케톤생성식이요법에의한 장기적골밀도변화 연세대학교대학원 의학과 김신혜
케톤생성식이요법에의한 장기적골밀도변화 지도교수김흥동 이논문을석사학위논문으로제출함 2011 년 12 월 연세대학교대학원 의학과 김신혜
김신혜의석사학위논문을인준함 심사위원 인 심사위원 인 심사위원 인 연세대학교대학원 2011 년 12 월
감사의글본논문이완성되기까지성심성의껏지도해주신김흥동교수님께가장먼저깊은감사를드립니다. 또한이준수교수님, 그리고약리학교실의김철훈교수님께감사의인사를드립니다. 논문을완성하기까지성실함과신중함, 그리고연구의숭고함과논리적인사고를배울수있었던기회가되었습니다. 앞으로도의학도로서의학발전에기여를할수있는연구자가될수있도록더욱정진할것입니다. 그리고함께지도해주신강훈철교수님, 이영목교수님께도감사의마음을전하고싶습니다. 오늘에있기까지길고여러차례어려운과정에서도사랑과격려를아끼지않고저를믿어주시는부모님께이논문을바칩니다. 또한치료의고통속에서도희망을잃지않고의료진의양심과선의를믿고함께해준소아간질환자들과이기쁨을나누고싶습니다. 2011 년 10 월김신혜올림
< 차례 > 국문요약 1 I. 서론 2 II. 대상및방법 3 1. 대상 3 2. 방법 4 3. 통계분석 5 III. 결과 5 IV. 고찰 10 V. 결론 14 참고문헌 15 ABSTRACT 16
그림차례 그림 1. Change of spine BMD according to the duration 8 그림 2. Change of spine Z-score according to the duration 9 표차례 표 1. Clinical characteristics of the study population 4 표 2. Epilepsy diagnosis of the study population 5 표 3. Bone mineral density Z-score of lumbar spine according to the duration of the ketogenic diet 7 표 4. Linear mixed model analysis of variables in spine Z-score 9 표 5. Multivariate analysis in spine Z-score between the significant variable 10
국문요약 케톤생성식이요법에의한장기적골밀도변화 배경 : 케톤생성식이요법 ( 케톤식이 ) 은고지방, 저단백, 저탄수화물로이뤄진식단으로매우효과적인항경련치료방법으로알려져있다. 그러나장기적으로유지하였을때여러가지합병증이생길수있어매우주의가필요하며이에대한조기발견과예방이반드시필요하다. 골다공증은케톤식이에서발생할수있는장기합병증의하나로서이를예방하기위해케톤식이를하는동안비타민 D 와칼슘, 미량영양소의보충은필수적이다. 그러나케톤식이중일반적인칼슘과비타민 D 의보충요법이장기적으로골밀도의안정화에어떤영향을미치는지에대해서는충분한연구가되어있지않다. 대상및방법 : 저자들은 2004 년부터 2010 년까지세브란스어린이병원소아간질클리닉에서케톤식이를 12 개월이상유지한환아들을대상으로후향적의무기록을분석하였다. 환아들은 6-12 개월간격으로골밀도검사를 3 회이상시행하였고성별, 연령, 체중, 신장, 체질량지수, 보행능력, 사용한항경련제, 케톤식이의비율과기간을분석하였다. 결과 : 케톤식이의시작으로부터 12 개월후에시행한요추골골밀도 Z-score 의비교에서는의미있는차이를보이지않았으나 24 개월후에시행한요추골골밀도 Z-score 의비교에서는의미있는감소를보였다. 케톤식이유지기간이길수록, 그리고독립적인보행능력이떨어질수록요추골골밀도는더욱감소하였다. 혈중인의농도는요추골골밀도 Z-score 와양의상관관계를나타내었다. 결론 : 장기적인케톤식이치료는규칙적으로비타민 D 와칼슘을보충하여도골연화증을발생시킬수있으며보행이제한되거나식이치료를장기적으로사용해야하는환자에서는개별적이고정밀한추적감시가필요하다. ---------------------------------------------- 핵심되는말 : 골밀도, 케톤생성식이 1
