대한수혈학회지 : 제 26 권제 1 호, 2015 The Korean Journal of Blood Transfusion Vol. 26, No. 1, 75-80, April 2015 http://dx.doi.org/10.17945/kjbt.2015.26.1.75 pissn 1226-9336 eissn 2383-6881 Case Report 중증한랭응집소병환자에서의혈장교환치료 1 예 양내리 1 ㆍ박설희 1 ㆍ정혜선 1 ㆍ문영철 2 ㆍ유신애 3 ㆍ권민정 3 ㆍ우희연 3 ㆍ오석중 4 ㆍ이미애 1 이화여자대학교의학전문대학원진단검사의학교실 1, 내과학교실 2, 성균관대학교의과대학강북삼성병원진단검사의학교실 3, 내과학교실 4 Therapeutic Plasma Exchange for a Patient with Severe Cold Agglutinin Disease Naery Yang 1, Sholhui Park 1, Hae-Sun Chung 1, Yeung Chul Mun 2, Shinae Yu 3, Min-Jung Kwon 3, Hee-Yeon Woo 3, Sukjoong Oh 4, Miae Lee 1 Departments of Laboratory Medicine 1, Internal Medicine 2, Ewha Womans University School of Medicine, Departments of Laboratory Medicine 3, Internal Medicine 4, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Cold agglutinin disease is a kind of autoimmune hemolytic anemia, caused by cold agglutinin, serum autoantibodies activated at reduced body temperatures to produce red blood cell agglutination and hemolysis. In this paper we described a case of severe hemolytic anemia in a cold agglutinin disease patient treated with therapeutic plasma exchange. Therapeutic plasma exchanges were performed four times every other day. Over the same period, a total of 8 units of washed red blood cells were transfused. Then hemoglobin was increased from 4.0 g/dl to 7.8 g/dl. On the 12th hospital day hemoglobin level was decreased again to 4.2 g/dl and fludarabine chemotherapy was started on the 14th hospital day. The patient s symptoms were relieved and she was discharged on the 30th hospital day. As in this case, therapeutic plasma exchange could be considered as secondary therapy for temporary improvement of acute severe hemolytic anemia in cold agglutinin disease. (Korean J Blood Transfus 2015;26:75-80) Key words: Therapeutic plasma exchange, Cold agglutinin disease, Autoimmune hemolytic anemia 서론 한랭응집소병 (cold agglutinin disease) 은한랭항체에의한용혈성빈혈중가장흔한질환으로서, 전체면역성용혈성빈혈의약 15% 를차지한다. 1-3) 한랭응집소는정상체온이하의온도에서적혈구를응집시켜용혈을일으키는자가항체로, 건강 한사람의혈액에서도발견될수있다. 대다수는문제를일으키지않으나, 역가가증가하거나저체온에노출되는경우용혈을일으킬수있다. 한랭응집소병은원인이확실하지않은원발성과림프증식성질환이나여러종류의감염질환등과동반되어일어나는이차성으로분류할수있다. 