서론

순천향의대논문집 : 제 14 권 1 호 2008 J. Soonchunhyang Med. Coll. 14(1), p087-096, 200 혈청감마지티 (gamma glutamyl transferase) 치와대사증후군의연관성순천향대학교의과대학가정의학교실 장미, 유병욱, 조용진, 오정은, 홍성호, 조주연 The Association between Serum Gamma Glutamyl Transferase Level and Metabolic Syndrome Mee Jang, Byung Wook Yoo, Young-Jin Jo, Jung-Eun Oh, Sung-Ho Hong, Choo-Yon Cho Department of Family Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine = Abstract = Background: Serum gamma glutamyl transferase(ggt) level has been widely used as an index of liver dysfunction and a marker of alcohol intake. But, recently it is identified that the elevated GGT level was associated with insulin resistance. This study aimed to examine the association between metabolic syndrome and elevated GGT level in the women who had less alcoholic influence generally. Methods: From 585 women who received their annual health check-up, 577 women were selected for analysis except for 28 women who had hepatitis B surface antigen positive or antibody to hepatitis C virus positive. Categories of serum GGT were classified into four groups by quartile and then evaluated. Results: A abnormal GGT level( 52U/L) was seen in 29(5.2%) of the 557 women. As GGT level increased, the prevalence rate of factors(body mass index 25kg/m2, hypertension, hemoglobin 14g/dL, total cholesterol 220mg/dL, triglyceride 150mg/dL, fasting plasma glucose 110mg/dL, HDL-choles terol<50mg/dl) except for hyperuricemia was increased. The GGT level was correlated with age, body mass index, triglyceride and uric acid in women with fatty liver. but not in women without fatty liver. Factors independently contributing to elevated GGT level was diabetes, hypertriglyceridemia and obesity. Conclusion: The elevated, albeit normal, GGT level was strongly associated with the factors of metabolic syndrome in Korean women. Because measurement of serum GGT level is easy, reliable, and not expensive, it might have more important implication as predictive factor of metabolic syndrome. Key words: Gamma glutamyl transferase(ggt), metabolic syndrome, insulin resistance, fatty liver 수정책임자 : 유병욱주소 : 서울시용산구한남동대사관길 22 순천향대학병원가정의학교실 Tel : 02) 709-9462, 010-7124-3025 Fax : 02) 709-9459 E-mail : dryoo@hosp.sch.ac.kr 서론 혈청 gamma glutamyl transferase( 이하 GGT 라약함 ) 치는간기능장애의지표및음주의생화학적지표로

