임상용역분화줄기세포주를위한체세포기증동의및기증자적합성확인을위한표준절차서 질병관리본부국립보건연구원생명의과학센터난치성질환과김용우, 구수경 * 이화여자대학교법학전문대학원최경석 * 교신저자 : skkoo@korea.kr / 043-249-2510 Standard Procedure for Informed Consent of Somatic Cell or Tissue Donation and Donor Eligibility for Clinical-Grade Induced Pluripotent Stem Cell Line Division of Intractable Disease, Center for Biomedical Science, NIH, CDC Kim Yong-ou, Koo Soo-kyung School of Law, Ewha Womans University Choi Kyungsuk BACKGROUND: Human pluripotent stem cells (hpscs) are promising with respect to their possible application in cell therapy. To be used in clinical application, hpscs must be derived from somatic cells or embryos that are non-contaminated with pathogenic virus or bacteria; furthermore, the samples should come from donors who provided their informed consents. METHODOLOGY/RESULTS: The National Center for Stem Cell and Regenerative Medicine, Korea National Institute of Health, has prepared the standard procedure for obtaining informed consent of somatic cell or tissue donation and donor eligibility for clinical-grade human-induced pluripotent stem cell (hipsc) lines. CONCLUSION: In order to comply with international standards and domestic guidelines, we developed the informed consent form and donor eligibility checklist for somatic cell or tissue donation for hipsc. 들어가는말 는 GMP 시설을갖추고임상연구에사용할수있는치료제생산을 지원할예정이다. 국가줄기세포은행이연구자들에게제공하는대상 국립보건연구원국가줄기세포은행은국립줄기세포재생센터를 통해최고품질의줄기세포자원을확보하여연구자들에게제공함 으로써줄기세포연구를지원하고, 줄기세포치료제를생산할수있 은줄기세포치료제의원료인전분화능줄기세포이다. 전분화능줄기 세포에는배아로부터만들어진배아줄기세포와체세포에역분화인 자를도입하여만드는역분화줄기세포가있다. 배아줄기세포의경 www.cdc.go.kr 110
우현재외부연구자가기탁한세포주를국가줄기세포은행에서대량증식과품질시험과정을거쳐분양하고있으며, 역분화줄기세포의경우대부분자체적으로수립한세포주를분양하고있다. 또한국가줄기세포은행은국립줄기세포재생센터내 GMP 시설을이용하여임상연구에이용할수있는역분화줄기세포를생산하여제공하기위해준비하고있다. 줄기세포치료제의원료가되는임상용역분화줄기세포주를수립하여제공하기위해서는원료물질인체세포를확보하는단계에서부터기증자에게충분한정보를제공하고기증에대한서면동의와기증자의체세포가의학적으로적합한지에대한확인이필요하다. 이를위해국립보건연구원난치성질환과에서는 2015년학술연구용역사업으로 윤리적 법적으로임상활용가능한줄기세포주구 경우에는법정대리인의동의를받아야한다. (3) 동의를받을때에는충분한정보를제공하여야하며, 기증자가이해할수있는용어와방식으로그내용을설명하여야하며, 이를위하여동의를받는사람은그와관련하여교육을받아야한다. (4) 기증자는체세포등의기증에대한결정을위하여설명자에게질문할수있고, 주변의사람들에게조언을구할기회를요청할수도있다. (5) 체세포등의기증은무상원칙임을동의서에명시하여야한다. 다만, 채취등기증과정에서발생하는비용은적절한한도내에서실비를보상할수있으며, 이경우보상내용에대해설명하여야한다. 축체계확립 과제를통해기본적인동의절차와서식그리고의학 적적합여부를판단하기위한실험실검사항목과문진을통해확인해야하는사항을조사 분석하였다. 최근 2016년 8월식품의약품안전평가원은 세포치료제공여자적합성평가가이드라인 을발표하였다. 이글에서는 2015년학술연구용역사업의결과와식품의약품안전평가원의가이드라인에근거하여국가줄기세포은행내부절차서로준비하고있는 임상용역분화줄기세포를위한기증자동의및적합성 에대해정리하였다. 1-1-2. 