Botulinum toxin 의작용기전과다양한치료적사용 저자송영천삼육대학교약학과교수약학정보원학술자문위원 개요 식중독으로부터 botulinum neurotoxin 약물요법으로의전이는매우괄목할만한것이며질병의영역에있어서이독소의사용은매우이례적이며성공적이었다. 소시지식중독이라고

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1 Botulinum toxin 의작용기전과다양한치료적사용 저자송영천삼육대학교약학과교수약학정보원학술자문위원 개요 식중독으로부터 botulinum neurotoxin 약물요법으로의전이는매우괄목할만한것이며질병의영역에있어서이독소의사용은매우이례적이며성공적이었다. 소시지식중독이라고불렸던보툴리누스식중독은 18세기유럽전역에수많은사람을사망하게하였다. 사실상 botulus 라는단어는순대또는소시지라는의미의라틴어이다. 독일의료행정가인 Justinus Kerner는처음으로정확하게보툴리누스식중독을기술하였을뿐만아니라그치료학적사용가능성을인지했다. 1897년병원체가확인되었고그로부터얼마지나지않아두번째 botulinum toxin의 serotype이발견되었다. 1936년 botulinum toxin type E가발견되었다. Botulinum toxin은 1973년동물에서처음실험되었다. 인간에게는 1970년대후반에사시치료로처음사용되었고 botulinum toxin은궁극적으로미국 FDA로부터승인을받았으며이후다른질환의치료에승인을받아오고있다. 이문헌에서는 off-label 사용을비롯하여다양한질환에있어서 botulinum toxin의일반적인비미용적적용에대해 Medscape 등저널에서확인된정보를중심으로검토하고자한다. 키워드 Botulinum toxin, Botox, acetylcholine, 보톡스 1. 개요 Botulinum toxin은그람양성혐기성세균인 Clostridium botulinum에의해서만들어지는독소이다. 통상 botulism이라고하는보툴리누스중독증의임상증상은오염된음식의섭취를통해발생할수있으며영 유아의경우위장관의집락으로부터또는감염된상처를통해서도발생할수있다. Botulinum toxin은 7개의신경독소로나누어지는데, 항원성이나혈청학적으로는차이가있으나구조적으로는유사하다. 인간의보툴리누스중독증은주로 type A, B, E와드물게 F에의해야기되며, type C와 D는동물에게만독성을일으키는것으로알려져있다. 다양한 botulinum toxin은각각의역가를가지고있으며올바른사용이요구되고투약오류가발생하지않도록주의를기울여야한다. 최근 FDA에의해확립된약물명칭변경은이들의차이를강조하였으며약물사용오류를예방하도록하고있다. 1 Botulinum toxin 분자는 150 kd에해당하는한개의 chain으로합성된후분해되어 disulfide 다리로연결된두개의 chain 형태로된다. 경쇄 (50 kd, 1~448) 는 N-terminal 말단에위치하며단백분해활성을가지는 tetanus toxin ( 파상풍독소 ) 과유사한 zinc endopeptidase로서작용한다. 중쇄는 100 kd 정도로서콜린신경특이성을부여하며신경접합전수용체에독소를결합하게한다. 또한경쇄가 endosome 막을가로질러위치를변경할수있도록촉진한다. 1

2. 작용기전 Botulinum toxin은혐기성조건하에서 Clostridium botulinum에의해생산되며여기에는 A~G까지 7가지종류의혈청형이존재한다. 일단합성이되면활성이없는단쇄 polypeptide는중쇄 (heavy chain) 와경쇄 (light chain) 로구성되는독소로분리된다.

