대한내과학회지 : 제 94 권제 2 호 2019 https://doi.org/10.3904/kjm.2019.94.2.152 What s new? 광범위큰B세포림프종에대한키메릭항원수용체T세포 (Chimeric Antigen Receptor T-cells) 치료 울산대학교의과대학서울아산병원종양내과 채희정ㆍ윤덕현 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma Heejung Chae and Dok Hyun Yoon Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea CD19 chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy, a genetically engineered cell therapy, showed unprecedented efficacy in the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Two agents, axicabtagene ciloleucel and tisagenlecleucel, were approved by the Food and Drug Administration in 2017. However, CAR-T therapy is a treatment with complex logistics and high costs, as well as inherent adverse events, including cytokine-release syndrome and neurotoxicity. In addition, predictive biomarkers for efficacy and toxicity are lacking. Industry-academy cooperation is urgently required to develop CAR-T therapy that is effective, safe, and affordable for patients in Korea. (Korean J Med 2019;94:152-158) Keywords: B-cell non-hodgkin lymphoma; Lymphoma, Large B-cell, Diffuse; Chimeric antigen receptor T-cell; CAR-T and immunotherapy 서론림프종은혈액암중발생빈도가가장높은질환으로 2018년기준국내에서약 5천예의신환이발생한것으로추정된다 [1]. 이중광범위큰B 세포림프종은전체비호지킨림프종의약 40% 를차지하는가장흔한아형이다 [2]. 1차표준치료인 Rituximab 병용항암화학요법 (R-CHOP) 을통하여 80-90% 의 환자가부분관해이상의반응을획득하지만, 나머지 10-15% 의환자는 1차치료에불응성이며 20-35% 정도는관해후재발을경험한다 [3]. 재발또는불응성환자의절반정도가구제항암화학요법에반응하며, 이중젊고전신상태가양호한환자는고용량항암화학요법및자가조혈모세포이식을통하여완치를기대할수있다. 그러나이들중약 30-40% 정도만장기생존하게된다 [4]. 자가조혈모세포이식을시행할수 Received: 2019. 2. 12 Revised: 2019. 2. 25 Accepted: 2019. 2. 25 Correspondence to Dok Hyun Yoon, M.D., Ph.D. Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea Tel: +82-2-3010-5940, Fax: +82-2-3010-6961, E-mail: dhyoon@amc.seoul.kr Copyright c 2019 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 152 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- Heejung Chae, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for DLBCL - 없거나자가조혈모세포이식술시행후재발또는진행한경우예후는매우불량한데, 최근시행된다기관후향연구 (SCHOLAR-1) 에따르면구제항암화학요법에대한반응률은 26%, 중간생존기간은 6.3개월이었다 [5]. 반응을보인환자중일부에서동종조혈모세포이식치료를고려할수있으나공여자여부, 전신상태, 이식편대숙주반응관련이환율및치료관련사망률등을종합적으로고려하여야한다. 키메릭항원수용체T세포 (chimeric antigen receptor T-cells, CAR-T) 는유전공학을이용한일종의차용세포면역치료 (adoptive cellular immunotherapy) 법이다. 키메릭항원수용체는 1) 항원을인지하는 single chain variable fragment (scfv), 2) 연결부위 (hinge), 3) 막영역 (transmembrane domain), 4) 이차신호전달부위 (costimulatory domain), 5) T세포수용체의 CD3 zeta 사슬로구성된다. 