널리사용되어왔다. 1,2) 이러한진단적사용외에도 GGT 치는일반인구집단에서역학적인중요성을갖는다. 여러전향적연구에서 GGT 치의증가가사망률및이환율과연관성이있음을보여주었으며, 3,4) 뇌졸중, 심근경색등의질환과도역시연관성이있음을보였다. 3,5,6) 기여하고있음이밝혀졌으며, 이는인슐린저항성과관련된다. 7,8) 음주와는별도로비만이 GGT 치의증가에크게 최근식습관및생활방식의서구화로우리나라에서비만의유병률이크게증가하고있으며, 이로인해 당대사이상, 이상지질혈증및고혈압등이군집되어나타나는대사증후군의유병률도증가하고있다. 9,10) 최근일부가만성간질환으로진행할수있다는점에서문제시되고있는비알코올성지방간역시 급증하고있는실정이다. 11,12) 이러한현상들은공통적으로인슐린저항성으로설명될수있다. 13) 인슐린 저항성은증가된 GGT 치와관련되어있으나, 정확한관련기전은아직잘알려져있지않다. 추정되는가설 중하나가인슐린저항성이간에과다지방축적을야기, 지방간에의해 GGT 치가상승한다는것이다. 14-16) GGT 치의증가와대사증후군의각구성요소들의연관성에대해일반인구집단을바탕으로한연구는적다. 또한이러한연구들이대개남성을포함하고있다. GGT 치의증가는습관적인알코올섭취에의해크게 영향을받으며, 이러한음주자는주로남성이다. 이에반해여성에서는정기적인음주력이드물고, 따라서 여성에서 GGT 치의증가는대부분음주에의한것이아니라고할수있다. 본연구에서는일개대학병원건강증진센터여성수신자를대상으로, 여성에서 GGT 치의증가와 대사증후군의각구성요소들과어떠한연관성을갖는지, 나아가 GGT 치가대사증후군의발생을예측하는데 도움을줄수있을지를알아보고자한다. 방법 1. 연구대상 2004년 6월부터 12월까지 7개월간일개대학병원건강검진센터를방문한 585명의여성수신자중 HBsAg 또는 anti-hcv 양성을보인 28 명을제외한 557 명을대상으로하였다. 이들의연령범위는 22-74 세였다. 2. 연구방법수신자들에게고혈압, 당뇨병에대한병력및치료여부를조사하였다. 신장, 체중을측정하고 계산식 (kg/m 2 ) 을이용하여체질량지수 (body mass index) 를산출하였으며, 10 분이상의안정을취하게한후 상완에서혈압을측정하였다. 10 시간이상의공복후정맥혈을채취하여 alkaline phosphatase, aspartate trans aminase, alanine transaminase, GGT, 총콜레스테롤, HDL- 콜레스테롤, 중성지방, 요산, 혈당, 혈색소를 측정하였다. 1 인의방사선과전문의가복부초음파를시행하여지방간의유무를평가하였다. 당뇨병은검사당시당뇨병치료를받고있는경우또는공복혈당 126mg/dL 이상일경우, 공복혈당장애는 공복혈당이 110-125mg/dL 일경우로정의하였다. 고혈압은혈압강하제를복용하는경우와수축기혈압이 140 mmhg 이상이거나이완기혈압이 90mmHg 이상일경우로정의하였으며, 비만은체질량지수가 25kg/m 2 이상인경우로하였다. 실험실적검사는다음과같이정의하였다.: 고콜레스테롤혈증, 총콜레스테롤 220mg/dL; 저 HDL- 콜레스테롤혈증, HDL- 콜레스테롤 <50mg/dL; 고중성지방혈증, 중성지방 150mg/dL; 고요산혈증, 요산 7mg/dL. 3. 통계분석 GGT 치에따른수신자의특징가운데통계학적차이점을분석하기위해일원배치분산분석을사용하였으며, GGT 치의범주는다음과같이사분위수로구분하였다 (1 군 : 13U/L, 2 군 :14-17U/L, 3 군 :18-24U/L,

4 군 : 25U/L). 각군의평균값의비교는 ANOVA test 를이용하였고, GGT 치증가에따른각인자들의경향은선형대선형 결합으로평가하였다. GGT 치가 75 퍼센타일이상인군 (GGT 25U/L) 에독립적으로기여하는인자를평가하기 위해다중로지스틱회귀분석을시행하였다. P 값은 0.05 미만인경우통계학적으로유의하다고보았으며, 통계분석은 SPSS 12.0 for windows 를이용하였다. 결 1) 연구대상자의일반적특징대상자의평균연령은 47.77± 11.54 세, 평균체질량지수는 23.31± 14.86kg/m 2, 수축기혈압, 이완기혈압의 평균치는각각 124.38± 19.01, 76.84± 11.38mmHg 이었다. 실험실적검사의평균치는혈색소 13.16± 1.00g/dL, 총콜레스테롤 196± 36.48mg/dL, HDL- 콜레스테롤 55. 79± 12.89mg/dL, 중성지방 129.01± 36.48mg/dL, 공복혈당 91.81± 16.63mg/dL, 요산 4.36± 0.95mg/dL 이었다. GGT 의평균치는 22.98± 20.67U/L 이었고, 전체의 60.0% 가 10-19U/L 에속하였다. 또한 GGT 의정상범위인 0-51U/L 를보인경우가전체의 94.8% 을차지하였고, 52U/L 이상의비정상적상승은전체의 5.2% 에서 보였다. 