2 2. 작용기전 Botulinum toxin은혐기성조건하에서 Clostridium botulinum에의해생산되며여기에는 A~G까지 7가지종류의혈청형이존재한다. 일단합성이되면활성이없는단쇄 polypeptide는중쇄 (heavy chain) 와경쇄 (light chain) 로구성되는독소로분리된다. 이것을섭취하거나근육으로주사하면botulinum toxin은신경근접합부로이동한다. Botulinum toxin은콜린신경말단에서전시냅스부분의고친화력인지부위에결합하여 acetylcholine 방출을감소시킴으로써신경근차단효과를야기한다. 이기전은치료학적도구로서 botulinum toxin 개발의기반을제공하게한다. Fig 1. Botulinum toxin model 2 Botulinum toxin의작용은다음의 4단계를거친다. 신경막에결합 Endocytosis Membrane translocation SNARE 단백질의 proteolysis (SNARE: SNAP receptor: soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein attachment protein receptor) 시냅스소낭은신경전달물질로채워져있고이경우에는 acetylcholine이세포질에저장된다. 다양한 botulinum toxin 이종들의중쇄부분은다른 ganglioside 수용체에결합해서세포질내로전체분자를흡수한다. 이어중쇄와경쇄사이의 disulfide bond는절단되고 7가지형태의 botulinum toxin 경쇄는각각 VAMP, SNAP25, syntaxin이라고불리우는 SNARE 복합체 (complex) 의다른단백질과결합하여절단시킴으로써전시냅스신경말단에서 acetylcholine의방출을차단한다. (Table 1) Botulinum toxin의목표 SNARE 단백질은 axon terminal의안쪽에있다. Botulinum toxin의중쇄는우선 target을찾고전시냅스뉴런의막단백질과 ganglioside에결합한다. 다음에독소는세포막안으로 endocytosis를통해들어간다. 중쇄는뉴런의세포질내로경쇄가이동하는데중요한구조적변화에착수한다. 마지막으로 botulinum toxin의경쇄가목표뉴런의세포질내로들어간후중쇄로부터방출되고 SNARE 단백질의 active cleavage sites에도달할수있게된다. 중쇄로부터의경쇄분리는 disulfide bond를환원시킴으로써이루어진다. 이환원은 NADPH-thioredoxin reductase-thioredoxin system에의해매개된다. Botulinum toxin의경쇄는 SNARE 단백질에서 metalloprotease로서작용하는데 Zn(II) ion 의존적이다. 2

3 SNARE 분자는전시냅스막신경접합부의소낭과융합을매개하는것을주된기전으로해서신경전달물질 의방출을야기하는데, botulinum toxin 은운동뉴런에서이 SNARE complex 를절단시켜신경전달물질의 방출이차단되도록하는기작이시작되게한다. 예를들어 botulinum toxin-a, E의경쇄는특별히신경전달물질을포함하는소낭의융합에필요한전시냅스막단백질인 25 kd의 synaptosome-associated protein (SNAP25) 을절단하여신경전달물질방출을방지하게된다. Botulinum toxin-b, D, F, G는 vesicle-associated membrane protein (VAMP) 인 synaptobrevin을절단하는것을목표로한다. Botulinum toxin-c는 SNAP25와 syntaxin이라고불리는다른 plasma membrane anchored SNARE 모두를분리한다. SNARE complex 형성은전시냅스신경말단에서 acetylcholine을방출하는데필수적이며, botulinum toxin들에의한이러한방출작용의억제는이완성마비를야기한다. 이들각각의경우에있어서 botulinum toxin은 SNARE 단백질의기능적손상을야기하며중요한생리적, 의학적문제를야기한다. SNARE 단백질의손상에의해서 toxin은시냅스소낭을통해시냅스막에서신경전달물질이시냅스간극으로방출되는것을방해한다. 즉시냅스간극으로신경전달물질의방출을방해하는것을통해활동전위가근육세포를자극하는것을전파할수없게하는것이다. 이러한것이심각하게된경우사망에이르게할수도있으나의학적, 미용적치료제로서사용될수있기도하다. 3 Botulinum toxin은모든부교감신경계와 cholinergic postganglionic sympathetic neurons에서 acetylcholine 방출을방해하기때문에과도하게항진된평활근과선조직에사용될수있는것이다. Botulinum toxin 진통작용의일부는 acetylcholine 방출을차단하기때문이지만, 다른기전으로통각수용체에직접효과, 매개자감작의영향, 근방추 (muscle spindles) 에서유래한구심성신경의변경, 반사및상승운동의생리적변화, 직접또는 2차적인자율신경효과, 신경축의다양한수준에서구심성체성감각활성화과정의신경가소성변화등을포함한다. Botulinum toxin들은근긴장을이완시키기때문에통증증후군에효과적이다. 그러나이러한것이근긴장의변화없이이루어진다는근거가있다. 4 Table 1. Botulinum Toxin Types, Target Sites, Discoverers, and Year Discovered 5 Type Target Discoverer Year A SNAP-25 Landman 1904 B VAMP Ermengem 1897 C1 Syntaxin Bengston and Seldon 1922 D VAMP Robinson 1929 E SNAP-25 Gunnison 1936 F VAMP Moller and Scheibel 1960 G VAMP Gimenez and Ciccarelli

다. 7 l OnabotulinumtoxinA: Botox, Botox Cosmetic Fig 2. Target molecules of botulinum neurotoxin (BoNT) and tetanus neurotoxin (TeNT), toxins acting inside the axon terminal 6 3.