케톤생성식이요법에의한장기적골밀도변화 < 지도교수김흥동 > 연세대학교대학원의학과 김신혜 Ⅰ. 서론체내골대사의항상성을유지하기위해서는칼슘과비타민 D의충분한섭취와적절한부갑상선호르몬의작용, 간과신장에서비타민 D의전환등이필수적이다. 간질을가진환아들은일반인구에비하여높은골다공증의발병이보고된바있으며전통적으로사용되어온항경련제들과간질환아의상당부분에서동반된운동기능이상으로인한, 보행장애, 일광노출의감소등이위험인자로밝혀진바있다. 이는간질환자에서이러한원인들이골형성을직접적으로억제하거나칼슘과비타민 D의대사에영향으로주어간접적으로골형성을억제하여발생하는것으로알려져있다. 1 케톤생성식이요법 ( 케톤식이 ) 은고지방, 저단백질, 저탄수화물의구성으로이뤄진식이요법으로서난치성간질의치료에효과적으로사용되어왔다. 그러나케톤식이는높은항경련효과를보고함에도불구하고장기적으로사용하였을때발생하는여러가지부작용들로인하여치료적인적용에한계를가지고있다. Hahn 등은케톤식이와항경련제를같이복용한환아들은항경련제만을복용한군보다더심하게골질량이감소함을보고하였고, 이는비타민 D의 2
부족으로인하여체내칼슘의농도가떨어지고, alkaline phosphatase의농도가증가함에따라이차적으로부갑상선호르몬 (parathyroid hormone, PTH) 의농도가증가하게되어골연화증이발생한다고설명하였다. 2 또한케톤식이로인한만성적인대사성산증은신장에서 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) 가 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-OHD) 로전환되는것을억제하고부가적으로과도한염기를소모하여골대사에부정적인영향을주게된다. 강등의연구에따르면케톤식이를시행한환아들의 14.7% 에서골연화증이발생함을보고한바있으며이는보충제로비타민 D와칼슘제를복용하였음에도발생한것으로나타났다. 3 본연구에서는장기적인케톤식이를시행하는환아들에서골밀도를정기적으로측정하고, 이의변화를관찰하여, 환아들에서골대사에영향을주는인자들을밝히고자한다. Ⅱ. 대상및방법 1. 대상 2004년 1월부터 2010년 12월까지세브란스어린이병원소아신경과소아간질클리닉에서난치성간질로진단받고케톤식이요법을시행한환아들중 12 개월이상케톤식이를유지하고정기적인골밀도검사를시행한 74명의환아를대상으로후향적으로의무기록을분석하였다. 남녀의비율은 32:42 였고, 평균연령은 54.5±38.6 개월 (7-85개월) 이었다. 발작의발생연령은 20.2±24.5 개월 (0-63개월) 이었으며, 간질을진단받고약물치료를받은기간은 34.3±27.4개월 (0-18개월) 이었다. 환아들은평균 25.4±9.5개월 (12-59개월) 동안케톤식이를유지하였다 (Table 1). 3
Table 1. Clinical characteristics of the study population Variables Mean SD Range Age 54.5 38.6 7-185 Age at seizure onset 20.2 24.5 0-163 Duration of epilepsy 34.3 27.4 0-118 Duration of KD 25.4 9.5 12-59 Abbreviations: BMI, body mass index; KD, ketogenic diet 2. 방법세브란스어린이병원케톤식이요법프로토콜에따라환아들은매일 45 mg/kg/day로칼슘을보충하고, 비타민 D는 40 IU/kg로보충하도록하였다. 골밀도검사는케톤식이시작전과 12 개월간격으로시행하였으며 3, 6, 12, 18, 24개월마다정기적인혈액검사를통해서칼슘, 마그네슘, 인의수치를측정하였다. 모든환아들에서분류상의간질진단과케톤식이를유지하면서지속적으로복용한항경련제의종류, 키, 몸무게, 체질량지수, 식이치료시작당시의나이, 발작발생연령, 발작발생으로부터케톤식이시작까지의기간, 보행의정도, 케톤식이에서지방대비지방의비율, 식이치료유지기간, 식이치료에의해 90% 이상발작이조절된환자의비율을독립변수로하여골밀도의변화를상관분석하였다. 