나타낸다. 일반적으로는세포분열에필요한 RNA 나 DNA 등을손상시켜세포분열을더이상못하게하여암세포 를사멸시킨다. 세포독성항암제는세포분열시에만작용을나타내는세포주기선택적과세포가휴식시에작용 을나타내는항암제를세포주기비선택적으로분류한다. 항암제의투여계획은암세포의유형, 분열하는속도, 효과가있을것같은투여시기등을근거로하여 이루어지며, 주기 단위로항암제를투여한다. 탁센계 (Taxanes) 탁센계에는 docetaxel(taxol R ), carbazitaxel(jevtana R ) 등이있다. 이약제들은주목나무 Taxus baccata L. 잎으로부터추출한식물성알칼로이드 (plant alkaloids) 이다. 이약제들은미세관억제제 (microtubule inhibitor) 로서세포주기의중기와말기사이 (M phase) 에서세포분열시중요한구조물인미세관 (microtubule) 에부착히면서중합 (polymerization) 과탈중합 (depolymerization) 과정을방해하여세포분열 (mitosis) 을억제시키고궁극적으로세포자멸사 (apoptosis) 를유도한다. 1. Docetaxel( 도세탁셀주, 제품명 : 탁솔주, Taxol R ) Docetaxel 은주목나무의잎에서추출한반합성유도체로 paclitaxel 에비해체내흡수율이우수하고세포 외유출이느려서우수한것으로알려져있다, Docetaxel 의전신화학요법은 CRPC 의표준치료이지만많은 환자들에서부작용과독성을경험하고있다. 이약제는혈액학적또는비혈액학적독성을가지고있다. 혈액학적독성으로호중구감소증, 빈혈및혈소판감소증등이있으며그중가장흔한것은일시적인호중구감소증이다. 비혈액학적독성으로는탈모, 말초신경염, 체액정체, 과민성반응, 간기능이상, 조갑변형, 설사및구토등이있으며탈모가가장흔하게보고되고있고체액정체또한드물지않게보고되는비혈액학적독성이다.
15/24 2. Carbazitaxel( 카바지탁셀, 제품명 : 제브타나주, Jevtana R ) Cabazitaxel은 docetaxel과유사한미세포관중합 (microtubule polymerization) 을억제하는약제로 docetaxel의내성기전으로알려진다약제내성 (multidrug resistance protein-p, MDR-P) 당단백에의해세포외로방출되지않는장점이있다. 이약제는 docetaxel로치료받았던환자를대상으로한대규모 3상연구가진행되었고, 이연구가진행된후 11주만에미 FDA에서승인되었다. Docetaxel 치료병력이있는 CRPC에서 prednisolone과의병용요법은 prednisolone 단독요법에비해통계적으로임상적으로유의한생존기간, 무진행생존기간의향상을가져오며 PSA 감소및육안적종양의위축을가져왔다. 하지만다수의환자에서중증백혈구감소증및백혈구감소성발열이발생하므로감염의위험이높은고위험군인 65세이상환자, 이전방사선치료의병력환자및불량한활동능환자등에서는예방적골수촉진인자 (granulocyte-colony stimulating factor) 투여가반드시병행되어야한다. 호르몬요법 (Hormonal therapy) Hormonal Therapy(www.ijbs.com)
16/24 LHRH(Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, 황체형성호르몬분비호르몬 ) 작용제 LHRH 작용제에는 goserelin(zoladex Depo R ), leuprolide(lucrin Depo R ), triptorelin(decapeptyl Depo R ) 등이있다. 이약제들은지속성제제 (depo) 로서 1970년대 LHRH의구조가밝혀지면서진행성전립선암환자에게사용되어온가역적인남성호르몬박탈치료제이다. 이약제들은투여초기에는성선스테로이드를일시적으로상승시키지만지속투여시음성되먹임작용 (feed-back mechanism) 에의해 LH과 FSH의분비가억제되어결국에는남성호르몬인테스토스테론이감소되고전립선의성장과기능에영향을주게된다. 