일반적으로레트로바이러스또는렌티바이러스를이용하여환자 T세포에형질을도입한 뒤 (Fig. 1) 배양하여환자에게투여한다. CAR-T의 scfv 부위와표적항원이결합하게되면세포내 CD3 zeta 사슬 (1차신호 ) 및 2차신호전달부위가활성화되어 T세포자극, 활성화, 증식을유도함으로써표적세포를사멸시킨다. CAR-T 치료는기존 T세포수용체와달리키메릭수용체의면역글로불린의항원인지부위를통하여표적항원을인지하므로 human leukocyte antigen (HLA) 제한을받지않게된다. 본론 CAR- T 개발역사 B세포에서발현되는 CD19를표적으로하는두가지 CAR-T 치료제 (axicabtagene ciloleucel 및 tisagenlecleucel) 가 2017년미국식품의약국 (Food and Drug Administration, FDA) 에서허가받았다. CAR-T 치료는 1989년이스라엘 Eshahar A B Figure 1. (A) Basic structure of three generations of chimeric antigen receptor T-cells. (B) Structure of axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel, and lisocabtagene maraleucel. CAR-T, chimeric antigen receptor T-cell; scfv, single-chain variable fragment. - 153 -
- 대한내과학회지 : 제 94 권제 2 호통권제 687 호 2019 - 박사가최초로고안하여제안하였으며당시 T-body로명명하였다 [6]. 다만당시에는현재와같이단일사슬구조가아닌면역글로불린중쇄 (V H) 및경쇄 (V L) 의항원결합부위를각각 T세포수용체의 alpha 사슬 (C ) 및 beta 사슬 (C ) 의불변부위 (constant domain) 와결합한형태로고안하였으며따라서네가지벡터 (2 2) 를제작하여 V HC 및 V LC 또는 V HC 및 V LC 조합으로두개의벡터를동시에형질전환하여발현시켰다. 이후 V H 와 V L 을링커로연결하여현재와같은단일사 슬키메릭수용체가개발되어구조가단순화되고효율을증대할수있게되었다 [7]. 또한 T세포를자극하는데있어 T세포수용체를통한 1차자극뿐만이아니라 2차신호 (co-stimulation) 역시중요함이밝혀졌다. CD28 또는 4-1BB와같은 2차신호부위를 CAR-T에도입하려는시도가성공하면서현재사용되는 CAR-T 의형태를갖추게되었다 [8-10]. 2차신호부위가포함되지않은 CAR-T를 1세대, 하나의 2차신호부위가포함된 CAR-T를 2세대, 두가지 2차신호부위를포함하 Table 1. Summary of the data from pivotal trials of CD19 CAR-T Study ZUMA-1 JULIET TRANSCEND-NHL-001 Sponsor Kite pharma Novartis Juno therapeutics CAR-T Axicabtagene ciloleucel Tisagenlecleucel Lisocabtagene maraleucel Structure FMC63/CD28/CD3zeta FMC63/4-1BB/CD3zeta FMC63/4-1BB /CD3zeta Vector Retrovirus Lentivirus Lentivirus CD4:CD8 Not specified Not specified 1:1 No. of enrolled patients 119 165 134 No. of treated patients 108 111 114 No. of assessable patients 101 93 73 a Time to infusion, median Not reported 54 days (30-92 days) Not reported Bridging chemotherapy 0% 92% Not reported Lymphodepletion Flu 30 mg/m 2 + Cy 500 mg/m 2 for 3 days Flu 25 mg/m 2 + Cy 250 mg/m 2 for 3 days or Bendamustine 90 mg/m 2 for 2 days Flu 30 mg/m 2 + Cy 300 mg/m 2 for 3 days Dose of cells 2.0 10 6 cells/kg Median 3.0 10 8 cells 5.0 10 7 cells (DL1) or 1.0 10 8 cells (DL2) Disease subtypes DLBCL, PMBL, tfl DLBCL, tfl DLBCL, tfl, FLG3B OR rates 83% 52% 80% CR rates 58% 40% 59% a PFS, median 5.9 months Around 3 months (ITT) b Not reported Duration of response 11.1 months Not reached Not reached OS, median Not reached 8.3 months (ITT) 12 months 12.0 months (PP) CRS grade 3 13% 22% 3% a Neurotoxicity grade 3 28% 12% 15% a Tocilizumab use 43% 15% 7% Steroid use 27% Not reported 10% CAR-T, chimeric antigen receptor