http://dx.doi.org/10.14368/jdras.2013.29.4.391 Case Report 보툴리눔독소를이용한코골이및수면무호흡치료 연세대학교구강내과학교실 장재영 정아영 김성택 보툴리눔독소는사시, 안검경련, 뇌성마비, 경부근근육긴장이상, 다한증, 얼굴의주름같은미용치료, 그리고만성편두통치료에미국식약청의승인을받아사용되고있다. 이외에도강직유발통증, 포진후신경통, 근막통증, 아프타성구내염등과같은통증을조절하는데효과가있을것이라기대되어다양한의료영역에서연구가진행되고있는데, 최근코골이및수면무호흡치료에있어서보툴리눔독소의효과에관한연구들이보고된바있어그유용성에관해고찰해보고자한다. ( 구강회복응용과학지 2013:29(4):391-398) 주요어 : 구개수구개인두성형술, 보툴리눔독소, 수면관련후두내전근근육긴장, 코골이, 폐쇄성수면무호흡증 서 론 보툴리눔독소 (Botulimun toxin) 는혐기성박테리아 Clostrium botulinum 에의해자연적으로합성되는강력한신경마비물질로독소의면역학적특이성에의해 7 가지의타입으로분류 (A 부터 G) 1) 되는데임상적으로 type A 와 B 가주로사용된다. 2) 보툴리눔독소는신경근접합부 (neuromuscular junction) 에서운동신경말단 (motor nerve ending) 으로부터아세틸콜린 (Acetylcholine) 의분비를억제하여근육의수축을막는다. 또한, 감각신경 (sensory nerve, C-fiber) 로부터 substance P 와 calcitonin gene related peptide (CGRP) 와같은통증 과관련된신경전달물질의유리를막아감각인지에도영향을미칠것으로여겨진다. 3-5) 미국식약청의승인을받은보툴리눔독소의치료영역으로는사시 (strabismus), 안검경련 (blepharospasm), 뇌성마비 (cerebral palsy), 경부근근육긴장이상 (cervical dystonia), 다한증 (Hyperhydrosis), 얼굴의주름 (facial wrinkle) 같은미용치료, 그리고만성편두통 (chronic migraine) 이있다. 3) 이외에도강직유발통증 (spasticity-induced pain), 포진후신경통 (post-herpetic neuralgia), 근막통증 (myofascial pain), 아프타성구내염 (aphthous ulcer) 등과같은통증을조절하는데효과가있을것이라기대되어다양한의료영역에서연구가진행 교신저자 : 김성택연세대학교치과대학구강내과학교실서울시서대문구연세로 50, 120-752, 대한민국 Tel: +82-42-2228-3110, Fax: +82-42-393-5673, E-mail: k8756050@yuhs.ac 원고접수일 : 2013 년 6 월 20 일, 원고수정일 : 2013 년 10 월 13 일, 원고채택일 : 2013 년 10 월 30 일 구강회복응용과학지 29 권 4 호, 2013 391
장재영 정아영 김성택 되고있는데, 최근코골이및수면무호흡치료에있어서보툴리눔독소의효과에관한연구들이보고된바있어그유용성에관해고찰해보고자한다. I. 보툴리눔독소를이용한습관적코골이의치료연구 1) 코골이 (snoring) 는남성의 40%, 여성의 20% 이상이겪는흔한질환으로, 수면중에상기도 (upper airway) 를이루는근육들특히, 연구개 (soft palate), 구개수 (uvula), 인두벽 (pharyngeal wall) 부위의부분적폐쇄에의한진동으로발생한소리이다. 6) 일차코골이 (primary snoring) 의외과적수술치료는보통진동하는조직 (vibratory tissue) 의안정화에기초를둔다. 하지만, 최근에제시된가설에의하면무호흡증 (apnea) 이없는코골이환자의일부에서활동적인과정 (active process) 이연루되어있고, 이러한과정을보툴리눔독소주사로억제함으로써코골이를줄일수있다고주장한다. 코골이환자에서연구개의부분적인마비를통해두가지의상반된결과가초래될수있다. 만약보툴리눔독소를연구개에주사했을때수면중에지속적인근육긴장 (muscle tone) 이감소하여동시에호흡장애 (repiratory disturbance) 가증가한다는일반적인가설이맞다면, 결과적으로코골이는강화되고무호흡으로까지진행될것이다. 