이약제들은주기적인주사를통해서혈중테스토스테론을거세수준으로유지할수있는데, 이를내과적 거세술이라고한다. 특히초기개발시자주투여해야했지만피하및근육주사후체내에서천천히방출 되는형태의제형들이개발됨으로써현재전립선암의남성호르몬박탈치료의주된방법으로자리잡았다. 이약제들은주사후 3~4주이내에혈중테스토스테론의농도를거세수준인 90%(<0.5 ng/ml) 까지감소시키지만, 치료시작초기 2~3주동안에는 LH과테스토스테론의일시적인분비증가로인해많은환자에서전립선암과관련된배뇨증상이나골통증, 척수압박으로인한증상, 요폐색으로인한요독증등이더심해지거나 PSA의증가도동반되는발적현상 (flare phenomenon) 이나타난다. 이러한현상을경감시키기위해이약제들주사하기 1주일전부터또는동시에항안드로겐제를시작하여약 3~4주간투여한다. LHRH(Luteinizing hormone-releasing hormone, 황체형성호르몬분비호르몬 ) 길항제 LHRH 길항제에는 degarelix(firmagon R ) 가있다. 이약제는뇌하수체에서경쟁적으로 LHRH 수용체와결합하여 LH, FSH, 테스토스테론수준을급격하게줄이는작용을하며 호르몬의존성진행성전립선암치료 에승인되었다. 따라서이약제는 LHRH 작용제와달리초기혈중황체호르몬및테스토스테론의상승없이즉시테스토스테론을감소시켜주사후수일이내거세수준에이르게한다. 항안드로겐제 (Antiandrogens) 혈중테스토스테론수치가거세수준으로유지되더라도 CRPC의종양내의남성호르몬및그유도체는정상남성의전립선조직에서측정되는수준으로유지된다는사실이밝혀졌다. 또한이는전립선암이자체적으로남성호르몬을생산할수있기때문이며거세-불응성상태에서는이러한자체생성기전의활성화가일어나기때문이라고알려졌다. 이를근거로고환, 부신뿐만아니라종양자체의남성호르몬생성을억제하는치료제가개발되었다.
17/24 1. 안드로겐합성억제제 (Androgen synthesis inhibitor) 안드로겐합성억제제에는 cyproterone(androcur R ), abiraterone(zytiga R ) 등이있다. 이약제들은스테로이드성항안드로겐제 (steroidal antiandrogens) 로서부신또는전립선암자체에서생성되는남성호르몬을억제하기위해, 스테로이드합성경로인 CYP(cytochrome)14DM과 CYP17 경로에관여한다. 이약제들은프로게스테론과유사한작용을나타내며뇌하수체의분비기능을저하시켜 LH의분비를감소시킴으로써안드로겐의생합성과활성화를거세수준까지감소시키며또한말초에서도 AR를세포수준에서차단시키는이중차단효과를가진다. 따라서비스테로이드성항안드로겐과는달리혈중테스토스테론, DHT, 에스트라디올, LH 을감소시킨다. 부작용으로는성욕소실과발기부전이가장흔하고드물게는심혈관계부작용, 간독성등이나타나며홍조, 기면, 집중력저하등의부작용은없다. 1) Cyproterone( 싸이프로테론, 제품명 : 안드로쿨정, Androcur R ) Cyproterone은 hydroxyprogesterone 유도체로비스테로이드성항안드로겐과달리 LH 분비도억제하는효과가있어혈중테스토스테론분비도감소시켜거세치료와같은수준으로성기능장애를일으킨다. 또한이약제는간독성, 심혈관계독성등으로인해전이성전립선암에일차치료제로사용되지않고 CRPC의이차호르몬치료에한해사용하고있다. 2) Abiraterone( 아비라테론, 제품명 : 자이티가, Zytiga R ) Abiraterone은선택적스테로이드생합성억제제 (selective steroid biosynthesis inhibitor) 로서 2011년에서 2015년에걸쳐미 FDA와국내에서 무증상또는경미한증상의전이성거세저항성전립선암치료제 로 이전에도세탁셀로치료받았던전이성거세저항성전립선암치료제 로승인되었다. 이약제는 prednisolone 과병용하여야하고간기능, 혈압, 혈청칼륨과체액정체를매달확인해야한다. 이약제는스테로이드호르몬생성경로의중간체인 pregnenolone 유도체로테스토스테론생합성에필수 적인 CY17A1 을길항하여고환및부신에서의테스토스테론수치를거세수준까지억제한다.