T-cell; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; PMBL, primary mediastinal B-cell lymphoma; tfl, transformed follicular lymphoma; FLG3B, follicular lymphoma grade 3B; OR, overall response; CR, complete response; PFS, progression-free survival; ITT, intention-to-treat; OS, overall survival; PP, per protocol; CRS, cytokine-release syndrome. a Core cohort: diffuse large B-cell lymphoma (n=53) and transformed follicular lymphoma (n=27). b Estimated from Kaplan-Meier curve. - 154 -
- 채희정외 1 인. 광범위큰 B 세포림프종에대한 CAR-T 치료 - 는 CAR-T를 3세대로분류하고있다 (Fig. 1). CAIX, folate receptor 또는 Her2/neu 를표적으로하는 CAR-T 치료제에대한임상연구가신장암, 난소암, 대장암등을대상으로먼저시행되었으나효과가미미하거나 on-target 자가독성이문제가되었다 [11]. 반면 CD19 는 B세포에특이적으로표현되며다양한 B세포악성질환에발현되어 CAR-T 치료제가적극적으로개발되었다. 2010년도에미국 National Cancer Institute (NCI) 의 Dr. Kochenderfer 그룹에서 axicabtagene ciloleucel의모체가되는 CD28을 2차신호전달부위로하는 CD19 CAR-T 를소포림프종환자에게투여하여관해를성공적으로유도한사례를최초로보고하였다 [12]. 이후 2011년펜실베니아대학그룹에서 tisagenlecleucel의모체가되는 4-1BB를 2차신호전달부위로갖는 CD19 CAR-T 를개발하여치료불응성만성림프구성백혈병환자를성공적으로치료한사례를보고하였다 [13]. 이후 CD19 양성인급성림프구백혈병, 만성림프구백혈병, 또는 B세포비호지킨림프종을대상질환으로한다수의연구자주도임상연구가성공적으로시행되었다 [14-16]. 키메릭항원수용체생산및전달우선환자의말초혈액단핵구 (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) 를백혈구성분채집술을시행하여분리한다. PBMC 는냉장또는냉동되어의약품제조관리기준 (Good Manufacturing Practice [GMP]) 을만족하는 CAR-T 생산시설로이송된다. PBMC 로부터 T세포를분리하고, 형질도입효율을증대시키기위하여먼저 T세포를활성화한뒤키메릭항원수용체 (CAR) 벡터를형질도입한다. 이를위하여일반적으로레트로바이러스또는렌티바이러스벡터가사용되지만전위유전단위 (transposon) 를이용하는방법도개발중이다. 레트로바이러스또는렌티바이러스를이용할경우형질전환된 T세포내유전체에 CAR 유전자가삽입되어 CAR 단백질을발현하게된다. 이후 CAR-T를배양하고정도관리과정을거쳐냉동하여치료기관으로배송된다. 생산기간은약 10-21일정도가소요된다. 대개의경우환자는 CAR-T 기능및사이토카인분비를억제하는조절 T세포 (regulatory T-cells) 등을제거하기위한목적으로 fludarabine 및 cyclophosphamide 근간의항암전처치 (lymphodepleting chemotherapy) 를먼저시행받는다. CAR-T 투여는종류에따라입원또는외래에서이루어진다. 키메릭항원수용체효능현재 tisagenlecleucel (CTL019) 은최소두가지이상의이 전치료에실패한소아급성림프구백혈병및재발성또는불응성광범위큰B 세포림프종에대하여, axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) 은재발성또는불응성광범위큰B세포림프종에대하여 FDA에서허가되었다. Lisocabtagene maraleucel은현재승인을위한연구가진행중이다. 각치료제에대한허가임상연구는단일군연구로진행되었으며그결과를아래에요약하고자한다. 다만각연구별치료군특성에차이가있어연구결과를비교분석하는데에는주의가필요하다 (Table 1, Fig. 1B). Axicabtagene ciloleucel (KTE CD19) B세포림프종치료제로서최초로미국 FDA 승인을받은 CAR-T 치료제인 axicabtagene ciloleucel 은미국 NCI에서개발한 CAR-T를근간으로개발되었고 CD28을 2차신호부위로사용한다. Pivotal trial인 ZUMA-1 은미국과이스라엘의 22개연구기관이참여한단일군, 다기관 2상임상연구이다 [17,18]. 재발성광범위큰B세포림프종, 일차종격동B 세포림프종, 전환된소포림프종환자를대상으로총 119명이등록되었고이중 108명이 axicabtagene ciloleucel을투여받았다. 반응평가가이루어진 101명에서전체반응률 83%, 완전반응률 58% 를보였다. 