한랭응집소병환자에서용혈성빈혈의치료는 Received on March 30, 2015. Revised on April 8, 2015. Accepted on April 9, 2015 Correspondence to: Hae-Sun Chung Department of Laboratory Medicine, Ewha Womans University School of Medicine, 1071 Anyangcheon-ro, Yangcheon-gu, Seoul 158-710, Korea Tel: 82-2-2650-5126, Fax: 82-2-2650-5091, E-mail: sunny0521.chung@ewha.ac.kr This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright C 2015 The Korean Society of Blood Transfusion - 75 -
Korean J Blood Transfus Vol. 26, No. 1, 75-80, Apr. 2015 비약물요법과약물요법등다양한측면에서이루어질수있다. 경증의환자들은만성적으로경한빈혈이있으며특별한치료를요하지않지만, 용혈성빈혈이심한중증한랭응집소병환자는수혈이필요하고약물요법을시도할수있다. 최근약물요법에서진전이있었지만최근까지도한랭응집소병의치료는상당부분만족하지않다고보고되고있다. 2-6) 혈장교환술은비약물치료법의하나로이용되고있다. 특히중증의한랭응집소병은 American Society for Apheresis (ASFA) Guidelines의 Apheresis Category II에해당하여치료보조요법으로효과가인정된적응증 (second-line therapy) 으로볼수있다. 7) 하지만권장등급 (recommendation grade) 이 Grade 2C로매우낮은수준으로, 이는무작위대조연구나환자-대조군연구의연구자료가없고, 일부증례보고와증례군보고 (case series) 만이이를뒷받침하고있기때문이다. 국내에서는한랭응집소병에대해다양한임상양상을보이는증례들이보고된바있으나, 혈장교환을시행한경우는매우드물게보고되었다. 8-10) 본증례에서저자들은한랭응집소병을진단받은환자에서급성으로악화된중증빈혈을약물요법과함께혈장교환을시행하여성공적으로치료한증례를경험하여이를문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 58세여자환자로한랭응집소병에의한용혈성빈혈이급성으로악화되어혈장교환시행을위해내원하였다. 환자는타병원에서 7개월전검사결과직접항글로불린검사상항-C3d 양성, 항-I 항체양성 ( 역가 1:64) 을보여항-I 한랭응집소에의한한랭자가면역용혈성빈혈진단받은후 경과추적관찰이이루어지지않았던환자이다. 1주일전부터황달및전신무력감이있어타병원에내원하여진찰및검사소견상용혈성빈혈이악화된것으로진단받았고, 혈장교환을시행하기위해본원으로전원되었다. 내원당시일반혈액검사상혈색소 4.0 g/dl, 백혈구 4.19 10 9 /L, 혈소판 165 10 9 /L, 망상적혈구 0.8% 였고, 말초혈액도말검사에서구상적혈구, 유핵적혈구가관찰되었으며, 적혈구응집을보였다. 생화학검사상총빌리루빈 4.1 mg/dl (70.1 mol/l; 참고범위 0.2 1.2 mg/dl), 직접빌리루빈 0.8 mg/dl (13.7 mol/l; 참고범위 0 0.5 mg/dl) 로상승되어있었고, 젖산탈수소효소 397 U/L ( 참고범위 106 201 U/L) 로상승되어있었으며, 합토글로빈 0.21 g/dl ( 참고범위 0.3 2 g/dl), 혈장혈색소 66.9 mg/l ( 참고범위 0 50 mg/l) 였다. 직접항글로불린검사에서강양성 (4+) 이었고, 단특이성항글로불린검사에서보체 (C3d) 에만양성이었다. 한랭응집검사양성 ( 역가 1:32) 을보였다. 용혈성빈혈이매우심한상황으로, 수혈에반응이없고약물요법을즉시시작할수없어혈장교환을하기로결정하였다. 내원당일 COBE Sectra (Gambro BCT, Lakewood, CO, USA) 를이용하여혈장교환을시행하였다. 환자는신장 152 cm, 체중 55 kg으로총혈장량은체중의 4% 인 2,200 ml 로계산되었으며, ASFA Guidelines 7) 에따라혈장교환 1회에혈장량의 1.5배를교환할계획으로시작하였다. 치환용액으로알부민을사용하였으며, 항응고제로 acid citrate dextrose-a (ACD-A) 를사용하였다. 혈장교환이시행되는방의난방온도의기준을 40 o C로올리는한편, 국소난방기구를사용하여실내온도를약 36 o C로유지하였다. 혈장교환에사용될알부민은미리 37 o C의온수조에 30분이상가온하여유리병이따뜻해진것을확인후사용하였다. 온혈기 3개를사용하여채 - 76 -