18/24 Mechanism of Abiraterone Abiraterone과 prednisolone의병용요법은 docetaxel 항암치료를시행한환자를대상으로한임상연구에서 prednisolone 단독요법에비해환자의무진행생존기간및생존기간은유의하게연장되었다. Docetaxel 항암치료후의 abiraterone 효과가확인된후 docetaxel 치료경험이없는무증상또는경미한증상을가진 CRPC 환자를대상으로한비교연구에서도항암치료까지의기간, 무진행생존기간, PSA 반응률, 삶의질, 그리고생존기간에있어 prednisolone 단독요법에비해우수한효과가있는것으로확인되었다. 2. 안드로겐수용체억제제 (Androgen receptor signaling inhibitor) 안드로겐수용체억제제에는 flutamide(eulexin R, 유통 / 생산중단 ), bicalutamide(casodex R ), enzalutamide(xtandi R ) 등이있다. 이약제들은비스테로이드성항안드로젠제 (non-steroidal antiandrogens) 으로서테스토스테론및 DHT와경쟁적으로전립선세포의핵에있는안드로갠수용체와결합하여전립선암의성장을억제하거나세포자멸사 (apoptosis) 을촉진시키는작용을한다. 이약제는안드로겐의억제에도불구하고성욕과성기능이유지될수있다는장점이있다. 이약제들은스테로이드성항안드로젠제의경우와달리혈중테스토스테론이증가되는데, 이는 LHRH 의 분비와혈중테스토스테론의되먹임기전에중요한역할을하는간뇌에있는 AR 에도억제함으로써결과적 으로 LH 의분비를촉진하기때문으로추정하고있다.
19/24 1) Bicalutamide( 비칼루타마이드, 제품명 : 카소덱스정, Casodex R ) Bicalutamide는혈중테스토스테론수치를증가시키거나정상수준을유지시켜수술적및내과적거세및 cyproterone와달리성욕감퇴나발기불능을초래하지않는다. 이약제는진행성전립선암으로인해남성호르몬박탈치료가필요할경우단독으로사용하면내-외과적거세에비해생존율이통계적으로유의하게불량하므로추천되지는않는다. 하지만특수한경우예를들어전이를동반하지않은국소진행성전립선암환자중거세치료에의한부작용을감내할수없는경우충분한상의후거세치료의대안으로고려할수있다. 2) Enzalutamide( 엔자루타마이드, 제품명 : 엑스탄디연질캡슐, Xtandi R ) Enzalutamide 는 2012 년미 FDA 와 2013 년 2013 년국내에서 무증상또는경미한증상의전이성거세 저항성전립선암치료제 와 이전에도세탁셀로치료받았던전이성거세저항성전립선암치료제 로승인되 었다. 이약제는안드로겐이 AR 와결합하는것을차단하여암세포증식을차단한다. 또한이약제는 bicalutamide 보다 AR 에대한친화도가높으며 bicalutamide 와달리 AR 작용제로서의 효과도없다. 또한남성호르몬과 AR 결합이성체의세포질에서핵으로의이동도억제하며 DNA 의 ARE(androgen responsive element) 와의상호작용도억제한다. 이약제는 docetaxel 치료병력이있는환자를대상으로한 3상임상연구에서위약에비해생존율및무진행생존율에있어우수한효과를보여주었고그후시행된 docetaxel 항암치료전의무증상이나경미한증상을가진환자에서도위약에비해무진행생존기간, 전체생존기간, 항암치료까지의기간등다양한효과측면에서위약에비해우수한효과를보여주었다. 이약제는 1 일 1 회복용하며비교적복용법이간편하고 prednisone 과함께병용할필요없는장점이있어 좀더초기병변에투여시긍정적인투여효과를기대할수있다.
