한국임상약학회지제 22 권제 2 호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 2. 2012 감초가포함된한약복용시혈중포타슘수치의저하에영향을미치는요인 배정화 1 김정태 2 * 정성현 1 * 1 경희대학교약학대학, 2 강동경희대학교병원약제부 (2012 년 3 월 15 일접수 2012 년 5 월 25 일수정 2012 년 5 월 30 일승인 ) Effect of Herbal Medicines Including Licorice on Serum Potassium Levels Jeong Hwa Bae 1, Jung Tae Kim 2 *, and Sung Hyun Chung 1 * 1 College of Pharmacy, Kyung Hee University, Seoul 130-701, Republic of Korea 2 Department of Pharmacy, Kyung Hee University Hospital at Gangdong, Seoul 134-727, Republic of Korea (Received March 15, 2012 Revised May 25, 2012 Accepted May 30, 2012) Licorice is a very useful herbal medicine frequently prescribed, but glycyrrhizin, one of its components, can cause pseudoaldosteronism presenting hypokalemia, metabolic alkalosis and hypertension as a result of prolonging a biological half-life of systemic steroid by strongly inhibiting the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2. The risk factors for this side effect are still unclear. Here, 479 hospitalized patients taking herbal medicines including licorice for more than five days were recruited to analyze their serum potassium levels, under following parameters ; age and gender of patient, dose and period of licorice, disease state such as hypertension and with or without diuretics. They were divided into the non-occurrence group (over 3.5 meq/l) and the occurrence group (under 3.5 meq/l) of hypokalemia based on serum potassium levels during hospitalization. The average ages of the non-occurrence group and the occurrence group were 52.6±17.8 and 68±10.5, respectively (p < 0.001). But there were no noticeable differences in the daily dose of licorice, days of taking, and total dose between groups. Regression analysis showed that odd ratio of age (>60) and taking diuretics inducing hypokalemia was 3.5 (95%CI 1.5-8.1), 4.6 (95%CI 2.0-10.9) that indicates significant correlation with hypokalemia. Based upon this analysis, it is imperative to monitor regularly the risk of pseudoaldosteronism or hypokalemia not only when administered licorice of high dose for long period but also when combined it with diuretics causing hypokalemia to the elderly patients over 60 year old. Key words - Licorice, hypokalemia, pseudoaldosteronism, age, diuretics, herb-drug interaction 감초 (Glycyrrhiza glabra 또는 G. uralensis, 콩과 Leguminosae) 는한방처방중높은빈도로출현하는한약으로유용성이매우높은약이며이외에도감미료로도사용되는등활용도가높지만코르티코스테로이드, 디고신, 이뇨제, 아스피린, 안지오텐신변환효소저해제, 경구피임약, 인슐린등양약과의상호작용이수차례보고되어지기도하였다. 