역으로, 이러한접근이코골이를감소시킨다면부작용의위험없이비침습적으로코골이가조절될수있을가능성을제시한다. 1. 연구재료및방법 Kühnel 등은다른질병이나상기도관질환, 병적인호흡저하 (hypopnea) 나무호흡등이없는 8 명의습관적코골이환자를대상으로보툴리눔독소 type A 를연구개에근육내주사하여코골이에대한효과를실험하였다. 환자들은보툴리눔독소주사전 ( 적어도 3 달전 ) 과주사후 ( 적어도 한달이내 ) 에수면다원검사 (polysomnopraphy, PSG) 를시행해코골이지수 (snoring index(events/ hours)), 소음신호 (noise signal) 및통상적인변수들 (frequency analysis, level[db], sharpness, roughness, fluctuation strength) 을기록하였다. Analog signal recording 은치료전후에반영된소리로 'blinded' 평가자들에게들려져코골이의횟수와기간, 주관적으로거슬리는정도에대해 1 부터 10 까지 visual analog scale 로평가하게하였다. 50 Mouse unit (MU)/ml 농도의 20 MU 보툴리눔독소 (Dysport, Speywood, Portons Downs, U.K.) 를경구개와의경계에서 1 cm 후방, 치조골에서 1 cm 내측의연구개에주입하였다 (Fig. 1). 주사는편측 ( 좌측 ) 으로입천장올림근 (levator veli palatini muscle) 에동일한실험자에의해서행해졌다. 치료 3 일경과후에입천장의거상이비대칭으로이루어지면약물반응이적절하다고간주하였다. 보툴리눔독소주사 1 개월후환자와 bed partner 의심리측정평가, PSG, 독립적이고 blinded 된평가자에의한소리평가, 음성인지 (psychoacoustic) 평가가이루어졌다. Fig. 1. Injection of botulinum toxin (20 MU, Dysport) into the soft palate. 392 구강회복응용과학지 29 권 4 호, 2013
보툴리눔독소를이용한코골이및수면무호흡치료 2. 결과보툴리눔독소치료후 snoring index 는 baseline 과비교시유의할만한개선을보였다. Partner 의평가에따르면, 8 케이스중 5 명에서만족스러운코골이감소 (baseline 의 59.4%) 가이루어졌다. 그러나 bed partner 에의한코골이소리평가와독립적인평가자에의한소리평가사이에연관성은낮았다. Bed partner 에의해주관적으로불만족스러운반응을보인몇몇환자들에서독립적인평가자들에의해서는객관적으로매우좋은결과가보고되었다. 보툴리눔독소에의한근긴장감소에따른폐쇄적사건 (obstructive event) 발생의변화는 PSG 에서치료전후 Respiratory disturbance index (RDI) 와 apnea index 의비교를통해살펴보았는데, 두가지모두주요한변화를보이지않았다. 음성인지변수들에대한평가에있어서유의한차이는없었다. 주사 1-3 주동안에환자의절반에서연구개의멍한느낌을호소하였으나심각한부작용을보고하지는않았다. II. Uvulopharyngopalatoplasty (UPPP) 후에보툴리눔독소 type A 주사의효과에대한연구 7) 가끔의코골이는누구에게서나발생할수있어병적의의를가지지않는다. 하지만, 수면무호흡, 과도한주간졸림증을동반한빈번하고시끄러운코골이는습관적혹은복잡한 rhonchopathy 나폐쇄성수면무호흡증의증상이다. 만약치료되지않으면, 심각한의학적, 사회적문제들을초래할수있다. 일차코골이의치료는구개수절제술 (uvulectomy), 구개수구개인두성형술 (uvulopalatopharyngoplasty; UPPP), 레이저구개수구개성형술 (laser uvulopalatoplasty; LAUP), 그리고최근에는고주파조직용적축소술 (radiofrequency tissue volume reduction; RFTVR) 나코블레이션 (coblation) 치료를포함한다. 일차코골이는단지사회적장애에지나지않 기때문에수술적과정은코골이감소뿐아니라수술후통증과같은부작용에관해서비교되어져야한다. 따라서, 많은약물들이 UPPP 와다른수술적치료이후의통증을줄이기위해사용되는데, opioid 는진통효과가있지만, 진정과호흡억제의우려가있어주의를요하고, Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 는수술후출혈을증가시킬수있다. 