동의변경및철회가능성 (1) 동의내용이나동의한사항에대하여기증자의결정에변경이있는경우에는이를수용해야한다. (2) 동의한후에도원칙적으로언제든지변경및철회를할수있지만, 기증된체세포등으로부터이미줄기세포주가수립되어연구에활용된경우에는해당연구로부터줄기세포를제외하는것이제한될수있다는점을설명해야한다. (3) 기증자가동의를변경하거나철회할경우기증자의정보 몸말 1. 기증자동의 기증자동의에관해본절차서에서적용한원칙은아래와같다. 등연구자가보유하고있는정보가어떻게처리되는지에대해서도사전에설명해야한다. (4) 기증자가동의를변경하거나철회하려는경우연락할수있는연락처와방법에대해동의서에명시해야한다. 1-2. 연구의목적및이용절차에대한설명내용 1-1. 기증자동의에관한일반원칙 1-1-1. 동의권자의자발적동의 (1) 역분화줄기세포주의수립에이용될체세포등을기증하는사람에게이용목적과계획을설명하고자발적으로서면동의서에서명하도록하여야한다. (2) 동의능력이없거나불완전한사람의세포를이용해야하는 1-2-1. 연구의목적및이용절차 (1) 줄기세포를이용하는연구의목적을분명히밝혀야한다. 특히, 임상용줄기세포연구를위한경우에는임상연구임을밝혀야한다. (2) 임상용줄기세포연구의경우에는기증자의생체정보를가지고있는세포가임상연구의연구대상자에게이식될수 www.cdc.go.kr 111
있음을기증자에게설명해야한다. (3) 기증을결정하게되면어떠한절차를거쳐야하는지에대 해정보를제공해야한다. 의유전정보가분석될수있으며, 연구결과를통하여기증 자의건강과관련하여중요한정보가나온경우에이를전 달받을권리가있으며, 그방법에대한설명도있어야한다. (4) 기증자에게자신의세포가어떤과정을거쳐역분화줄기세 포주로수립되는지, 그과정에대해설명해야한다. 1-2-4. 동의서설명및구득 (1) 동의서는예시한서식 1) 을활용하되필요에따라적절히수 1-2-2. 위험과이득 (1) 기증으로인한직접적 잠재적위험은모두설명해야한다. (2) 신체적인위험외에도심리적위험이있을수있음을알려야하고, 필요할경우적정한상담을받을수있다는점도설명해야한다. (3) 기증자에게는연구결과로직접적으로얻어지는의료혜택이없다는점과이후에연구결과로인하여상업적개발과특허등재산권이발생할때에도기증자에게는권리가없다 정하여사용할수있다. (2) 동의서는기증자로부터인체유래물을채취하는의료진이설명한다. (3) 동의서를받는의료진은기증자의서명을확인하고향후기증받은세포, 문진표와함께은행에제출한다. 2. 기증자적합성 (Donor eligibility) 기증자적합성에적용한원칙은아래와같다. 는점도설명해야한다. 2-1. 기증자선별 1-2-3. 개인정보보호 (1) 기증자의프라이버시는보호되어야하지만, 연구과정과임상적용에서의안전성확보를위해어느정도의의학정보, 추적가능성을위한정보등은연구자가접근가능한시스템이마련되어야하고, 이러한시스템에대한설명이이루어져야한다. (2) 기증자의개인식별정보는공개되지않으며, 연구과제에서는코드화등보호장치가마련되어있다는점, 따라서연구결과를발표할때에도기증자가누구인지밝혀지지않는다는점을설명해야한다. (3) 관계법령에따라정부부처등규제기관이연구를심의관리하는과정에서기증자의정보를포함하여연구과제를심사할수도있지만, 그럼에도개인정보는보호된다는점을명시해야한다. (1) 체세포등을기증을희망하는사람의감염병및기타질병이나약물복용등의학적 사회적이력 (Medical and Social History) 에대한평가가필요하다. 이를위해과거병력등에대한평가를거쳐결격사유가없는사람에대해실험실검사를실시하여최종적으로세포기증자로서의적합성을결정한다. (2) 감염병, 약물복용, 유전질환내력등의학적 사회적이력에대한문진표 2) 를활용한다. (3) 문진표는감염병유행등상황을고려하여필요에따라문진내용을추가하여활용할수있다. (4) 의료기관의의료진은기증자에게문진표를설명하고문진결과를확인하여감염병감염가능성과특정질병에대한가족력이없는것이확인된경우에만인체유래물을채취하여실험실검사를진행한다. (4) 줄기세포주수립후이를연구에제공하게될경우, 기증자 1) 서식은국립줄기세포재생센터홈페이지자료실 (kscr.nih.go.kr) 참고 2) 서식은국립줄기세포재생센터홈페이지자료실 (kscr.nih.go.kr) 참고 www.cdc.go.kr 112
2-2. 실험실검사 2-2-1. 검사항목 되, 불가피한경우에만검사를위한채혈을별도로실시하 되, 이때에도세포채취전후 7 일이내에실시한다. (1) 모든기증자에대해 HBV, HCV, HIV-1, HIV-2, 매독검사를 실시하고그결과가음성이어야한다. (2) 세포또는조직의종류에따라추가적인검사를실시해야한다. 혈액등백혈구를많이포함하는세포나조직의경우인체 T림프영양성바이러스 (HTLV type 1, 2) 와거대세포바이러스 (CMV) 감염여부를확인하고, 생식기감염병의노출위험이있는소변등의인체유래물을채취할경우에는임질 (Nesseria gonorrhea) 과비임균성요도염 (Chlamydia trachomatis) 검사를추가로실시한다. (3) 기증시기및기증자문진결과에따라검사항목을추가할수있다. 2-2-3. 검체채취대상 (1) 줄기세포주의수립에사용할인체유래물을대상으로실험실검사를실시하는것을원칙으로한다. 단, 줄기세포주수립에이용할기증자의인체유래물의양이검사에이용할만큼충분하지않을경우기증자의혈액을추가로채취하여검사에이용한다. 