1-7) 감초에잘알려진부작용은 1946 년 Rever 에의해소화성 Correspondence to : 김정태강동경희대학교병원약제부 (134-727) 서울특별시강동구동남로 892 Tel: +82-2-440-6976, Fax: +82-2-440-6984 E-mail: jtkim@khnmc.or.kr 정성현경희대학교약학대학약물학교실 (130-701) 서울특별시동대문구경희대로 26 Tel: +82-2-961-0373, Fax: +82-2-957-0384 E-mail: suchung@khu.ac.kr 궤양의치료제로감초추출물을복용한환자에게서나타나는부종, 고혈압, 심인성천식등감초의 mineralocorticoid effect 가처음보고된이후 8) Conn은다량의감초섭취에의해나타나는저칼륨혈증, 대사성알칼리증, 고혈압을 감초에의해유발된위알도스테론증 (pseudoaldosteronism) 이라명명하였고, 이때혈장레닌활성도와알도스테론수치가감소함을발견하였다. 9) 1950년대 Cayley에의해 antituberculostate내포함된감초의 glycyrrhizin으로인한저칼륨혈증으로야기된 Glycyrrhizin (licorice)-induced hypokalemic myopathy(gihm) 이보고된적이있는데 GIHM은습관적으로감초를섭취하였을때나타나며주된증상으로이완성사지마비와함께근육통, 사지말단의말초이감각증등이있다. 10,11) 감초로인한위알도스테론증의위험인자로이전의연구에서용량, 복용기간, 고혈압, 나이, 성별, 칼륨배출성이뇨제와의병용여부등과같은조건에따른연구가선행되었지만 12-15) 복합제제로복용할때에있어서도같은위험요인을갖는지는 153
154 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 2, 2012 Box 1. 감초와 furosemide 병용사례보고 2011 년 1 월 10 일강동경희대학교부속한방병원중풍뇌질환센터한방내과에입원한 74 세여성은뇌경색증, 심부전, 고혈압, 당뇨등의진단을받고입원기간중저칼륨혈증진단을받았다. 과거력은제 2 형당뇨병으로 10 년째경구약을복용하고 3 년전부터인슐린을투여했으며고혈압약제를 10 년째복용하고있었다. 2007 년부신피질기능저하증으로 steroid 를지속적으로복용중이고 furosemide 40 mg/day 을 2010 년 12 월부터복용하고있었다. 음주, 흡연은하지않으며입원당일혈압은 128/70 mmhg, 맥박은분당 58 회호흡은분당 20 회, 체온은 36.0 o C 이었다. 입원이틀째감초가 3g/day 포함된한약을복용하고, 그이후입원 17 일부터 22 일까지 6 일간 4g/day, 입원 23 일 12 g/day, 입원 24 일부터 26 일까지 3 일간 8g/day, 그이후로다시 4g/day 를복용하였고입원전부터복용한 furosemide 40 mg/day 을입원 35 일째까지지속적으로복용하였으나이로인한저칼륨혈증을의심하여중단하였다. 입원 29 일부터 potassium chloride 1 g(1 일 3 회 ), magnesium oxide 250 mg(1 일 2 회 ) 로투여하고입원 32 일부터이뇨제를 spironolacton 25 mg(1 일 1 회 ) 와 35 일부터 metolazone 5 mg(1 일 1 회 ) 을복용하였다. 입원당일검사시혈청생화학검사시 Na + 137 meq/l, K + 3.9 meq/l, total CO 2 24.8 meq/l 이었다. 이후 K + 수치가점점감소하여입원 22 일째 Na + 135 meq/l, K + 3.2 meq/l, total CO 2 24.8 meq/l 을나타내었고, 입원 29 일째 Na + 142 meq/l, K + 2.6 meq/l, total CO 2 29.1 meq/l 로입원 22 일부터 29 일까지 8 일간 serum K + 3.5 meq/l 미만의저칼륨혈증을나타내었다. 입원 29 일에혈압은 166/76 mmhg, 맥박은분당 53 회호흡은분당 20 회, 체온은 36.7 o C 로확인되었다. 입원 37 일째 Na + 142 meq/l, K + 4.4 meq/l 로회복되는양상을보였다. 이기간동안 uric acid, BUN, creatinine 은참고치이내로관찰되었다. 그외검사내용으로입원 29 일째요전해질검사에서 Na + 60 meq/l, K + 25.7 meq/l, 같은날혈장레닌활성도는 0.06 ng/ml( 참고치 0.3-2.9), 알도스테론은 61.4 pg/ml( 참고치 29.9-158.8) 였다. 입원 31 일에검사한 24 시간뇨의 K + 배설량은 30.9 meq/day( 참고치 25-125) 였다. 저칼륨혈증의원인으로는 K + 의세포외액에서내액으로이동, 장관내소실, 신성소실등이있으며감별진단시산 - 염기장애나고혈압의동반여부에의해다시분류할수있다. 16) 환자의경우식이변화나장관내소실병력은관찰되지않으며 K + 분포이상에대한가족력또는과거병력이없어제외하였다. 신성소실의경우당뇨병성케톤산혈증, 약물 (amphotericin B 등 ), 신세뇨관산혈증등은일단배제하였다. 신성소실의경우대사성알칼리증을동반하는경우로는내인성부신호르몬의증가, 외인성 mineralocorticoid 의투여, 약물 ( 이뇨제및항생제 ) 복용이있는데환자는 2007 년부터부신피질기능저하증으로스테로이드를입원중에도계속복용하였으나복용량의변동은없었다. 