이에 Yang 등은 UPPP 수술후통증이근육경직과 CGRP 나 substance P 와같은신경전달물질에서기인한것이라면보툴리눔독소 type A 로감소시킬수있을것이라생각하여그효용성과안정성을밝히고자했다. 1. 연구재료및방법단순코골이로 UPPP 나 LAUP 치료를받은 74 명의환자들을수술전에무작위로선정하여 A 와 B 두그룹으로나눴다. 그중 58 명의환자를선택해서평균 10 개월간추적관찰하였다. A 그룹은 31 명으로 (20 명 UPPP, 11 명 LAUP) 외과적수술동안보툴리눔독소 type A (BOTOX, allergen Corp, Irvine, CA) 5 IU 을절제하고남은구개수상부에주사하였고, 그후 5 IU 보툴리눔독소 type A 로적신코튼볼을편도절제부위에봉합전 4 분동안적용하였다. B 그룹은 27 명의환자 (18 명 UPPP, 9 명 LAUP) 로구성된대조군으로 0.2 cc 식염수를동일한방법으로구개수상부에주사하고, 1 cc 의식염수로적신코튼볼을편도절제부위에 4 분간적용하였다. 모든환자의체질량지수 (kg/m 2, BMI) 가산출되었고, 수술전후 6 개월에코골이점수 (snoring score), 술후 2 일, 6 일째에통증의강도, 6 일동안복용한 NSAIDs 의양, 수술 6 개월후에이물감등이조사되었다. 환자들은 5-point score 설문지의 0 에서부터 4 까지정도를평가했다 (0 no symptoms, 1 little, 2 moderate, 3 moderate to severe, 4 severe). 또한출혈, 구강건조, 연구개협착, opened nasal sound, 구강비강역류등과같은다른합병증발생여부도조사했다. 구강회복응용과학지 29 권 4 호, 2013 393
장재영 정아영 김성택 2. 결과수술전 BMI 는통계적으로유의할만한차이가없었다. 두그룹의평균나이는 26 세였고성별분포또한차이가없었다. 그룹 A 에서수술후 6 개월에 snoring score 는 3.48 에서 0.9 까지향상되었고, 그룹 B 에서는 3.5 에서 1.67 까지향상되었으나두그룹간에통계적으로유의한차이는없었다. 술후통증점수는그룹 A 에서 2 일째에 3.61, 6 일째에 0.3 을보였다. 이는 2 일째와 6 일째에각각 3.45 와 2.08 을보인 B 그룹보다통계적으로유의성있게통증이완화되었음을나타낸다. 술후 6 일동안사용된 NSAIDs (ketoprofen) 의양을비교해보면, A 그룹은 4.14 pills 로서, 9.26 pills 를사용한 B 그룹보다더적었다. 목의이물감을평가한항목에서는그룹 A 는 0.58, 그룹 B 는 1.48 로그룹 A 에서통계적으로유의성있게낮았다. 다른술후합병증으로출혈이 A 그룹에서 2 케이스나타났고단순한전기소작술 (electrocautorization) 로지혈되었다. 그룹 B 에서는 3 케이스에서출혈이발생하여두명은전기소작술로치료받았으나한명은수술실로옮겨져전신마취하에조절되었다. 수술후구강건조감은그룹 A 에서 2 케이스, B 그룹에서 1 케이스나타났다. 이는아세틸콜린분비억제를통한타액분비의감소로인한것으로, 두그룹사이에유의할만한차이는없었다. 심각한연구개협착은없었으나수술 6 개월후그룹 B 에서 2 케이스의약한협착이발견되었고구강비강역류는두그룹모두에서발생하지않았다. III. 수면무호흡증을야기하는수면관련후두내전근근육긴장 (Sleep-Related Adductor Laryngeal Dystonia): 수면내시경검사로진단되고보툴리눔독소로치료되는수면관련호흡질환에대한연구 8) 폐쇄성수면무호흡증 (obstructive sleep apnea syndrome; OSAS) 은수면중에발생하는상기도의부분적또는전체적폐쇄의재발로특징지어지는호흡질환이다. OSAS 의병태생리는완전히이해되지않지만, 근신경과해부학적요소들이상기도폐쇄에원인으로작용하는것으로여겨진다. 진단은 PSG 에의하며치료는 continuous positive airway pressure (CPAP), 하악전방유도장치등이있으나가끔은기도폐쇄의해부학적원인을정확하게찾기어렵기때문에치료실패가따르기도한다. Rosario 등은위와같은수면내시경을사용하여수면관련후두내전근근육긴장을감지하고보툴리눔독소를성대에주사함으로써치료할수있다고제안하였다. 