중앙추적관찰기간 27.1개월중, 중앙반응유지기간 11.1개월, 중앙무진행생존기간은 5.9개월이었으며중앙생존기간은도달되지않았다. Tisagenlecleucel (CTL019) Tisagenlecleucel은펜실베니아대학에서개발된 CAR-T를모체로개발되었고, axicabtagene ciloleucel과달리 4-1BB를이차신호부위로사용한다. Pivotal trial인 JULIET 연구는미국, 호주, 캐나다, 유럽, 일본등 10개국 27개기관이참여한국제임상연구로의미가있다 [19,20]. 총 165명이등록되었으며이중 111명에게 tisagenlecleucel이투여되었고이중 93명에서반응평가가이루어졌다. 등록시점부터첫투약일까지의중앙기간은 54일이었다. ZUMA-1 과달리일차종격동B 세포림프종은등록에서제외되었다. 전체반응률은 52%, 완전반응률은 40% 였다. 중앙반응유지기간은도달되지않았으나 12개월반응유지율이 65% 였으며완전반응을얻은환자는전체의 79% 였다. 이중 3개월간반응이유지되는경우 1년무진행생존율이 83% 였다. Tisagenleucleucel을투여받은환자의중앙생존기간은 12개월이었으며연구에등록된전체 165명을대상으로분석하면 8.3개월이었다. - 155 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 94, No. 2, 2019 - Lisocabtagene maraleucel (JCAR017) Lisocabtagene maraleucel은 Fred-Hitchinson 암센터에서개발한 CAR-T를모체로개발되었고, 4-1BB 를 2차신호부위로사용한다. 다른 CAR-T와달리 CD4 T세포와 CD8 T세포의비율을 1:1로맞춘점이특징이다. TRANSCEND-NHL-001 연구에전체 134명의환자가등록되었고, 이중광범위큰B 세포림프종, 고등급B세포림프종, 전환된소포림프종만을포함하는핵심코호트 73명을대상으로분석하였을때전체반응률 80%, 완전반응률 59% 였다. 6개월추적관찰기간중 41% 의환자가무진행생존하였다 [21]. 세가지 CAR-T 모두소집단분석시예후가불량한것으로알려진 double hit lymphoma 및 double expressor lymphoma 등에서도좋은치료효과를보였다. 이를종합하면효과적인치료옵션이없는불량한예후의환자군에서 CD19 CAR-T는약 50-80% 정도의반응률을보이며일부환자에서완치를기대할수있을것으로보인다. 키메릭항원수용체치료관련독성그러나 CAR-T 치료는유전자조작을통하여 T세포활성을유도하는치료로고유한독성을동반할수있다. 이중사이토카인분비증후군 (cytokine release syndrome, CRS) 과신경독성이임상적으로매우중요하다. CRS는 CAR-T의활성화및증식과함께염증성사이토카인의분비가증가하면서발열, 피로감, 쇼크및모세혈관유출증후군 (capillary leak syndrome), 호흡곤란, 말초기관손상등이초래되는것으로적절하게조치되지않을경우치명적일수있는중대한부작용이다. ZUMA-1 연구에서는전체환자중 93% 에서 CRS를경험하였는데, 13% 는 3도이상으로보고되었고, 2명의환자는각각 CRS 관련적혈구포식성림프조직구증식증 (hemophagocytic lymphohistiocytosis) 및심정지로사망하였다 [17,18]. 그러나대부분의경우 IL-6 수용체억제제인 tocilizumab 과스테로이드를이용하여적절한치료가이루어졌다. Axicabtagene ciloleucel의경우투여약 2일후에 CRS가발생하여 8일정도지속되었다. 반면 tisagenlecleucel 및 lisocabtagene maraleucel 의경우약 3일, 5일째에발생하였다. Tisagenlecleucel 의경우 22-23% 에서 3도이상의 CRS가발생하였는데, 부작용평가에있어펜실베니아대학자체기준을사용하였기때문에단순비교에는한계가있다. 그러나 tocilizumab의사용은 15% 로 ZUMA-1 의 43% 사용에비하여적었다. Lisocabtagene maraleucel의경우 3도이상의 CRS 발생이 3% 정도밖에되지않 았고 tocilizumab 사용예도 7% 에그쳐상대적으로 CRS의발생률이낮은것으로보인다. 등록환자군에차이가있는연구간의비교는해석에주의를요하나, CD28 2차신호부위를포함한 CAR-T의경우초기증식이더욱활발하여 CRS의발생률이더높은것으로보인다. 신경독성의경우병태생리가아직정확히알려져있지않다. 다만혈액뇌장벽을통과한 T세포, 단핵구등에의하여분비된염증성사이토카인이관여하는것으로추정되고있다. 환자는혼돈, 떨림등가벼운증상부터실어증, 간질발작, 의식소실및혼수등다양한증상을보일수있고 CRS와달리 tocilizumab 의효과는제한적이며스테로이드가주된치료요법이다. CRS는비교적치료초기에발생하는반면, 신경독성은 CAR-T 치료후상당기간이지난후에도발생이가능한것으로알려져있다. ZUMA-1 연구에서는 3도이상의신경독성이 28% 에서발생하였고약 5일후에발생하여 17일간지속되었다. JULIET 연구에서는 3도이상의신경독성이 12%, TRANSCEND-NHL-001 연구대상자중광범위큰 B세포림프종및전환된소포림프종만을대상으로한핵심코호트에서 15% 에서발생하였다. 이외에도정상 B세포에도 CD19 발현이있어 CAR-T에의하여제거되므로 B세포무형성기간이발생한다. 따라서임상적으로필요시면역글로불린의보충이필요할수있다. 아울러저호중구증및혈소판감소증도수개월까지지속될수있어치료후면밀한추적관찰이필요하다. 한계및전망 ZUMA-1 연구의경우 111명의등록환자중 9% 인 10명의환자가 CAR-T 치료를받지못하였다. 