마지막으로약물복용병력에서이뇨제를 2010 년 12 월부터지속적으로복용하였고한방병원입원이후감초가포함되어있는한약을복용하였다. 이환자는 2010 년부터복용하던 furosemide 와병용하여입원이후복용한한약에포함된감초의복용기간과복용량이증가함에따라체내 Na + 증가 K + 수치의저하를나타낸것으로보이며이때 total CO 2 도증가하는저칼륨혈증과대사성알칼리혈증을나타내는등위알도스테론증양상을나타내었다. 같은기간검사한알도스테론은정상수치이내이며레닌활성도는저하된상태이나 24 시간뇨의 K + 배설량은증가된상태로기복용한 furosemide 와입원후복용한감초와의병용으로인한저칼륨혈증이나타난것으로생각되어진다. 확실치않다. 강동경희대학교부속한방병원에서도 Box 1과같이입원전부터고혈압으로 furosemide를지속적으로복용한환자가입원이후감초가포함된한약을복용한이후체내 K + 수치가정상치이하로감소하는사례가있었다. 이에본연구에서는일정기간감초가포함된한약을복용한환자를대상으로혈중 K + 수치를기준으로영향을미치는다른요인들을분석해보고자한다. 연구방법 대상환자강동경희대학교부속한방병원입원환자를대상으로 1년 (2010년 9월1 일부터 2011 년 8월31일 ) 간 EMR( 전자의무기록조회 ) 로후향연구하였다. 본연구는강동경희대학교부속한방병원임상시험심사위원회의승인 (IRB 승인번호. KHNMC-OH- IRB 2012-001) 을얻고수행되었다. 1) 환자정보 : 나이, 성별, 진료과, 진단명, 고혈압여부 2) 복용탕약중포함된감초의 1일평균투여량 3.0 g 이상 3) 복용탕약중포함된감초의복용기간 5일이상 4) 칼륨배출성이뇨제복용여부 5) 저칼륨혈증여부 : 입원기간중혈액검사중 serum K + 수치가 3.5 meq/l 미만인경우저칼륨혈증으로분류 대상약물본연구에적용된환자에게사용된감초와칼륨배출성이뇨제의상세정보는 Table 1과같다. 자료분석 1) 통계분석 : SPSS ver.18 2) 통계방법모수적분석 : Student T-test 비모수적분석 : Mann-Whitney U-test 범주형자료분석 : Pearson's chi-square test, Binary logistic regression 상관분석 : Pearson's coefficient of correlation 3) 통계적유의성평가 : p-value 0.05 이하 연구결과 대상환자기본정보대상환자의기본정보는 Table 2와같다. 연구기간내복용탕약중포함된감초를기준이상복용한환자총 494명의데이터를조사하여제외조건에해당하는 15명을제외한 479명을대상으로하였다. 제외된환자는연구기간중사망한경우 10명, 만성신장질환자 2명, 혈액투석환자 1명, 식사거부 1명및설사 1명이었다. 대상환자의평균연령은 53.6세로 50대이상이전체환자의
감초가포함된한약복용시혈중포타슘수치의저하에영향을미치는요인 155 Table 1. Drug list Herb medicine Active compound Shape Licorice/Glycyrrhizae Radix Containing glycyrrhic acid over 2.5% extract Classification Drugs Shape Dosage Loop diuretics Furosemide injection 20 mg/2 ml Furosemide tablet 40 mg Torsemide tablet 5 mg, 10 mg Hydrochlorothiazide tablet 25 mg Thiazide diuretics Chlorthalidone tablet 50 mg Metolazone tablet 5 mg, 10 mg Non-thiazide diuretics Indapamide tablet 1.5 mg, 2.5 mg Antihypertensions HCTZ, Hydrochlorothiazide Losartan, HCTZ tablet 50/12.5 mg, 100/12.5 mg, 100/25 mg Telmisartan, HCTZ tablet 40/12.5 mg, 80/12.5 mg Valsartan, HCTZ tablet 80/12.5 mg, 160/12.5 mg Candesartan, HCTZ tablet 16/12.5 mg Atenolol, Chlorthalidone tablet 50/12.5 mg Spironolactone, HCTZ tablet 25/25 mg Irbesartan, HCTZ tablet 150/12.5 mg Table 2. Patients profile Number, n (m/f) 479 (163/316) Age (mean±sd), year 53.6±17.8 Daily dose of licorice (mean±sd), g/day 7.4±3.0 Dosing period of licorice (mean±sd), days 15.6±11.0 Hypertension, n (%) 120 (24.8) Taking diuretics causing hypokalemia, n (%) 46 (9.6) Hypokalemia, n (%) 30 (6.7) 약 59% 정도를차지하며, 질환은신경계통의질환 142명, 순환기계통의질환 114명, 근육골격계통및결합조직의질환 73명, 손상, 중독및외인에의한특정기타결과 41명, 신생물 40명, 소화기계통의질환 12명, 비뇨생식기계통의질환 6명, 달리분류되지않는증상, 징후와임상및검사 21명및기타질환 30명이었다 (Fig. 1). 