4 다. 7 l OnabotulinumtoxinA: Botox, Botox Cosmetic Fig 2. Target molecules of botulinum neurotoxin (BoNT) and tetanus neurotoxin (TeNT), toxins acting inside the axon terminal 6 3. 제제들 다양한 botulinum toxin 제제가다음과같은상이한역가로출시되어있으며허가적응증은다음과같 Botox : Allergan; Irvine, Calif cervical dystonia ( 경부근긴장이상증 ) severe primary axillary hyperhidrosis ( 중증일차성겨드랑이다한증 ) strabismus ( 사시 ) blepharospasm ( 안검경련 ) neurogenic detrusor overactivity ( 신경인성배뇨근과활동성 ) chronic migraine ( 만성편두통 ) upper limb spasticity ( 상지경직 ) Botox Cosmetic : moderate to severe glabellar lines ( 중등 ~ 중증미간주름 ) moderate to severe lateral canthal lines, known as crow s feet ( 중등 ~ 중증의외안각인대주름 : 눈가의잔주름 ) Dosage Forms and Strengths Available Injection, powder for solution: 4

5 Botox: 100 and 200 units Botox Cosmetic: 50 and 100 units Route of Administration: IM, intradermal, intradetrusor l AbobotulinumtoxinA: Dysport ; Ipsen; Paris, France 상지경직, 경부근긴장이상, 중등 ~ 중증미간주름 Dosage Forms and Strengths Available Injection, powder for solution: 300 and 500 units Route of Administration : IM l IncobotulinumtoxinA: Xeomin ; Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Germany 상지경직, 경부근긴장이상, 안검경련, 중등 ~ 중증미간주름 Dosage Forms and Strengths Available Injection, powder for solution: 50 and 100, 200 units Route of Administration: IM l RimabotulinumtoxinB: Myobloc 경부근긴장이상 Dosage Forms and Strengths Available Injection, solution: 2,500 units per 0.5 ml; 5,000 units per 1 ml; 10,000 units per 2 ml Route of Administration: IM 이밖에 CS-BOT (Chiba Serum Institute; Chiba, Japan), and Chinese BTX-A (Prosigne ; Lanzhou Biological Products Institute, China) 등이있다. 국내에시판된제품은상기제품중 Botox, Dysport, Myobloc, Xeomin 과다음과같은제품 들이있다. 한올 BITI XA inj. (100 U): type A 메디톡스 Meditoxin inj. (100 U, 200 U): type A 휴젤 Botulax inj. (100 U, 200 U): type A 상기제품들중보험급여가되는제품은 Dysport 500 U, Botox 100 U, Meditoxin 200 U, Xeomin 100 U 이다. 5