양내리외 : 중증한랭응집소병환자에서의혈장교환치료 1 예 집관 (access line), 반환관 (return line), 항응고제주입관을가온하였다. 환자의혈색소가매우낮아시행도중저산소증의위험이있어집중관찰하며혈장교환을시행하였다. 혈장교환시작 1시간후에갑자기환자의의식이흐려지고맥박이감소하여즉시혈장교환을중지하고활력징후를확인하면서환자에게자극을주어의식을회복할수있도록하였다. 약 10분후환자의의식과맥박은다시회복되었다. 제거된혈장양은 2,955 ml였다. 입원 2일째환자의혈색소 3.8 g/dl로, 혈장교환은시행하지않고, 세척적혈구 2단위를수혈하였다. 수혈후혈색소는 4.9 g/dl였다. 입원 3일째에세척적혈구 2단위를수혈한후혈색소 5.8 g/dl이었고혈장교환을시행하였다. 그러나혈장교환을시작한지 40분만에제거되는혈장의색이지나치게붉은색을띠면서, 장비의모니터에혈장이적혈구로오염 (contamination) 되고있다는경고신호가나타나시술을중단하였다. 제거된혈장의양은 1,624 ml였다. 입원 5일째와 7일째에혈장교환을시행하여각각 3,161 ml, 3,232 ml의혈장을제거하였고특별한부작용은관찰되지않았다. 입원 4일째와 6일째에각각 2 단위의세척적혈구를수혈하였다. 혈장교환을 4 회시행한후혈색소는 7.8 g/dl였다. 스테로이드치료는입원기간동안지속되었으며점차감량하였다. 혈장교환중단후스테로이드치료를하며경과를보던중, 치료에효과가없이입원 12 일째혈색소가 4.2 g/dl로감소하여, 입원 14일째부터 5일간 fludarabine 약물요법을시행하였다. 입원 24일째부터수혈없이혈색소 9.0 g/dl 이상으로유지되어입원 30일째에외래에서정기적으로추적관찰하기로하고퇴원하였다 (Fig. 1). 고찰 한랭응집소병환자에서용혈성빈혈의치료는다양한측면에서이루어질수있으며, 그동안진전이있었지만최근까지도상당부분성공적이지않았다. 3-6) 한랭응집소병의주된치료방침은추위를피하는것이다. 2-7,11,12) 대부분의경우경증의용혈성빈혈을일으키는데 ( 혈색소 9~12 g/dl), 이런경우추위를피하는것만으로도충분하다. 환자들은실내를따뜻하게하고, 추운날씨에외출할때반 Fig. 1. Hemoglobin level and treatment of the patient. Therapeutic plasma exchanges were performed on hospital day (HD) 1, 3, 5 and 7. Fludarabine chemotherapy was started on HD 14 and administrated for 5 days. Abbreviations: Hb, hemoglobin; TPE, therapeutic plasma exchange; RBC, washed red blood cell; U, unit; HD, hospital day. - 77 -
Korean J Blood Transfus Vol. 26, No. 1, 75-80, Apr. 2015 드시따뜻하게입어야하며, 가능한따뜻한기후에살도록권고된다. 이러한조치로많은환자들이수혈이나기타치료없이생활이가능하다. 하지만일부환자에서는추위를피함에도불구하고용혈이지속될수있다. 중증용혈성빈혈의경우약물요법이효과적일수있다. 최근자가면역용혈빈혈에서의 rituximab 치료에대해메타분석한결과, 한냉응집소병에서의전체반응률은 57% (95% 신뢰구간 45~66%) 로, 전체반응률이 79% (95% 신뢰구간 60~90%) 인온난자가면역용혈빈혈보다낮았지만, 치료효과가있는것으로나타났다. 13) Rituximab과 fludarabine 병합요법도반응률 76% 로효과가있는것으로보고되었으며, 이는 rituximab 단독요법에반응이없었던환자에서도효과가있었다. 3) Fludarabine 은퓨린유사체 (purine analogue) 로, 림프세포증식질환에서효과적인치료약제로쓰이고있는데, 한랭응집소병에서 fludarabine 단독요법으로호전된예도보고된바있다. 5,14) 하지만아직한냉응집소병에서의약물요법연구자료는부족한실정이며, 약물요법이표준치료로강하게권고되는사항은아니다. 고가의약물을쓰는경우치료비용이경제적으로부담스러울수도있다. 또한, 약물요법은부작용이나타날수있어주의를요하며, 환자의전신상태에따라서독성이더심하게나타날수있다. 3,11-13) Rituximab과 fludarabine 병합요법을시행한한랭응집소병환자에서혈액학적독성 (41%, 12/29) 과감염 (59%, 17/29) 등의부작용이있었다고보고된바있고, 3) fludarabine은온난자가면역용혈을유발할수있다. 