신생아 ( 출생일로부터 28일미만 ) 의조직을줄기세포주수립에이용할경우산모의혈액을채취하여검사한다. (2) 이절차서이전에수립되어은행에기탁된줄기세포주에서누락된검사항목이있는경우, 최종분양용세포를검체로 사용하여검사한다. 2-2-2. 검체채취시기 (1) 기증자의감염원보유여부를검사하기위한시료는기증 세포를채취하는시기와동시에실시하는것을원칙으로하 2-2-4. 검사방법 (1) 검사항목및방법은표 1 에따른다. 표 1. 기증자적합성평가를위한실험실검사항목및방법 연번검사항목 1) 검사방법 2) 적합기준 4) 비고 1 HBs Ag 3) 음성모든세포 B형간염검사 2 HBV NAT 음성모든세포 3 Anti-HCV 음성모든세포 C형간염검사 4 HCV NAT 음성모든세포 5 Anti-HIV 1/2 3) 음성모든세포후천성면역결핍증검사 6 HIV NAT 음성모든세포 7 인체 T 림프영양성바이러스검사 Anti-HTLV-1/2 3) 음성모든세포 8 거대세포바이러스검사 Anti-CMV IgM or NAT 음성모든세포 9 매독검사 Syphilis (RPR 등 ) 음성양성인경우 FTA-ABS 을추가로수행하여확진함 10 비임균성요도염검사 Chlamydia Trachomatis NAT 음성체세포가소변유래인경우에만수행 11 임질검사 Nesseria Gonorrhea NAT 음성체세포가소변유래인경우에만수행 12 전염성해면상뇌증 (TSE) 검사 TSE test 음성체세포가뇌조직인경우에만수행 주 ) 1. 검사항목은 3-2-1 을참고하여필요한항목을선정한다. 2. 검사방법의약어는다음과같다. HBs Ag: Hepatitis surface antigen, HBV: Hepatitis B virus, NAT: Nucleic acid amplification test, HCV: Hepatitis C virus, HIV 1/2: Human immuno-deficiency virus type 1 and 2, RPR: Rapid Plasma Reagin, FTA-ABS: Fluorescent treponemal antibody absorption, HTLV: Human T-lymphotropic virus 3. HBs Ag, HCV Ab, HIV 1/2 Ab 검사방법은효소면역측정법 (EIA) 또는이와동등이상의감도를가진시험방법이어야한다. 4. 기증자적합성은해당검사가모두음성인경우에적합한것으로판정한다. 단, 매독검사시 RPR 등에서양성인경우에는 FTA-ABS 검사를추가로수행하여매독감염여부를최종확인해야한다. www.cdc.go.kr 113
(2) 은행의품질관리담당자는별표 3 의검사결과서를정리하여 참고문헌 보관 관리한다. 2-3. 기록보존 (1) 은행은기증세포를의료기관으로부터제공받을때동의서, 문진표, 검사결과지를확인한다. 동의서, 문진표는은행의 동의서관리및익명화지침 에따라세포기증자의개인정보및적합성관련정보에대한기밀을유지하여관리한다. (2) 동의서, 문진표, 검사결과는줄기세포치료제등에대한원료세포에대한추적이필요할경우를대비하여줄기세포주로부터유래한치료제등의사용기간종료후 30년간보존한다. 1. 윤리적 법적으로임상활용가능한줄기세포주구축체계확립 ( 최경석, 2015) 2. 식품의약품안전평가원은 세포치료제공여자적합성평가가이드라인 (2016.8) 3. 임상용역분화줄기세포주를위한세포기증동의서및기증자적합성기준 ( 안 ) 4. Points to consider in the development of seed stocks of pluripotent stem cells for clinical applications: International Stem Cell Banking Initiative (ISCBI) 5. 국립줄기세포재생센터국가줄기세포은행홈페이지 (kscr.nih.go.kr) 이글은 2015년질병관리본부학술연구용역사업결과보고서인 윤리적법적으로임상활용가능한줄기세포주구축체계확립 과국가줄기세포은행절차서인 임상용역분화줄기세포주를위한세포기증동의서및기증자적합성기준 ( 안 ) 의일부내용을바탕으로요약정리한내용입니다. 맺는말 역분화줄기세포를임상에적용하기위해그원료가되는체세포와그체세포가가지고있을수있는병원체나유전적이상에대해초기단계에서확인하는것은이후실질적으로세포치료제로개발되었을때발생할수있는문제를사전에예방하기위해중요한절차이다. 국립보건연구원 (KNIH) 이회원으로참여하고있는국제줄기세포은행이니셔티브 (International Stem Cell Banking Initiative) 에서 2015년발표한임상용전분화능줄기세포개발시고려사항 (4) 에서도전분화능줄기세포를수립하는데필요한배아나체세포를기증하는기증자에게동의를구할때설명되어야하는사항과기본적으로확인해야하는사항들을제시하고있다. 그리고각나라의사정에맞게관련내용과절차를정할것을권고하고있다. 국립보건연구원이운영하는국가줄기세포은행은국제적인요구사항과국내식약처가제시하는기증자적합성에대한기준을충족시킬수있는역분화줄기세포를수립할수있도록절차를마련하여운영할예정이다. www.cdc.go.kr 114