20/24 Mechanism of Enzalutamide 식물성에스트로겐 식물성에스트로겐인 genistein은제2형 5-알파환원효소의활성과 tyrosine kinase의활성을억제하여전립선암의예방및치료에효과를나타낼수있으며, 지방으로인한전립선내제2형 5-알파환원효소유전자발현과혈중 DHT 농도의증가를억제하고, 에스트로겐수용체를통해 DHT의작용을억제한다는연구결과가보고된바있다. 5- 알파환원효소억제제 5-알파환원효소억제제는여러연구에따르면장기복용하였을때전립선암의전체발생률은감소시키지만, 이러한감소는주로글리슨점수 6점이하의저등급분화도의전립선암에서관찰되었으며, 글리슨점수 8점이상의고등급분화도의전립선암의발생률은유의하게증가하였다. 따라서, 건강한남성에서전립선암예방을위한 5-알파환원효소억제제복용은권고되지않고있다.
21/24 신약 Erleada R ( 얼리다정, 성분명 : 아팔루타마이드, apalutamide, J & J) 얼리다는차세대경구용안드로겐수용체억제제 (androgen receptor inhibitor, ARI) 로서 2018 년 2 월미 FDA 에서 비전이성거세저항성전립선암치료 (treatment of patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer) 에승인되었고국내에는아직승인되지않았다. 이약제는 1 일 1 회 240mg(60mg 4 정 ) 를동시에 GnRH(gonadotropin releasing hormone) 유사체와같이 복용하든지양측고환절제술 (bilateral orchiectomy) 를시행환자에서복용하든지하여야한다. 이약제는안드로겐수용체의리간드-결합부위 (ligand-binding domain) 에직접결합한다. 따라서안드로겐수용체의핵내전이 (nuclear translocation) 를억제하고 DNA 결합을억제함으로써안드로겐수용체-매개전사 (AR-mediated transcription) 를방해하여암세포의증식을감소시키고세포자멸사 (apoptosis) 를감소시킨다. Erleada R 의허가임상 (SPARTAN) 허가임상은비전이성거세저항전립선암 (Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, NM-CRPC) 1207명의환자를대상으로다기관, 이중눈가림, 무작위 (2:1), 위약군대비 ERLEADA 240mg 투여군과비교하였다. NMCRPC는뼈스캔및컴퓨터단층촬영 (CT) 또는자기공명영상 (MRI) 스캔을사용하여평가되었다. 임상에참가한모든환자군은 GnRH 작동제를병용하거나양측고환적출술 (bilateral orchiectomy) 을 시행한경우이었다. 환자군은전립선특이항원배가시간 (prostate specific antigen doubling time, PSADT), 골보존제 (bone sparing agents), 그리고국소구역질환 (locoregional disease) 에따라계층화하였다. 환자군은 10개월이내 PSADT와맹검된독립적중앙검토위원회 (blinded independent central review(bicr) 에의해 NM-CRPC의확인이요구되었다. PSA 결과는무시하였고치료중단에적용하지않았다. 환자군은 BICR에의해확인된방사선적질병진행, 국소구역만 (locoregional-only) 진행, 새로운치료의개시, 수용할수없는독작용혹은탈퇴에따라무작위배정하였다.
22/24 환자군의연령은중간치 74세 (48-97세) 이였으며 80세이상이 26% 이었다. 대다수환자 (78%) 는 Gleason score 7 혹은그이상이었다. 환자의 15% 는임상시작시점에서 2cm 이하의골반림프절를가지고있었다. 환자의 73% 는이전에항안드로겐제치료를받았다. 모든환자는연구시작시 ECOGPS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 점수 0 혹은 1 받았다. 본연구의주요유효성결과측정은무전이생존율 (metastasis-free survival, MFS; 정해진기간동안암전이또는사망이없이생존한비율 ) 이었다. 이는무작위배정된시간에서 BICR-확인된원격전이 (distant metastasis) 의처음발견된증거가있는시간까지로정의하고, 원격전이는새로운뼈혹은연조직부위. 혹은장골분기 (iliac bifurcation) 이상의비대된림프절, 혹은어느원인에의한사망으로정의하였다. 부가적유효성평가항목에는전이까지걸린시간 (time to metastasis, TTM), 국소구역으로의진행 (locoregional progression) 과증상진행까지걸린시간 (time to symptomatic progression) 이포함된무진행 생존율 (progression-free survival, PFS), 그리고전체생존율 (overall survival(os) 이있다. MFS 에서의통계적으로유의한개선은위약대비 ERLEADA 투여군에서확인되었다. 일관된결과는 PSADT( 6 개월혹은 > 6 개월 ), 이전에골보존제사용여부, 그리고국소구역의질병상태 (N0 or N1) 를포함한환자군간에서일관된결과가관찰되었다. 주요유효성결과는 TTM, PFS, 그리고증상진행시점에서통계적으로현저한개선이관찰되었다. 전체 생존율 (OS) 자료는마지막 MFS 분석에서의시점에서완성되지않았다. 본연구 (SPART) 에서의 MFS, TTM 그리고 PFS 의유효성결과는 table 1 과 Table 3 에요약되어있다.