환자가복용한탕약중포함된감초의 1일평균복용량은 7.4 g, 평균복용일수는 15일이었고, 입원기간중칼륨배출성이뇨제를복용한환자는 46명으로전체환자의 9.6%, 입원기간동안혈액검사의 serum K + 수치가 3.5 meq/l 미만으로나타난적이있는자 ( 저칼륨혈증 ) 는 30명으로전체환자의 6.7% 이었다. 분석결과대상환자를입원기간중혈액검사의 serum K + 수치 3.5 meq/ Fig. 1. Distribution chart of the age(a) and disease(b) of patients recruited in this study. L를기준으로저칼륨혈증비발생군 (3.5 meq/l 이상 ) 과저칼륨혈증발생군 (3.5 meq/l 미만 ) 으로구분하여비교분석하였다 (Table 3.). 저칼륨혈증비발생군과발생군간의나이는평균 52.6±17.8세와 68±10.5세로통계적으로유의한차이를나타내었지만 (p < 0.001) 감초 1일복용량, 감초복용일수, 감초총
156 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 2, 2012 Table 3. Comparative study between patients the non-occurrence group(over 3.5 meq/l) and the occurrence group(under 3.5 meq/l) of hypokalemia Hypokalemia non-occurrence group (n=449) occurrence group (n=30) p-value Age (mean±sd), year 52.6±17.8 68.1±10.5* <0.001 Daily dose of licorice (mean±sd), g/day 7.4±3.0 7.6±2.9 0.604 Dosing period of licorice(mean±sd), days 15.7±11.2 13.4±8.4 0.167 Total dose of licorice(mean±sd), g 117.7±109.8 108.0±91.4 0.348 *, Significant difference was observed between two groups, p < 0.001 복용량의두군간의유의한차이는없었다. 비교군간의입원기간중대상환자의최저 serum K + 수치로도표로그렸다 (Fig. 2). Serum K + 3.5 meq/l를기준으로감초 1일복용량, 감초복용일수, 감초총복용량의특징적인차이는나타나보이지않지만나이를기준으로할때고령의환자 (>60) 가저칼륨혈증이빈번하게나타났음을알수있다. 이전의연구에서제시되었던위험인자인나이와성별, 고혈압여부, 칼륨배출성이뇨제복용여부를회귀분석하였다 (Table 4). 일변량분석시 p값이 0.005 이하로나타난 3가지요인 ( 나이 (>60), 고혈압있음, 칼륨배출성이뇨제복용 ) 을회귀분석하였을때나이 (>60) 와칼륨배출성이뇨제복용이각각 Odds ratio가 3.5(95%CI 1.5-8.1), 4.6(95%CI 2.0-10.9) 로 Fig. 2. Effects of the age of patient(a), the daily dose(b), dosing period(c) and total dose of licorice(d) on serum potassium levels in patients treated with taking herbal medicines including licorice for more than five days. In the chart, the patient of the old age(> 60) can look at to show the hypokalemia often. But there are no noticeable differences in the daily dose, dosing period and total dose of licorice between groups. The non-occurrence group(x) ; the occurrence group(o)
감초가포함된한약복용시혈중포타슘수치의저하에영향을미치는요인 157 Table 4. Analysis of the risk factors that the age of patient, the genders, whether hypertension, whether taking diuretics inducing hypokalemia Univariate analysis Multivariate analysis Risk factor OR*(95%CI ) p-value OR(95%CI) p-value Age(>60) 4.7(2.1-10.5) <0.001 3.5(1.5-8.1) 0.004 Genders(m vs. f) 1.0(0.4-2.1) 0.934 Hypertension 2.9(1.4-6.1) 0.005 Taking of diuretics causing hypokalemia 6.8(3.0-15.5) <0.001 4.6(2.0-10.9) <0.001 OR*odds ratio ; CI Confidence Interval 그외저칼륨혈증을나타낸환자의감초 1일복용량과복용일수와의상관관계도분석하였으나유의한상관관계를나타내지않았다 (p > 0.05). 