이중 1% 는 CAR-T 생산실패, 6% 는유해사례 (adverse events) 때문이었다. JULIET 연구의경우등록된환자중 31% 의환자가 CAR-T 치료를받지못하였고 7% 는생산실패, 24% 는투여전사망 16명을포함한환자상태와연관된문제였다. TRASCNED-NHL-001 연구의경우에도 15% 가투여받지못하였는데 1% 의생산실패, 10% 의유해사례등의사유였다. Axicabtagene ciloleucel 은 ZUMA-1 연구에서백혈구성분채집술에서생산까지약 17일이소요되었으며 tisagenlecleucel은 JULIET 연구에서생산기간이명시되지는않았으나연구등록일로부터주입까지약 54일 (30-92일) 이소요되었다. 이런측면을고려하여 JULIET 연구및 TRANSCEND-NHL-001 연구에서는 CAR-T 투여전가교치료를허용하였고 JULIET 연구의경우 92% - 156 -
- Heejung Chae, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for DLBCL - 에서다양한가교치료가시행되었다 [19]. Axicabtagene ciloleucel의임상연구외실사용예를분석한후향연구에서도 7% 의환자가백혈구성분채집술후투여전질병진행또는감염증등으로사망하였다 [22]. 즉, 생산및전처치기간중적지않은환자가사망하여 CAR-T 치료에적절한환자군선정및생산기간중환자상태유지가중요한과제가될것으로보인다. 또한앞서언급한바와같이 CRS 및신경독성에대한적절한대처가매우중요하다. 상당수의환자에서승압제및인공호흡기의사용이필요하므로혈액종양의사뿐아니라중환자실과의협력, 신경독성의평가및조치를위하여신경과전문의와의긴밀한협력이필요하다. 즉, CAR-T 치료를시행하는경우기민하고적절한대처를위하여다학제팀의구성이필요할것으로보인다. 치료에대한접근성을제고하기위한치료의경제성평가도필요하다. 현재미국의사례를보면각치료제자체의고비용에더불어약물투여및부작용발생시후속조치에필요한의료비를포함하면천문학적비용이소요되어의료기관과의료보험사모두에게이슈가되고있다. 앞의연구들에서약 30-40% 정도의환자가장기적치료효과를보이는것은매우고무적인성과이기는하나, 여전히 60-70% 의환자들은반응이없거나재발을경험하게된다. 이에대한원인으로 CD19 항원손실, PD-L1/PD-1 축등면역미세환경요인, CAR-T 의림프종침투 (trafficking) 부재등이거론되고있다 [23]. 이를극복하기위하여 PD-1 억제제또는 ibrutinib 등과병용하는시도및 CD19 이외의표적즉, CD20, CD22, CD79B에대한 CAR-T 개발등이이루어지고있다 [24-26]. 결론 CD19를표적으로하는 CAR-T 치료는 2010년최초사례보고이후다수의단일기관 2상임상연구를거쳐다기관허가임상연구를시행하여 2017년 2개의치료가 FDA 허가를받았다. 미국에서는임상연구의단계를벗어나표준치료의영역으로자리잡기시작하였다. 최근실사용예를정리한다기관후향연구의결과를보면허가임상연구와유사한치료결과를보이고있다. 자가조혈모세포이식후재발또는진행한환자와자가조혈모세포이식의대상이되지않는환자의 3차이상의치료상황, 즉기존요법으로는치료가매우어려운환자군에서현재로서는유일하게완치를기대해볼수있는 치료법이다. 현재위에언급된 3개치료제에대하여 CAR-T 와표준 2차치료및자가조혈모세포이식의효과를비교하는 3상연구가계획또는진행중에있다 (NCT03391466, NCT03483103, NCT03570892). CAR-T 는매우획기적인치료법이지만치료효과의개선및효과, 부작용을예측할수있는바이오마커의발굴이필요하다. 국내역시 CAR-T 치료의도입이매우시급하며복잡한치료절차와비용및접근성제고를위한국내외산학협력이매우절실하다. 중심단어 : 비호지킨 B세포림프종 ; 광범위큰B 세포림프종 ; 키메릭항원수용체T세포 ; 면역치료 REFERENCES 1. Jung KW, Won YJ, Kong HJ, Lee ES. Prediction of cancer incidence and mortality in Korea, 2018. Cancer Res Treat 2018;50:317-323. 2. Kim JM, Ko YH, Lee SS, et al. WHO classification of malignant lymphomas in Korea: report of the third nationwide study. Korean J Pathol 2011;45:254-260. 3. Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood 2015;125:22-32. 4. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28:4184-4190. 5. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 2017;130:1800-1808. 6. Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin- T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86:10024-10028. 7. Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:720-724. 8. Finney HM, Lawson AD, Bebbington CR, Weir AN. Chimeric receptors providing both primary and costimulatory signaling in T cells from a single gene product. J Immunol 1998;161:2791-2797. 9. Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E, et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nat Med 2003;9:279-286. - 157 -