6 Botulinum toxin-a는 C. botulinum 배양균의실험실적발효에의해제조된다. 원 botulinum toxin은약 190,000 D의단백질이다. 정제후에독소는인간혈청알부민으로희석하고 vial에충진및동결건조하여밀봉했다. 각각의동결건조한 100 unit botulinum toxin-a는사용하기직전에 1~5 ml의보존제가없는생리식염수로재구성한다. 제조업자는재구성후 4시간이내에사용하도록권장하고있다. Botulinum toxin-a의역가는 mouse unit (MU) 으로측정하는데, botulinum toxin-a 1 MU은 20 g 무게의 Swiss-Webster mice에복강내주사시 3일이내 50% 가죽는독소의양 (LD50) 과같다. 한보고서에따르면 toxin 1 ng은대략 20 U의 Botox (ie, 1 U of Botox is equal to approximately 0.05 nanogram of the toxin) 를포함한다고한다. Median paralysis unit (MPU) 은 botulinum toxin에의한생물학적활성을나타내는데상대적으로보다적절한약리학적으로단위로사료된다. Dysport 와 Botox 의 MPU value에기초한역가비율을비교한결과, 이들제제들간의역가가 2.44배차이나는것으로나타났다 kg 성인남성에있어서 botulinum toxin-a의 LD50은 2,500~3,000 U (35~40 U/kg) 으로계산되었다. 원숭이에있어서 botulinum toxin-b의최소치사량은 2,400 U/kg이다. 임상적으로 botulinum toxin-a에있어서 Botox 1 U은 Dysport 3 U과대략적으로동일하다. 9 Botulinum toxin-b는 RimabotulinumB (MyoBloc ) 로출시되었다. 이제제는재구성의필요없이용시사용이가능하도록만들어진제제로서 2,500 U, 5,000 U, 10,000 U의 3가지단위로판매되고있으며냉장보관으로 21개월안정하다. 4. 치료적사용 Botulinum toxin 주사의치료학적사용은다음과같다 1) 국소성근긴장이상증 (focal dystonias) 불수의적, 지속적, 경련성패턴의근육운동목의근육긴장이상 ( 연축성사경 ) Cervical dystonia (spasmodic torticollis) 얼굴떨림 ( 안검경련 ) Blepharospasm (eyelid closure) 사지긴장이상 ( 사경 ) Limb dystonia (writer's cramp) 체부근육긴장이상 Truncal dystonia 2) 경직 (spasticity) 속도의존적근긴장도증가 뇌졸중, 뇌손상, 뇌성마비, 다발성경화증, 척수손상등으로인한경직 3) 비근긴장이상성불수의적근육운동질환 (non-dystonic disorders of involuntary muscle activity) 반측안면경련 Hemifacial spasm 진전 Tremor s 틱 Tics 근육잔떨림과안면마비의연합운동 Myokymia and synkinesis 사시와안구떨림 ( 안구진탕 ) Strabismus and nystagmus 6

7 4) 만성통증 5) 평활근과활동성질환신경인성방광 Neurogenic bladder Detrusor hyperreflexia 배뇨근-괄약근협동장애 Detrusor-sphincter dyssynergia 식도이완불능증 Achalasia cardia 6) 미용 얼굴주름 ( 미간곡선, 눈가의잔주름 ): glabellar frown lines, crow's feet 7) 발한, 타액, 알레르기질환 겨드랑이, 손바닥과다발한 Axillary and palmar hyperhidrosis 뇌성마비나다른뇌신경손상으로침을흘리는것 5. Botulinum toxin의임상성과 Botulinum toxin과관련된대표적인몇가지질환에있어서임상시험및성과에대해서살펴보면다음과같다. 10 1) Neurological Disorders Cervical dystonia 국소근긴장이상증의상이한형태들간에 botulinum toxin-a의사용에대해서는연구가잘이루어져왔으며매우효과적인것으로입증되었다. Botulinum toxin은다른약리학적치료방법보다부작용이적으며안검경련, 반측안면경련, 경부근육긴장이상, 경구하악근육긴장이상, 국소성사지근긴장이상, 후두근긴장이상, 틱등을포함한특정운동질환치료에안전하고효과적인것으로알려져있다경부근육긴장이상 (cervical dystonia) 은국소성근육긴장이상증의가장일반적인형태로서 ( 국소성근육긴장이상 : 인체의한부분에국한된불수의적이고지속적인근육의수축으로신체의뒤틀림과반복적운동및비정상적인자세를보이는근육운동장애를말함 ) 비정상적인머리자세와운동을하며종종통증과관계되어있기도하다. 경부근육긴장이상의치료에있어서 botulinum toxin-a의편익은 1986년처음증명되었으며 FDA는 2000년에경부근육긴장이상에 botulinum toxin-a의사용을승인하여이약은이질환의 1차치료제로사용된다. 치료실패는 20% 의환자에서보고되고있다. 연하곤란, neck weakness, 구강건조, 발성장애, 주사부위통증등이있는데대개경증이며일시적이다. Blepharospasm 안검경련 (blepharospasm) 은눈주위근육의과도한불수의적수축으로특징지어지는것으로, 수년전부터 botulinum toxin으로치료되어오고있다. 주사제를과민한쪽의안륜근에적용해서치료한다. 이적응증에대하여 1989년도에 FDA 승인을받았으며이는대규모공개연구를기초로하였지만그개선이매우뚜렷하여무작위대조연구 (randomized controlled trial, RCT) 를할필요가없었다. 그럼에도불구하고 class I 연구가수행되었고이의효과를확인하였다. 7