증례보고 수면시코골이없이주기적으로높은음의심한숨소리와주간졸림증이있는 68 세남자환자의 3 년동안의병력이평가되었다. 환자는전신적으로건강했다. Epworth sleepness scale (ESS) 점수는 0-24 중 15 에해당하였고, 연하곤란 (dysphagia), 발성장애 (dysphonia), 인두후두역류 (pharyngolaryngeal reflux) 기왕력은없었다. 신경학적검사와뇌파전위기록술 (electroencephalography) 은정상이었고, 기립성저혈압이나다른심혈관, 자율신경계질환은없었다. 흉부의호흡기능검사, 폐기능검사, 혈액학적검사는정상이었다. 뇌 CT 와 contrast-enhanced MRI 는어떤이상도보이지않았다. 신체검사에서, BMI 는 24.6 이었고목둘레는 41 cm 였다. 구강인두검사에서는정상치열의 grade II Friedman palate position, 편도절제술의후유증없이정상적인결과를나타냈다. 이비인후과검사는정상이었고, 영상후두검사에서는정상적인후두의움직임을보였다. 경비광섬유내시경 (transnasal fiberoptic endoscopy) 에서정상적인혀기저부, 후두, 성문상부 (supraglottic area) 가관찰되었고, 앙와위 (supine position) 에서 Muller test 는연인두부위 394 구강회복응용과학지 29 권 4 호, 2013
보툴리눔독소를이용한코골이및수면무호흡치료 Fig. 2. This 10-minute epoch cardiorespiratory sleep study shows the temporal relation between the periodic high-pitched spikes recorded in the snore trace and the obstructive events. Paradoxical breathing is seen in the chest and abdominal leads. (Marchese-Ragona R, et al. Sleep-related adductor laryngeal dystonia causing sleep apnea: a sleep-related breathing disorder diagnosed with sleep endoscopy and treated with botulinum toxin. Laryngoscope. Jun 2013;123(6):1560-1563.) (velopharyngeal region) 에서 circumferential collapse (75% 이상 ) 를보였고, 구강인두 (oropharyx) 와하인두 (hypopharyx) 부위에서더제한적인 dynamic collapse 를보였다. PSG 를시행한결과, 환자는 apnea-hypopnea index (AHI) 43, 최저산소포화도가 75% 에달하는심각한 OSAS 를가졌다고평가되었다. 주기적인높은음의코골이는포화도저하 (desaturation) 에앞서나타났다 (Fig. 2). CPAP 치료가제안되었으나실패하여, 수면내시경으로상기도의평가가이뤄졌는데, 코골이나인두폐쇄의증거는없었고반복적인후두내전근폐쇄 (laryngeal adductor closure) 가관찰되었다 (Fig. 3). 후두내전근폐쇄는흉골상절흔 (suprasternal notch) 과상쇄골와 (supraclavicular fossae) 의수축 (retraction) 과후퇴 (recession) 와관련되었으며, 이와동반하여산소포화도가 78% 에이르렀고검사기간내내유지되었다. 최종진단은수면관련 Fig. 3. Endoscopic video sequence of sleeprelated adductor laryngeal dystonia. 후두내전근근육긴장으로내려졌다. 추천되는치료법에따라, 보툴리눔독소주사를계획하였다. 근전도검사에서후두근육의이상은보이지않았고, 6 units (2.5 ml dilution, 0.9% 구강회복응용과학지 29 권 4 호, 2013 395