23/24 결론 현재전립선비대증에사용하는근본적인내과적치료에는 5-알파환원효소억제제외에다른약제가없다. 또한아직까지도전립선비대증에대한내과적치료가합리적인방법인지에대해서는논란이있다. 게다가내과적치료로서의 5-알파환원효소억제제는장기적인투약이필요하고내과적치료를받은많은환자들이결국외과적치료로전환하여야하는점이치료의어려움이다. 따라서현재전립선비대증에대한신약이없는현상황에서, 여러기전이다른약제간의병용요법은임상 적으로가장합리적인치료법이라생각된다. 전립선비대증에하부요로증상 (lower urinary tract symptoms, LUTS) 을동반한환자에서의약물요법은경요도전립선절제술 (transurethral resection of the prostate, TURP) 의효과보다우수하지는않지만덜침습적이고낮은합병증을원하는경향으로볼때중요한치료법이라할수없다. 이에알파 1-차단제와 5-알파환원효소억제제병용요법은증상개선과전립선비대증진행예방에효과가있다. 또한전립선비대증에과민성방광증상 (overactive bladder, OAB) 이있는하부요로증상을동반환자의경우에 알파 1- 차단제와항콜린제의병용요법은잔뇨가유의하게있거나전립선이커져있는경우를제외하여사용 한다면효과적인약물요법이될수있을것이다.
24/24 전립선암의경우지난수년간 CRPC 치료에획기적인변화가일어나고있다. 하지만전립선암에대한 분자학적, 유전자학적이해가늘어가면서다양한기전의치료가시도되고있지만성공적이못하였다. 예를들어면역항암제인 Sipuleucel-T(Provenge R ) 는최초로승인된치료용수지상세포암백신으로서 2010년미 FDA에서 호르몬저항성진행성전립선암의치료 에승인되었다. 이약제는전립선암환자의 95% 에존재하는종양항원인전립선산성인산분해효소 (prostate acid phosphatase) 와 GM-CSF(granulocytemacrophage colony-stimulating factor) 와의융합단백질이다. 이약제는전립선암에대한면역기능을유도함으로써항암효과를보인다. 하지만백혈구분반술 (leukapheresis) 로채취한단핵구를거점연구실로즉시전달해야하는문제, 거점연구실의처리능력의한계, 고가의비용등의문제뿐만아니라생존율증가이외에는객관적질병의호전징후를볼수없어현재미국을제외하고는시행되지않고있다. 또한대식세포의 B7 리간드와 T 세포의 CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 수용체결합을통한 T 세포반응이약화되는것을차단하는단클론항체인 ipilimumab의 3상연구가시행되었다. 하지만방사선치료를통해종양항원의체내노출을증가시킨후 ipilimumab과위약을비교한결과유의하게 PSA 반응및무진행생존기간의개선을보여주었음에도불구하고생존율의개선을보여주는데실패하였다. 최근 5- 알파환원효소에는제 1 형과제 2 형두동종효소외에제 3 형 5- 알파환원효소가발견되어향후전립 선암에서이들동종효소의기능이명확히밝혀지면전립선암치료에서유망한약제의개발을기대할수있을 것으로본다. 참고자료 참고자료국내식약처허가사항미 FDA 허가사항 2018 NCCN guideline 2015년전립선비대증진료권고안대한내과학회지 : 제 90 권제 3 호 2016 J Korean Med Assoc 2015 January; 58(1): 30-41 Korean J Urogenit Tract Infect Inflamm 2015;10(1):7-11 대한남성과학회지 : 제 30 권제 1 호 2012 J Korean Med Assoc 2010; 53(2): 98-106 J Korean Med Assoc 2007; 50(7): 626 636 대한비뇨기과학회지제 48 권제 3 호 2007 기타인터넷자료