고 찰 감초의성분중하나인 glycyrrhizin은글루쿠론산배당체로그대로는소화관에서흡수되지않아소화관내의장내세균 Eubacterium 속의 β-glucuronidase에의해가수분해되어아글리콘의 glycyrrhetic acid로대사된후체내에흡수된다. 17) Figure 3과같이 glycyrrhetic acid는 mineralocorticoid target tissue에서 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2(11β- HSD2) 를강력하게저해하여 mineralocorticoid receptor(mr) 에대한친화력이있는코티솔양을증가시키고친화력이덜한코티손양은감소시켜신장등 mineralocorticoid에민감한조직에서코티솔에의한 hypermineralocorticoid effet가나타난다. 코티솔은레닌-안지오텐신-알도스테론축에작용하여신장의원위세뇨관과집합관에서 Na + 재흡수를증가시키고 K + 과 H + 의소변내배설을증가시켜고혈압및저칼륨혈증, 대사성알칼리증을나타내어심각한경우근육병, 부정맥을발생시킬수있다. 18) Glycyrrhizin을가수분해하는장내세균은 glycyrrhzin의연속적인투여에의해소화관내에서증식하는것으로알려져있고 19) 투여량이많거나복용기간이길수록 glycyrrhetic acid 의흡수또한높아질것으로생각되어지나이번조사에서는환자가복용한감초의 1일복용량, 복용일수, 총복용량에따른저칼륨혈증발생에유의한결과를나타내지않았다 (Table 2). 저칼륨혈증을나타낸환자의감초투여량과투여기간의상관관계역시이전연구에서는투여량이많을수록단기간에위알도스테론증이발현하였으나 (r=0.700, p < 0.001) 본연구에서는유의한상관관계가나타나지않았다 (p > 0.05). 이는이전연구에서작약감초탕 (glycyrrhizin : 240 mg/day) 과소시호탕 (glycyrrhizin : 80 mg/day) 으로비교했을때작약감초탕을복용한군에서투여일수가길수록체내 K + 수치가낮아졌으나소시호탕에는그런경향을나타내지않았던사례를볼때 12) 고용량의감초를복용한경우에는용량및투여기 Fig. 3. Enzyme dependence of mineralocorticoid target tissue specificity. In mineralocorticoid target organs, aldosterone binds to the mineralocorticoid receptor(mr), and thereafter the ligandreceptor complex is translocated into the nucleus. Binding to its hormone response element(hre) increases the transcription of genes encoding specific aldosterone-inducible proteins, such as the rate-limiting subunits of the apical epithelial sodium channel (ENaC), sgk-1 and basolateral Na/K-ATPase. In turn, this stimulates sodium (Na + ) reabsorption and potassium (K + ) excretion. In vitro, aldosterone and cortisol have similar affinity to the MR, yet only aldosterone acts as the physiologic MR agonist. The enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2(11βHSD2) largely (~90%) converts cortisol to inactive cortisol to inactive cortisone, thereby protecting the MR from activation by cortisol. Inhibition of 11βHSD2 activity by glycyrrhetinic acid, the active compound of licorice, increases the intracellular cortisol level, leading to activation of the MR by cortisol. The resulting glucocorticoid activation of the MR produces the same effects as stimulation of the MR by aldosterone. NAD, nicotinamide adenine dinucleotide ; NADH, reduced form of NAD. 간에비례하여 K + 수치의저하를나타내지만그외의경우에는투여량과투여기간보다환자개개별의특성이나병용약물에대한영향력이더중요할것으로생각된다. 하지만고령 (>60세) 인환자일수록저칼륨혈증의발현은특징적으로높게나타나는데이는 glycyrrhizin을대사하는장내세균 Eubacterium 속이고령자일수록우세한것 20) 으로알려져있