6) 그러므로환자의임상증상과전신상태, 경제사정등여러사항을고려하여각환자에맞는치료방침을정하는것이필요하겠다. 한편, 한랭응집소병에서스테로이드치료가종종이루어지지만, 이에대한연구는부족한실정 이며, 온난자가항체에의한용혈성빈혈보다효과가떨어진다고알려져있다. 3,11) 또한, 비장절제술도효과가없다고보고되고있는데, 이는보체에감작된적혈구가주로간에서파괴되기때문이다. 2,4,12) 혈장교환은근본적인치료는아니지만, 병적인자가면역항체, 면역복합체등을제거할수있어자가면역용혈빈혈의치료에이용된다. 7) 혈장교환은수혈에반응하지않는매우심한빈혈환자에게주로이용되며, 약물치료효과가있기전또는약물치료가실패한경우에질병을완화시킬수있다. 한랭응집소병의경우문제가되는자가항체가 IgM 항체이며주로혈관내에존재하므로혈장교환에의해효율적으로제거될수있어좀더효과적이다. 7,12) 중증한랭응집소병이흔하지않고, 한랭응집소병에서혈장교환을시행한증례가드물어, 한랭응집소병에서의혈장교환의효과를증명하는것은쉽지않다. 소수의증례보고만검토한결과, 일부치료가잘되지않는환자나, 매우심한용혈이있는환자에서응급처치로쓰여서효과가있는것으로보고되었고, 전체반응률은 65% 였다. 15) 하지만, 그효과는대개일시적이고, 매우짧은기간동안에만유지되거나다른반응을보인보고도있었다. 3,12) 국내에서한랭응집소병환자에게혈장교환을시행한경우는수술전에위험도감소를위하여시행한증례가 2예보고되었고, 8,9) 수술중에용혈이악화되어수술후에혈장교환을시행한 1예가보고되었다. 10) 전신마취하에수술시행시수술방의낮은온도, 차가운수액, 장기의상온노출등으로저체온에노출될기회가많아지므로특별한주의가요구되며, 특히개심술시사용하는저체온법과냉심정지액을적용할경우각별한주의가필요하다. 수술전혈장교환시행으로한 - 78 -
양내리외 : 중증한랭응집소병환자에서의혈장교환치료 1 예 랭응집소의역가를감소시킬수있다. 임상적으로한랭응집소의역가보다는반응을일으키는온도 ( 임계온도 ) 가더중요하기때문에 2,4,5) 수술중이나후에임계온도이상의체온유지또한필수적이다. 한랭응집소병환자에서의수혈이나시술중에도체온이저하되는것을예방하여야한다. 수혈이나수액주입시온혈기를사용하는것이권장된다. 2-4,12) 온혈기중에는수혈되는혈액의온도는 37.5 o C로유지해주는정밀한장비도있고, 수혈셋트의선에열을적절히가해주는간단한약식가온기 (line warmer) 도있다. 1) 본증례에서는약식가온기 3개를사용하여혈장교환키트의채집관 (access line), 반환관 (return line), 항응고제주입관을가온하였다. 혈장교환에사용될알부민은미리온수조에가온하여사용하였다. 또한가능한한따뜻한환경을만들기위해혈장교환이시행되는방의실내온도를올렸다. 본증례환자는내원당시혈색소가 4 g/dl 이하로감소된매우심한빈혈을보여, 내원당일부터이틀에한번씩혈장교환을총 4회시행하였다. 환자의전신상태와경제사정등을고려하여약물치료는초기에시작하지않았다. 혈장교환 1 회시행중에약 10분간의식이흐려지고맥박이느려져시술을중단하였는데, 특별한처치없이회복되었다. 2회시행중에는장비에서용혈이의심되는소견이나타나목표량의절반정도시행한후중단하였다. 혈장교환을 4회시행후혈색소는 7.4 g/dl로상승하였다. 하지만그효과는일시적이었고혈장교환중단후스테로이드치료를하며경과를보던중치료에효과가없이다시혈색소가감소하여입원 12일째에 4.2 g/dl였고, 입원 14일째 fludarabine 약물요법을시작하였다. 스테로이드는입원기간내내투여하였지만, 경과에미치는영향은미미하였다. 본증례에서한랭응집소병이급성으로악화되었을때혈장교환을시행하여일시적인효과를볼수있었고, 이후시행한 fludarabine 약물요법의결과증상이호전되고수혈없이혈색소 9 g/dl 이상을유지할수있게되어퇴원하였다. 결론적으로, 한랭응집소병환자에서급성으로악화된중증빈혈발생시혈장교환이도움이될수있겠으며, 일시적인효과만을얻을수있으므로약물요법시행이지연될경우등에용혈성빈혈의일시적인호전을위한보조치료방법으로고려해볼수있겠다. 한랭응집소병에서의혈장교환의치료효과를입증하기위해서는추가적인임상연구가더필요할것으로생각된다. 요약한랭응집소병은자가면역용혈성빈혈로, 정상체온이하의온도에서용혈을일으키는자가항체인한랭응집소에의해발생한다. 저자들은한랭응집소병환자에서급성으로악화된중증빈혈을혈장교환을시행하여성공적으로치료한증례를보고하는바이다. 혈장교환은이틀에한번씩총 4회시행하였다. 같은시기에총 8 단위의세척적혈구를수혈하였다. 그후혈색소가 4.0 g/dl에서 7.8 g/dl로상승하였다. 입원 12일째에혈색소가다시 4.2 g/dl로감소하였고 fludarabine 약물요법을입원 14일째에시작하였다. 환자는증상이호전되어입원 30일에퇴원하였다. 본증례에서와같이, 혈장교환은한랭응집소질환에서급성중증용혈성빈혈의일시적인호전을위한보조치료방법으로고려해볼수있겠다. - 79 -