장재영 정아영 김성택 saline) 의보툴리눔독소 (Dysport, Speywood, Portons Downs, U.K.) 를 EMG control 하에각각갑상피열연골근육 (thyroarytenoid muscle) 에피부를통해주입하였다. 환자는치료후 1 주이내에주간졸림증의완벽한해결 (ESS 2) 을보임으로써, 임상적으로호전되었다. 유일한부작용은숨소리가섞인목소리였는데이는 2 주이내에해결되었다. 2 개월후, 재시행된 PSG 에서 AHI 9, 높은음의코골이소리의소실등의호흡양상의유의할만한개선을보였다. 치료약 5 달후, 예상했듯이약간의무호흡에피소드가재발되어보툴리눔독소이차주사를성공적으로시행하였다. 이러한결과를바탕으로수면관련후두내전근근육긴장의재발어느단계에서든매 4-6 개월마다반복적인보툴리눔독소주사를계획할수있겠다. 결 론 첫번째연구에서, 무호흡이없는코골이환자에서보툴리눔독소주입시특별한부작용없이코골이감소효과를나타냄이증명되었다. 주사로인한호흡기도를열도록유지하는근육의근긴장감소에따른폐쇄사건의발생변화는없었다. 이와유사하게구개의근대성근경련 (palatal myoclonus) 을가진환자에서도보툴리눔독소주사가효과적으로사용될수있으리라고기대된다. 이연구에서는연구대상이 8 명으로작아한계를가진다. 앞으로보툴리눔독소주사치료에관한적절한환자선택과용량결정을위해서는더큰환자범위에서의 randomezied, double-blind, placebo-controlled 연구가필요할것이다. 두번째연구에서, 코골이의외과적수술 (UPPP, LAUP) 후보툴리눔독소 type A 주입이특정한부작용없이술후통증을경감시키고협착과이물감을방지하는효과가있음이증명되었다. 보툴리눔독소 type A 가어떻게통증조절에관여하는지를설명하는 4 가지의가능한 mechanism 이있다. (1) snare protein ( 신경전달물질방출과관련된중요한역할을하는세포막융합단백질 ) 차단을통한근육이완 (2) 혈액순환개선 (3) C-fiber sensory nerve 에서 CGRP, substance P 등과같은통증조절물질의유리억제 (4) 말초자극양상에따른중추통각수용체반응의변경이연구에서수술후 2 일째와 6 일째의통증을비교한이유는통증이 6 일째에가장심하고보툴리눔독소 type A 의효과가주입후적어도 3 일째에시작되기때문이다. 합병증으로연하곤란과연인두폐쇄부전을걱정했으나발생하지않았고, 보툴리눔독소 type A 가인두협착의발생을방지하는것으로추정되나정확한기전은알려지지않았다. 이는동물실험을통해입증할필요가있다. 이연구의한계는대부분의환자가젊고, 보툴리눔독소 type A 주사전후에 PSG 가시행되지않아서객관적으로확인되지않았다는것이다. 더나아간연구에서는보툴리눔독소 type A 주입이통증과협착방지에얼마나영향을주는지확인하고실제메커니즘을설명하는것이요구된다. 세번째연구에서, 수면관련후두내전근근육긴장은드문질환이나, OSAS 환자에서는보다흔하다고여겨진다. 수면내시경이중요한진단적역할을할수있다. 이러한환자에게서갑상피열연골근육 (thyroarytenoid muscle) 에보툴리눔독소주사는일시적이나효과적인치료방법이될수있을것으로여겨진다. 증상재발과관련하여주기적인경과관찰이요구된다. 결론적으로보툴리눔독소를이용한코골이및수면무호흡치료는아직까지임상에적용하기에는동물모델을통한기전연구와다수의환자를대상으로한임상연구가상당기간필요할것으로사료되기에조심스러운접근이필요하다. 396 구강회복응용과학지 29 권 4 호, 2013
보툴리눔독소를이용한코골이및수면무호흡치료 연구비지원및사의 본연구는 2012 년연세대학교치과대학학술연구비의지원으로이루어졌음 (6-2012-0063). REFERENCES 1. Kuhnel TS, Schulte-Mattler W, Bigalke H, Wohlfarth K. Treatment of habitual snoring with botulinum toxin: a pilot study. Sleep Breath. Mar 2008;12:63-68. 2. Jabbari B, Machado D. Treatment of refractory pain with botulimun toxins-an evidence-based review. Pain Med. 2011;12:1594-1606. 3. Gerwin R. Botulinum toxin treatment of myofascial pain: a critical review of the literature. Curr Pain Headache Rep. Oct 2012;16:413-422. 