158 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 2, 2012 어고령일수록흡수율이증가하여이러한결과가나타난것으로생각된다. 이전연구에서감초에대한감수성이성별과고혈압유무에따른차이가있다는결과가있었지만 13)-15) 본연구에서는저칼륨혈증의발현에따른유의한차이가나타나지는않았다. 마지막으로칼륨배출성이뇨제를복용했는지여부는체내 K + 수치의저하를나타낸가장큰요인으로연구대상자 479명중칼륨배출성이뇨제를복용한환자는 46명으로전체환자의 9.6% 이지만그중저칼륨혈증을나타낸환자는 11명으로칼륨배출성이뇨제를복용한환자의 23.9% 가저칼륨혈증으로나타났다. 이는 hydrochlorothiazide 12.5-25 mg/day를고혈압환자를대상으로단독투여시발생하는저칼륨혈증의 7.1-13.3% 보다높은수치이다. 21) 이연구에서대상으로한칼륨배출성이뇨제는근위, 헨레고리, 원위부각각에작용부위에서 Na + 과수분의흡수를억제함으로원위신원으로 Na + 운반을증가시키고, 이는 H + 과 K + 의세뇨관분비를증가시켜, 저칼륨혈증과대사성알칼리증을유발하게된다. 또한순환량이감소하게되면알도스테론의분비가증가할수있으며이로써 K + 의분비를더욱증가시킬수있게된다. 또한 K + 의분비는이뇨제의사용으로인한대사성알칼리혈증에의하여자극되어질수있고, 이뇨제로인한저마그네슘혈증도소변으로의 K + 손실을증가시킨다. 22) 이와같이감초와칼륨배출성이뇨제와의병용은체내 K + 손실을증가시킬수있다. 최근에연구된건강한사람을대상으로한감초와 hydrochlorothiazide를병용투여한임상연구에서는하루 32 g의감초 (0.13% glycyrrhizin) 와 25 mg의 hydrochlorothiazide의 2주간병용투여했을때에첫주에 10명중 2명의환자가저칼륨혈증이발생함으로저용량의짧은기간의병용투여도주의할것을경고하고있다. 23) 결 국내에서는감초를포함한의약품의주의사항으로칼륨함유제제, 감초함유제제, 루프계또는티아지드계이뇨제와의병용을주의할것으로명시하고있다. 이번연구를통해감초를포함한한약을투여시고용량을장기복용하는경우가아니더라해도 60대이상의고령의환자가칼륨배출성이뇨제와함께병용투여하는경우에는위알도스테론증또는저칼륨혈증의위험에대한정기적인모니터링이필수임을강조하고자한다. 론 참고문헌 1. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355(9198): 134-8. 2. Harada T, Ohtaki E, Misu K, et al., Congestive heart failure caused by digitalis toxicity in elderly man taking a licoricecontaining Chinese herbal laxative. Cardiology 2002; 98: 218. 3. Ohtake N, Kido A, Kubota K, et al., A possible involvement of 3-monoglucuronyl-glycyrrhetinic acid, a metabolite of glycyrrhizin(gl), in GL-induced pseudoaldosteronism. Life Sciences 2007; 80: 1545-52. 4. Dehpour AR, Zolfaghari ME, Samadian T, et al., The protective effect of liquorice components and their derivatives against gastric ulcer induced by aspirin in rats. J Pharm Pharmacol 1994; 46(2): 148-9. 5. Iida R, Otsuka Y, Matsumoto K, et al., Pseudoaldosteronism due to the concurrent use of two herbal medicines containing glycyrrhizin : interaction of glycyrrhizin with angiotensinconverting enzyme inhibitor. Clin Exp Nephrol 2006; 10: 131-5. 6. de Klerk GJ, Nieuwenhuis MG, Beutler JJ. Hypokalaemia and hypertension associated with use of liquorice flavoured chewing gum. BMJ 1997; 314: 731-2. 7. Fujiwara Y, Kikkawa R, Nakata K, et al., Hypokalemia and sodium retention in patients with diabetes and chronic hepatitis receiving insulin and glycyrrhizin. Endocrinol J 1983; 20: 243-9. 