8 Oromandibular dystonia (OMD) 경구하악근육긴장이상은저작기관이나얼굴, 혀근육의수축과관련이있는데반복적이고때때로지속적인턱의개폐를야기한다. 소규모 RCT에서초기에 botulinum toxin 사용시 37.5% 환자에서개선이있었다. 추가적인공개임상에서이러한편익을확인하였다. Botulinum toxin A로치료한 162명의 OMD 환자를 10 년간추적관찰한결과, 하악개폐근육긴장이상에있어좋은반응을보였고안전하고효과적인치료로확인되었다. Other forms of dystonia Botulinum toxin은연축성발성장애와사지근긴장이상을효과적으로치료할수있다. 내전형연축성발성장애 (adductor spasmodic dysphonia: ADSD), 외전형연축성발성장애 (adductor spasmodic dysphonia) 그리고내전형호흡성발성장애 (adductor breathing dysphonia) 를위해 botulinum toxin으로치료한 900명의환자를포함해 12년간에걸쳐후향적분석이이루어졌다. 그결과, ADSD 환자에있어서는평균적으로정상기능의 90% 정도의편익이평균 15.1주지속되었고, 외전형환자의경우정상기능의 66.7% 가평균 10.5주지속된것으로확인되었다. 서경 (writer's cramp, 글씨를많이써서생기는손의통증 ) 의치료를위한 botulinum toxin의조기편익에대한근거는이중맹검위약대조연구 (double-blind placebo-controlled trial) 에서치료된 20명의환자를통해나타났다. 1년동안추적조사 (follow up, f/u) 한 39명의환자가포함된 RCT에서위약군의 31.6% 에비하여 botulinum toxin A를받은사람들의 70% 에서개선이보고되었다. 부작용은손의힘이빠지는것이일반적이지만일시적이었고 botulinum toxin 투여환자의 18~20명에서보고되었다. Hemifacial spasm 편측성안면경련 ( 안면경련 ) 은대개안면신경에인접한비정상동맥에의해서야기된다. 증상을완전히해결할수있는미세혈관수술은잠재적인합병증으로인해제한된다. 그러므로 botulinum toxin으로실시하는증상치료는이질환의 1차치료방법이다. Cochran review에서는우수한질의통제된자료가부족함에도불구하고가용한연구의근거가효과적이고안전하다고제안하기에충분하다고결론을내렸으며미국 FDA에서 1989년에승인을받았다. 일시적인안면무력이가장일반적이며견딜만한부작용이었다. Spasticity 경직 (spasticity) 은척수손상, 뇌졸중, 다발성경화증, 뇌성마비등을포함한다양한병인에의해발생할수있다. 경직치료를위한 botulinum toxin의사용을지지하는풍부한 class I 연구가있다. 뇌졸중으로인한상지근경직을가지고있는 58명환자를대상으로한무작위이중맹검, 위약대조시험에서 botulinum toxin A 총 1,000 unit 용량의효과를평가했다. 위약대조군에서 50% 에비해치료군에서는 92.3% 에서개선효과를보였다. 효과는적어도 16주간지속되었으며또한용량의존적인개선의근거도있었다. 그러나연구의대부분은뇌졸중후경직과뇌성마비 (cerebral palsy) 환자를포함한다. 소수의 RCT에서만다발성경화증으로인한경직치료에 botulinum toxin이효과가있는것으로나타났다. 미국 FDA는상지근경직이있는성인에서팔꿈치, 손목, 손가락근육의증가된근육긴장에 botulinum toxin 사용을승인했다. 영국의경우하지근경직에는 Botox만사용되는데비해상지근경직에는 Botox, Xeomin, Dysport 제품모두판매허가를받았다. NICE는뇌졸중과관련된상, 하지근경직의치료에 botulinum toxin A 사용승인평가를진행중이다. 8