4. Chalkiadaki A, Rohr UP, Hefter H. [Early pain reduction in the treatment of spasticity after a single injection of botulinum A toxin]. Dtsch Med Wochenschr. Nov 30 2001;126:1361-1364. 5. Cui M, Khanijou S, Rubino J, Aoki KR. Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin-induced pain. Pain. Jan 2004;107: 125-133. 6. Attanasio R, Bailey DR. Dental management of sleep disorders: Blackwell; 2010. 7. Yang TY, Jang TY. The effects of one botulinum toxin type A (BTX-A) injection after UPPP. Eur Arch Otorhinolaryngol. Oct 2008;265:1269-1273. 8. Marchese-Ragona R, Vianello A, Restivo DA, et al. Sleep-related adductor laryngeal dystonia causing sleep apnea: a sleep-related breathing disorder diagnosed with sleep endoscopy and treated with botulinum toxin. Laryngoscope. Jun 2013;123:1560-1563. 구강회복응용과학지 29 권 4 호, 2013 397
Case Report Treatment of Snoring and Sleep Apnea with Botulinum Toxin Jae-Young Jang, A-Young Chung, Seong-Taek Kim Department of Orofacial pain and Oral medicine, College of Dentistry, Yonsei University Botulinum toxin has been used for treating strabismus, blepharospasm, cerebral palsy, cervical dystonia, hyperhydrosis, facial wrinkle and chronic migraine under US Food and Drug administration approval. Also it has been tried spasticity-induced pain, post-herpetic neuralgia, myofascial pain and aphthous ulcer as off-label use. In this study, we reviewed recent studies that suggested effects of botulinum toxin on snoring and sleep apnea. (J Dent Rehab App Sci 2013:29(4):391-398) Key words: Botulinum toxin, Obstructive sleep apnea syndrome, Sleep-related adductor laryngeal dystonia, Snoring, Uvulopalato-pharyngoplasty Correspondence to: Seong Taek Kim Department of Orofacial pain & Oral medicine, College of Dentistry Yonsei University Yonseiro 50, Seodaemun-ku, Seoul, 120-752, Korea Tel: +82-42-2228-3110, Fax: +82-42-393-5673, E-mail: k8756050@yuhs.ac Received: June 20, 2013, Last Revision: October 13, 2013, Accepted: October 30, 2013 398 구강회복응용과학지 29 권 4 호, 2013