8. Revers FE. Heeft succus liquiritae een genezende werking op de maagzweer? Ned Tijdschr Geneeskd 1946; 90: 135-7. 9. Conn JW, Rovner DR, Cohen EL. Licorice-induced psedoaldosteronism. JAMA 1968; 205: 492-6. 10. Cayley FEW. Potassium deficiency in p-amino-salicylic acid therapy. Cardiac and paralytic effect. Lancet 1950; I: 447-8. 11. Shintani S, Murase H, Tsukagoshi H, et al., Glycyrrhizin (licorice) induced hypokalemic myopathy. Eur Neurol 1992; 32: 44-51. 12. Homma M, Ishihara M, Qian W, et al., Effect of long term administration of Shakuyaku-kanzo-To and Shosaiko- To on serum potassium levels. Yakugaku Zasshi 2006; 126(10): 973-8. 13. Sigurjonsdottir HA, Manhem K, Axelson M, et al., Subjects with essential hypertension are more sensitive to the inhibitor of 11 β-hsd by liquorice. Journal of Human Hypertension 2003; 17: 125-31. 14. Fischer M, Baessler A, Schunkert H. Renin angiotensin system and gender differences in the cardiovascular system. Cardiovascular Research 2002; 53: 672-7. 15. Sigurjonsdottir HA, Axelson M, Johannsson G, et al., The liquorice effect on the RAAS differs between the genders. Blood Pressure 2006; 15: 169-72.
감초가포함된한약복용시혈중포타슘수치의저하에영향을미치는요인 159 16. Cho SK, Lim BG, Cho HK, et al., Licorice induced hypokalemia. Korean J Nephrol 2001; 20(6): 1021-6. 17. Hattori M., Sakamoto T., Kobashi K., et al., Metabolism of glycyrrhizin by human intestinal flora. Planta Med 1983; 48: 38-42. 18. Ferrari P. Licorice : a sweet alternative to prevent hyperkalemia in dialysis patients? Kidney International 2009; 76: 811-2. 19. Akao T, Akao T, Kobashi K. Glycyrrhizin stimulates growth of Eubaterium sp. Strain GLH, a human intestinal anaerobe. Applied and environmental microbiology 1988; Aug: 2027-30. 20. Woodmansey EJ. Intestinal bacteria and ageing. Journal of Applied Microbiology 2007; 102(5): 1178-86. 21. Pool JL, Glazer R, Weinberger M, et al., Comparison of valsartan/hydrochlorothiazide combination therapy at doses up to 320/25 mg versus monotherapy : A double-blind, placebo-controlled study followed by long-term combination therapy in hypertensive adults. Clinical Therapeutics 2007; 29(1): 61-73. 22. Lee YS, Lee YH, Kim YJ, et al., A Case of severe hypokalemia induced by chronic furosemide abuse. Korean J Nephrol 2002; 21(5): 847-54. 23. Hukkanen J, Ukkola O, Savolainen MJ. Effects of low-dose liquorice alone or in combination with hydrochlorothiazide on the plasma potassium in healthy volunteers. Blood pressure 2009; 18: 192-5.