9 Chronic Migraine 고도의손상을일으키는질환인만성편두통은 1~2% 의인구집단에서발생하는질환이다. 편두통에있어서 botulinum toxin의편익은주름살의미용적치료가이루어진초기부터부각되었다. 편두통의예방에있어서 botulinum toxin의효과는이후몇몇임상시험에서증명되었다. 만성편두통의치료에있어서 botulinum toxin의역할과효과는 PREEMPT trial (Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) 에서확인되었다. 치료군에있던환자들은두통일수, 편두통일수, 두통과편두통빈도에있어통계적으로유의한감소를경험하였다. 미국 FDA와영국 Medicine and Healthcare Product Regulatory Agency (MHRA) 에서는 2010년만성편두통예방에 botulinum toxin의사용을승인하였고 2012년에영국의 NHS에서승인하였다. PREEMPT program에서는 5 cycle을모두받은환자들의추적자료를통해시간경과에따른축적된편익을볼수있었으며치료는안전하고효과적이었던것으로나타났다. 만성편두통의예방에있어서 botulinum toxin은효과적이다. 대개의부작용은일시적이고안검하수, 근력저하, 목의통증, 경부강직정도가있다. 2) Disorders of Secretion Hyperhidrosis ( 다한증 ) 일차성다한증은통제되지않는발한을특징으로하고전체인구의 3% 정도에서발병하고있다. 겨드랑이, 손바닥, 발바닥, 얼굴에주로발병하기때문에심각한사회적문제를야기하기도한다. 전신투여약물은효과가제한적인반면, 수술적시도는합병증의위험이있기때문에극단적인경우를위해제한적으로사용된다. 겨드랑이다한증에 botulinum toxin A를사용한두개의 class I 연구와수개의 class II 연구가있었으며, 임상시험결과치료군이유의한발한감소와함께우수한내약성을보였다. 가장일반적인부작용은감기와독감유사증상이었다. 손바닥다한증에 botulinum toxin 적용에관한 class I 임상시험은없었으며단지 2개의소규모위약대조군임상시험인 class II 연구가있었다. Lowe 등의연구에서 19명환자를무작위배정하여위약대조 botulinum toxin A에대한분석을실시한결과, 위약이단지 12% 성공적이었던반면치료군은 100% 성공적인것으로보고되었다. 이러한결과들은또한땀의양중량측정결과에의해서도지지되었다. 식음료섭취로인한과도한발한은미각다한증 (gustatory hyperhidrosis) 이라하는데이에대한 botulinum toxin의사용을지지하는근거는제한적이다. Sialorrhea ( 타액분비과다 ) 타액분비과다또는침흘림은구강내과도한타액분비과다로발생한다. 이것은별도의질병으로볼수있거나뇌성마비, 근위축가쪽경화증 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS; 루게릭병 ), 파킨슨병 (Parkinson's disease, PD) 과같은질병의한부분으로볼수도있다. 뇌성마비소아의타액분비과다치료에있어 botulinum toxin의효과를평가한 3개의무작위위약대조임상시험이있으나모두규모가작았다. 연구들에서는뇌성마비로인해 2차성으로발생한침흘림이있는소아, PD, ALS로인한 2차성으로발생한침흘림환자에서타액생성의유의한감소가있었다. 9

10 3) Disorders of the Pelvic Floor ( 골반저근질환 ) Neurogenic detrusor overactivity ( 신경성배뇨과활동성 ) 비뇨기질환에있어서 botulinum toxin을가장보편적으로적용하는경우는빈뇨와절박성요실금 (urinary frequency and urge incontinence) 으로특징지어지는배뇨근과다활동의치료이다. 배뇨근에 botulinum toxin A를주사하는 class I 임상시험을근거로볼때 botulinum toxin A가신경인성배뇨근과다활동의정상화와요실금감소, 삶의질개선에효과적인것으로보고되었다. Idiopathic detrusor overactivity 전체인구의 12~17% 에서발병하는특발성배뇨근과활동 ( 과민성방광 ) 의관리에있어서 botulinum toxin 을사용하는것은 class I 임상근거가있다. 대규모무작위위약대조시험에서항콜린제로효과가만족스럽지않은 557명의특발성배뇨근과활동성환자가 onabotulinumtoxina와위약에 1:1로할당되었다. 치료군에서 60.8% 가요실금의유의한감소를보였다 ( 위약은 29.2%). 게다가위약군의 6.5% 정도가배뇨을자제할수있었던데비해치료군의경우 22.9% 가배뇨를자제할수있었다. 249명의환자를대상으로항콜린요법 (solifenacin or trospium) 과비교하는 head to head 임상시험을실시했을때, 6개월에걸쳐일당요실금빈도의평균적인감소와삶의질개선이유사했다. 그러나배뇨자제는항콜린제투여군이 13% 였던데반해 onabotulinumtoxina 투여군이 27% 였다 (p=0.003). 다른하부요로질환에있어서 botulinum toxin의 off-label 사용은배뇨근-괄약근협동장애와방광통증증후군이다. 그러나이적응증들에대한근거는부족하고추가적인임상이필요하다. 4) Ophthalmological Disorders Strabismus ( 사시 ) A. Scott는인간에게 botulinum toxin을사용한개척자로서, 그첫번째시도가수술에대한대체요법으로사시교정치료에대한임상적용이었으며이에대해미 FDA 승인을받았다. 2012년 Cochrane review 는 botulinum toxin이편차각도감소에있어서효과적이나, 다양한형태의사시에대한수준높은임상이필요한것으로결론을내렸다. 그럼에도불구하고반복된주사의필요성때문에수술이바람직하지않은경우를위해존재한다. Dry eye disease 건성각막염 (keratitis sicca, dry eye syndrome) 은비록눈주위 botulinum toxin 시술시부작용으로발생하지만, 역설적으로 botulinum toxin은안구건조질환에유용하다는근거가있다. 최근에안구건조증환자 60명이포함된무작위비대조임상시험에서 botulinum toxin 치료군모두눈물분비증가를보였으나의미있는결론을내리기위해서는더큰규모의통제된임상시험이필요하다. 또한 botulinum toxin이갑상선기능부전성상안검퇴축, 안검내반등에유효하다는근거가있기도하다. 5) Gastrointestinal Disorders Achalasia 분문무이완증 ( 식도이완불능증 ) 은연동운동손상과하부식도괄약근의이완실패를특징으로하는연동운동장애이다. 분문무이완증의치료는주로수술적인근절개술, 괄약근내 botulinum toxin 주사, 공기풍선확장술에의존하며약물적인치료는비효과적이다. 10