과 2) GGT 치에따른대사증후군각인자들의특징연구대상자들의특징가운데나이, 체질량지수, 수축기혈압, 이완기혈압, 혈색소, 총콜레스테롤, HDL- 콜레스테롤, 중성지방, 공복혈당, ALT, AST, ALP, 요산는 GGT 치에의해분류된 4 개의집단에서모두 유의한차이를보였다 (p<0.05). GGT 치가증가함에따라나이체질량지수, 수축기혈압, 이완기혈압, 혈색소, 총콜레스테롤, 중성지방, 공복혈당, ALT, AST, ALP, 요산은증가하였고, HDL- 콜레스테롤은감소하였다. 3) GGT 치증가와대사증후군구성요소들과의관계전체수신자중비만 33.2%, 고혈압 33.0%, 고콜레스테롤혈증 24.2%, 저 HDL- 콜레스테롤혈증 34.8%, 고중성지방혈증 28.5%, 공복시고혈당 7.4%, 고요산혈증 0.7% 의유병률을보였다. 고요산혈증을제외한 모든구성요소들은 GGT 치로나눈 4 개의집단에서 GGT 치의증가에따라유의하게증가함을보였다 (p<0.05). 4) 지방간의유무에따른 GGT 치와각인자들의상관계수 (Coefficients) 557 명의수신자중 136 명 (24.4%) 에서지방간이관찰되었다. 지방간이있는 136 명과지방간이없는 421 명 사이에, GGT 치와여러인자들간의상관관계가평가되었다. 지방간이있는여성에서나이와체질량지수는 GGT 치와유의한관계가없었다. 이에반해지방간이없는여성에서 GGT 치는나이, 체질량지수, 중성지방, 요산과연관성을보였다. 지방간의유무와관계없이모두 GGT 치는 AST, ALT 와강하게연관되어있었으며. 지방간이있는여성에서특이하게 HDL-cholesterol 과연관이있는것으로나타났다. 5) GGT 치증가에따른대사증후군구성요소들의교차비 GGT 치의증가에따라나눈 4 개의군중 highest quartile 인 GGT 25U/L 이상에독립적으로기여하는요소를 찾고자하였다. GGT 치의증가에관련된각구성요소들간의상호작용을보정하여어떠한요소가영향을 미치는지알아보기위해다중로지스틱회귀분석을시행하였다. 여전히통계학적유의성을가지는요인은 당뇨병, 고중성지방혈증, 비만이었다. 당뇨병은교차비 5.52(95% CI{2.23-13.70}, P<0.01), 고중성지방혈증은

교차비 2.82 (95% CI {1.64-4.71}, P<0.01), 비만은교차비 1.78(95% CI {1.14-2.79}, P<0.05) 로나타났다. 고찰 GGT는기질인 gamma glutamyl peptide의 gamma glutamyl기를다른아미노산또는펩티드 (peptide) 로전이시키는효소로아미노산의재흡수, 수송등에관여한다. 간담도, 신세뇨관막, 장융모막등에분포하며, 정상에서도이들조직에서유출된것이혈청내에소량존재하게된다. 17) GGT는또한 glutathione( 이하 GSH라약함 ) 의대사에관여하는데, GGT에의해 gamma glutamyl기가제거된 cysteine만이세포내로유입되고, 이 cysteine이다시 GSH로전환되어세포내 GSH 농도를높게유지할수있게된다. GSH는 free radical에대한세포내방어인자로서작용하는데, 산화적스트레스 (oxidative stress) 가증가할수록 GSH의농도를유지하기위한 GGT의이용은증가되고결국 GGT치는상승한다. 18,19) 최근여러연구에서 GGT치와비만, 고혈압 20), 이상지질혈증 21), 당뇨 22) 등의대사성질환의관련성이보고되었으나, 이에대한기전은아직정확히알려져있지않다. 그러나그동안인슐린저항성으로인해혈장내증가된인슐린이지방세포의지방분해를가속화시켜, 자유지방산의간내유입이증가되어지방간을형성함으로써 GGT치가상승한다고추정되어왔다. 11,23,24) 본연구에서 GGT가비정상적으로증가 ( 52U/L) 된수치를보인대상자는전체의 5.2% 로일본여성에의 6.1% 에비해적었다. 15) 대부분의여성에서 GGT는정상범위내에분포하고있었기때문에, 비록정상범위에해당될지라도 GGT치가증가함에따라대사증후군과어떠한연관성을보이는지조사하기위해 GGT치의범주를사분위수로나누어비교하였다. 각군에서 GGT치가증가함에따라고요산혈증을제외한대사증후군의각구성요소들과더욱강한연관성을보였다. 고요산혈증은전체 557명중 8명에서만나타났고유병률자체가매우낮아, 이결과만으로 GGT치증가와연관성이없는것으로판단하기에는어려움이따른다. 로지스틱회귀분석의결과당뇨병, 고중성지방혈증, 비만이독립적으로 GGT의증가에기여하는인자였다. 고중성지방혈증과당뇨병은특히인슐린농도와강한연관성을보이며, 고인슐린혈증과증가된 GGT치는긴밀한관계에있다. GGT치의증가는인슐린저항성과관계되며, 이는앞서언급한산화적스트레스의증가로설명되기도한다. 즉, 산화적스트레스가증가하는상황이되면, free radical, fas ligand 등의활성화가염증성사이토카인들의분비를자극함으로써간세포의파괴를가져온다. 25) 초음파상의지방간유무에따라살펴본결과, GGT는지방간이없는경우여러대사증후군의인자들과유의한상관관계에있음을알수있었다. 지방간이인슐린저항성과증가된 GGT치사이에항상관여하는것이아니다. 예를들어당뇨는인슐린저항성으로나타나는하나의결과이며 GGT치의증가에독립적으로기여하나, 실제많은당뇨환자들은지방간을갖고있지않다. 비만의경우본연구에서는대사증후군의정의 26) 인허리둘레 80cm이상의기준대신체질량지수 25kg/m 2 로정의하였으나, 실제체질량지수보다는허리둘레나허리둘레 / 엉덩이둘레비가중심성비만을잘대변하는것으로알려져있다. 체질량지수가 25kg/m 2 미만에서도중심성비만을보이는경우이는인슐린저항성을나타내며, GGT치의증가를보일수있다. 27) 따라서비만의기준을허리둘레로한다면 GGT치의증가에기여하는인슐린저항성을더욱정확하게판단할수있을것이다. GGT치는이미과도한음주에대해지표로잘알려져있으며, GGT치는또한지방간, 만성바이러스성감염, 약물유발성간손상, primary biliary cirrhosis 등의다양한간질환에서증가될수있다. 28) 이러한간질환은대부분무증상을보이며, 일반적인구집단을대상으로한연구에포함되어질수있다. 본