- 대한내과학회지 : 제 94 권제 2 호통권제 687 호 2019-10. Maher J, Brentjens RJ, Gunset G, Rivière I, Sadelain M. Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRzeta /CD28 receptor. Nat Biotechnol 2002;20:70-75. 11. Eshhar Z, Waks T, Gross G. The emergence of T-bodies/CAR T cells. Cancer J 2014;20:123-126. 12. Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, et al. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. Blood 2010;116:4099-4102. 13. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2011;365:725-733. 14. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 2014;6:224ra225. 15. Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest 2016;126:2123-2138. 16. Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al. Immunotherapy of non-hodgkin's lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells. Sci Transl Med 2016;8:355ra116. 17. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-2544. 18. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2019;20:31-42. 19. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45-56. 20. Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, et al. Chimeric antigen receptor T cells in refractory B-cell lymphomas. N Engl J Med 2017;377:2545-2554. 21. Abramson JS, Gordon LI, Palomba ML, et al. Updated safety and long term clinical outcomes in TRANSCEND NHL 001, pivotal trial of lisocabtagene maraleucel (JCAR017) in R/R aggressive NHL. J Clin Oncol 2018;36:7505. 22. Nastoupil LJ, Jain MD, Spiegel JY, et al. Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory large B-cell lymphoma: real world experience. Blood 2018;132:91. 23. Jacobson CA, Hunter B, Armand P, et al. Axicabtagene ciloleucel in the real world: outcomes and predictors of response, resistance and toxicity. Blood 2018;132:92. 24. Yoon DH, Osborn MJ, Tolar J, Kim CJ. Incorporation of immune checkpoint blockade into chimeric antigen receptor T cells (CAR-Ts): combination or built-in CAR-T. Int J Mol Sci 2018;19:E340. 25. Fry TJ, Shah NN, Orentas RJ, et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med 2018;24:20-28. 26. Chu F, Weng J, Kuang SQ, et al. Targeting CAR T resistance due to CD19 loss with CD79b-specific CAR T cells in B-cell malignancies. Blood 2018;132:1662. - 158 -