11 임상시험에서 botulinum toxin의치료가하부식도괄약근 (LES) 압력감소와관계가있었고하부식도괄약근열림의확장과도관련이있었다. 그러나공기풍선확장술과비교했을때 botulinum toxin 주사는관해기간을더짧게한다. 게다가반복된투여가필요한점은공기풍선확장보다덜비용효과적이도록하다. 그러므로두가지질환이공존하거나확장술과관련된위험이높은것으로고려되는경우가장효과적이다. 위장관질환에있어서 botulinum toxin의다른 off-label 사용은항문열창, 경증위아토니, 오디괄약근기능장애를포함한다. 이러한질환의효과와안전성을평가하기위한추가적인시험이필요하다. 약사 Point Botulinum toxin은현재까지알려진독소중가장위험한것으로, 전략자원으로사용되기도하는세균의부산물이다. 이독소는전시냅스의세포막에서신경전달물질인 acetylcholine의정상적인방출을차단하여작용하는것으로, 심하면근육마비와사망을초래하게된다. Botox로가장많이알려진 botulinum toxin은사실최근에미용적인목적으로많은양이소모되고있으나, 사실그치료학적가치에많은가능성을예상할수있다. Botox의미용적용도는사실근신경계경련성질환치료를목적으로사용하다발견된부작용의하나였다. 이외에도 FDA에보고된 botulinum toxin 주사의치료학적, 미용적사용으로인한부작용으로는호흡기계부작용, 연하곤란, 경련, 독감유사증상, 안면및근육연약, 안검하수, 피부및주사부위부작용등이있다. FDA에보고된 botulinum toxin의치료학적사용과관련된임상적사례와미용적사용과관련된사례의특징이상이하다. 부작용의대부분은 botulinum toxin의국소조직확산과관련된것이다. 약물의용량, 희석, 조작, 보관, 주사부위에대한세심한주의와관찰이적정한치료성과와부작용최소화를위해서필요하다. 11

12 참고문헌 1. Frank J. Erbguth, MD, PhD. Historical Notes on Botulism, Clostridium botulinum, Botulinum Toxin, and the Idea of the Therapeutic Use of the Toxin. Mov Disord Mar;19 Suppl 8:S Montecucco C and Molgó J. Botulinal neurotoxins: revival of an old killer. Current Opinion in Pharmacology Jun;5(3): Rubesh Gooriah and Fayyaz Ahmed. Therapeutic Uses of Botulinum Toxin. J Clin Toxicol. 2015;5: Lexicomp, Botulinum Toxin Products (Lexi-Drugs Multinational) 8. Pearce LB, Borodic GE, Johnson EA, First ER, MacCallum R. The median paralysis unit: a more pharmacologically relevant unit of biologic activity for botulinum toxin. Toxicon Feb;33(2): Wohlfarth K, Schwandt I, Wegner F, Jürgens T, Gelbrich G, Wagner A et al. Biological activity of two botulinum toxin type A complexes (Dysport and Botox) in volunteers: a double-blind, randomized, dose-ranging study. J Neurol Dec;255(12):

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