연구에서는 HBsAg과 anti-hcv에모두음성을보인여성만을대상자로하였으므로만성바이러스성간염환자는제외될수있었다. 그러나음주여부나과거자세한약물복용에관해청취하지못하였고, 또한 anti-mitochondrial Ab가검사내역에포함되지않았다. 그러므로무증상의약물로인한간손상또는 primary biliary cirrhosis 등을지닌환자가대상에포함될가능성은있다. 그러나그러한간질환의유병률은매우낮으므로이에의한영향은매우적을것이라추정한다. 본연구에서는단지여성만을대상자로하였으나실제건강검진을위해내원하는수중많은남성을포함하게된다. 일반인구집단에대한한국인의연구중남성의 65.8% 가음주력을갖고있으며, 이들중 23.4% 가 30g/day 이상의술을마시는것으로나타났다. 29) 이는다른서구나라에비해높은수치이며, 30) 한국남성에서간담도질환의유병률이높은것을반영한다. 그리하여우리는알코올로인한간질환의가능성을최소화하기위하여건강검진을위해내원했던남성은제외시켰다. 대부분의여성수신자들은정기적인음주를하지않았다. 이전 GGT가상승된 68명의여성을대상으로설문조사를한결과약 2명만이정기적인음주력을갖고있었다. 따라서이연구의목적은정기적인음주력을갖는몇몇의여성을포함하고있을수있으나, 알코올의영향은매우미미하고전체의결과에크게영향을미치지않을것으로보인다. 결론적으로, 건강검진을위해내원한한국여성에서비록정상범위일지라도 GGT치의증가는인슐린저항성을특징으로하는대사증후군과연관이있었으며, 지방간이없는경우에서 GGT와대사증후군인자간에유의한상관성을보였다. 또한당뇨병, 고중성지방혈증, 비만이 GGT치의증가에독립적으로기여하였다. GGT치는외래에서손쉽게시행할수있는실험실적검사로, 대사증후군의예측인자로서더욱가치가있을것으로본다. 참고문헌 1. Skinner HA, Holt S, Schuller R, Roy J, Israel Y : Identification of alcohol abuse using laboratory tests and a history of trauma. Ann Intern Med 101:847-851, 1984. 2. Conigrave KM, Degenhardt LJ, Whitfield JB, Sa unders JB, Helander A, Tabakoff B CDT, GGT, and AST as markers of alcohol use : the WHO/ ISBRA collaborative project. Alcohol Clin Exp Res 26:332-339, 2002. 3. Wannamethee G, Ebrahim S, Shaper AG: Gamma glutamyl transferase : Determinants and associa tion with mortality from ischemic heart disease and all causes. Am J Epidemiol 142:699-708, 1995. 4. Brenner H, Rothenbacher D, Arndt V, Schuberth S, Fraisse E, Fliedner TM : Distribution, deter minants, and prognostic value of gamma glutamyl transferase for all cause mortality in a cohort of construction workers from southern Germany. Prev Med 26:305-310, 1997. 5. Karlson BW, Wiklund O, Hallgren P, Sjolin M, Lin daqvist J, Herlitz J : Ten-year mortality among patients with a very small or unconfirmed acute myocardial infarction in relation to clinical history, metabolic screening and signs of myocardial ischemia. J Intern Med 247:449-456, 2000. 