Korean J Blood Transfus Vol. 26, No. 1, 75-80, Apr. 2015 References 1. Han KS, Park MH, Song EY. Transfusion medicine. 4th ed. Seoul: Korea Medical Book Publisher, 2014 2. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood 2013;122:1114-21 3. Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. Br J Haematol 2011;153:309-17 4. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Rev 2012; 26:107-15 5. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, Beiske K, Hjorth-Hansen H, Ghanima W, et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica 2006;91:460-6 6. Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood 2010;116: 1831-8 7. Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, Balogun RA, Delaney M, Linenberger ML, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. J Clin Apher 2013;28:145-284 8. Shur MA, Kim HS, Hong SJ, Lee JH, Chung DS, Moon SH. Anesthesia for open heart surgery in patient with cold agglutinin. Korean J Anesthesiol 1991;24:690-2 9.Gwak MS, Heo DS, Lee KH. Temperature maintenance during general anesthesia for a patient with cold agglutinin hemolytic anemmia. Korean J Anesthesiol 1995;29:740-5 10. Jeong J, Lee HK, Choi ES, Ahn W. Acute exacerbation of cold agglutinin disease during operation. Korean J Anesthesiol 2013;6(S):s125-6 11. Petz LD. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Curr Opin Hematol 2001;8:411-6 12. King KE, Ness PM. Treatment of autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol 2005;42:131-6 13. Reynaud Q, Durieu I, Dutertre M, Ledochowski S, Durupt S, Michallet AS, et al. Efficacy and safety of rituximab in autoimmune hemolytic anemia: a meta-analysis of 21 studies. Autoimmun Rev 2015;14:304-13 14. Jacobs A. Cold agglutinin hemolysis responding to fludarabine therapy. Am J Hematol 1996;53:279-80 15. von Baeyer H. Plasmapheresis in immune hematology: review of clinical outcome data with respect to evidence-based medicine and clinical experience. Ther Apher Dial 2003;7: 127-40 - 80 -