6. Jousilahti P, Rastenyte D, Tuomilehto J : Serum gamma glutamyl transferase, selt- reported alcohol drinking and the risk of stroke. Stroke 31:1851-1855, 2000. 7. De Fronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance : A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atheroscle rotic cardiovascular disease. Diabetes Care 14:173-194, 1991. 8. Moller DE, Flier JS. Insuline resistance : Mechan ism, syndromes, and implications. N Engl J Med 324:938-948,

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Table 1. The comparisons of general characteristics in 4 groups according to serum GGT* serum GGT, U/L Characteristics <13 (n=127) 14-17 (n=158) 18-24 (n=143) 25 (n=129) P value Age, years 42.2± 11.1 46.3± 10.8 50.9± 11.7 51.7± 10.1 <0.001 BMI, kg/m2 22.4± 3.0 23.2± 3.0 24.2± 3.0 25.4± 3.5 <0.001 Systolic blood pressure, mmhg 118.1± 18.5 121.2± 17.3 127.2± 18.6 131.3± 19.3 <0.001 Diastolic blood pressure, mmhg 72.6± 9.8 75.0± 10.9 78.3± 11.2 81.7± 11.6 <0.001 Hemoglobin, g/dl 12.8± 0.9 13.0± 6.0 13.3± 0.9 13.4± 1.1 <0.001 Total cholesterol, mg/dl 176.1± 31.0 192.8± 30.5 205.1± 40.2 210.1± 34.6 0.012 HDL-cholesterol, mg/dl 58.3± 12.6 56.2± 11.7 53.2± 12.3 55.7± 14.7 <0.001

Triglycerides, mg/dl 93.1± 44.7 113.5± 58.4 145.5± 88.6 165.0± 88.8 <0.001 Fasting plasma glucose, mg/dl 87.9± 8.9 89.6± 13.9 90.8± 14.1 99.5± 24.2 <0.001 Aspartate aminotransferase, U/L 20.8± 22.5 20.8± 5.9 23.2± 6.6 28.9± 18.0 <0.001 Alanine aminotransferase, U/L 13.9± 5.1 16.8± 5.9 21.2± 9.7 30.6± 20.9 <0.001 Alkaline phosphatase, U/L 61.4± 18.8 65.8± 20.7 72.9± 23.8 78.1± 26.5 <0.001 Uric acid, mg/dl 4.1± 0.8 4.2± 0.8 4.6± 1.0 4.6± 0.9 <0.001 BMI: body mass index, HDL: high density lipoprotein. *Values are expressed as the mean± S.D.. P value was obstained from the one-way ANOVA. Table 2. Percent change for components of metabolic syndrome, in 4 groups according to serum GGT* Variable Category serum γ -glutamyltransferase, IU/L <13 (N=127) 14-17 (N=158) 18-24 (N=143) 25 (N=129) BMI 25, No (%) 26 (20.5) 42 (26.6) 51 (35.7) 66 (51.2) <25, No (%) 101 (79.5) 116 (73.4) 92 (64.3) 63 (48.8) Hypertension High, No (%) 16 (12.6) 40 (25.3) 62 (43.3) 66 (51.2) Normal, No (%) 111 (87.4) 118 (74.7) 81 (56.7) 63 (48.8) Hemoglobin 14, No (%) 11 (8.7) 23 (14.6) 36 (25.2) 36 (27.9) <14, No (%) 116 (91.3) 135 (85.4) 107 (74.8) 93 (72.1)

Total cholesterol 220, No (%) 11 (8.7) 24 (15.2) 50 (35.0) 50 (38.8) <220, No (%) 116 (91.3) 134 (84.8) 93 (65.0) 79 (61.2) HDL cholesterol 50, No (%) 31 (24.4) 48 (30.4) 67 (46.9) 48 (37.2) 50, No (%) 96 (75.6) 110 (69.6) 76 (53.1) 81 (62.8) Triglycerides 150, No (%) 11 (8.7) 33 (20.9) 49 (34.3) 66 (51.2) <150, No (%) 116 (91.3) 125 (79.1) 94 (65.7) 63 (48.8) Fasting plasma glucose 110, No (%) 3 (2.4) 5 (3.2) 10 (7.0) 23 (17.8) <110, No (%) 124 (97.6) 153 (96.8) 133 (93.0) 106 (82.2) Uric acid 7, No (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (2.1) 1 (0.8) <7, No (%) 127 (100.0) 158 (100.0) 140 (97.9) 128 (99.2) BMI: body mass index, HDL: high density lipoprotein. *Tests for trend according to serum GGT were performed by linear by linear association. P value for trend<0.001. P value for trend<0.05. Table 3. Coefficients between GGT and several variables in women with and without fatty liver (Pearson's correlation analysis) Women with Women without Variable fatty liver P value fatty liver P value (n=136) (n=421) Age, years 0.097 0.261 0.146 0.003 BMI, kg/m 2 0.014 0.874 0.127 0.009 Systolic blood pressure, mmhg 0.078 0.366 0.063 0.199

Diastolic blood pressure, mmhg 0.073 0.395 0.100 0.039 Hemoglobin, g/dl 0.061 0.479 0.030 0.541 Total cholesterol, mg/dl 0.203 0.018 0.123 0.011 Triglyceride, mg/dl 0.014 0.872 0.196 <0.0001 HDL-cholesterol, mg/dl, 0.352 <0.0001 0.033 0.503 Fasting plasma glucose, mg/dl 0.106 0.219 0.113 0.021 Aspartate aminotransferase, U/L 0.721 <0.0001 0.177 <0.0001 Alanine aminotransferase, U/L 0.578 <0.0001 0.441 <0.0001 Alkaline phosphatase, U/L 0.067 0.436 0.288 <0.0001 Uric acid, mg/dl -0.041 0.635 0.136 0.005 BMI: body mass index, HDL: high density lipoprotein. Table 4. Factors contributing to elevated GGT level (highest quartile)* in women β -coefficient Standard error Odds ratio (95% CI) Age 50 0.158 0.255 1.17 (0.71-1.93) BMI 25 kg/m 2 0.578 0.229 1.78 (1.14-2.79) Hypertension 0.329 0.259 1.39 (0.84-2.31)

Hemoglobin 14 g/dl Total cholesterol 220 mg/dl 0.420 0.253 1.52 (0.93-2.49) Triglycerides 150 mg/dl 1.037 0.262 2.82 (1.69-4.71) HDL cholesterol < 50-0.462 0.255 0.63 (0.38-1.03) Fasting plasma glucose normal (<110) 110-125 0.847 0.551 2.33 (0.79-6.87) 126 1.709 0.464 5.52 (2.23-13.70) Uric acid 7 mg/dl -0.021 1.224 0.98 (0.09-10.78) BMI: body mass index, HDL: high density lipoprotein, *GGT 25U/L P<0.01, P<0.05 by multiple logistic regression, CI: Confidence interval