보행의정도는 독립보행, 잡아주면보행, 기기 / 배밀이가능, 누워지냄 으로나누어서각각 1, 2, 3, 4로점수화하였다. 골밀도의측정은이중에너지방사선흡수법 (dual energy X-ray absorptiometry, DXA) 를이용한 Hologic 모델 (Bedford, MA) 을이용하였으며요추골에서측정한골밀도값을이용하였고국내소아청소년의정상골밀도수치가아직표준화되어있지않아서양의비흑인, 소아청소년에서측정한수치를기초로 Z-score를산정하였다. 4 따라서 7세이상의환아들에서만 Z-score의산정이가능하였다. 4
3. 통계분석통계학적인방법은 SAS 통계프로그램 (version 9.2) 을이용하여분석하였으며각변수와골밀도의시간에따른변화에대한분석은선형혼합모형 (Linear mixed model) 을이용하였으며, 단변량분석에서유의수준 p<0.05인변수들을다변량분석을시행하여 p<0.05를통계학적유의수준으로판정하였다. 같은환아에서반복적으로 2회이상측정한요추골골밀도및 Z-score에대한비교분석에서는 ANOVA를이용하여 p<0.05를통계학적유의수준으로판정하였다. Ⅲ. 결과환아들의간질진단은부분발작이 30명, 전신발작이 4명, 레녹스가스토증후군이 18명, 영아연축이 12명, 드라베증후군이 12명이었다 (Table 2). 환아들중독립적인보행이가능한경우가 42명, 잡아주면걷는경우가 3명, 걸을수없지만기거나배밀이가가능한경우가 14명, 누워만지내는경우가 5명, 식이를진행하는경우보행정도가발전한경우가 10 명이었다. Table 2. Epilepsy diagnosis of the study population Diagnosis No. of patient % of total Partial onset seizure a 30 40.5 Generalized epilepsy 4 5.4 Lennox-Gastaut syndrome 18 24.3 Infantile spasms 12 16.2 Dravet syndrome 12 16.2 a One patient with Rett syndrome was included. 5
12개월간격으로측정한요추골골밀도측정값과 Z-score의수치는 Table 3과 Figure 1, 2에명시되어있다. Z-score의산정이가능하였던대상환자들의검사결과를비교한결과, 식이치료전과 12개월후, 그리고 24개월후에측정한요추골골밀도와 Z-score를대상으로 ANOVA분석을시행하였을때골밀도자체는식이치료전후로통계학적으로의미있는변화를보이지않았으나, 요추골 Z-score는식이시작전과 24개월에서의비교분석에서통계학적으로유의한감소가관찰되었다 (p=0.023). Table 3. Bone mineral density of lumbar spine according to the duration of the ketogenic diet BMD (g/cm 2 ) N Mean SD Baseline 74.44.11 12months 74.45.10 24months 60.45.09 T-score Baseline 65-6.02 1.83 12months 56-6.47 2.22 24months 52-6.51 1.89 Z-score Baseline 52 -.92 1.15 12months 55-1.25 1.27 24months 57-1.45 1.18 Abbreviations: BMD, bone mineral density 케톤식이의기간에따른선형혼합모형을이용한통계분석에서나이의변수를적용하였을때요추골골밀도및 T-score는통계학적으로의미있는감소를보였으나 (p<.0001) Z-score에서는통계학적의미를상실하는것으로보아 (p=0.8543) 기준치로이용된서양인의골밀도지표와본연구대상자들의골밀도값과어느정도일치함을보이고있었다. 각각의변수에따른요추골골밀도 Z-score의통계학적인분석은 Table 4와 Table 5에명시하였다. 6
Table 6에명시한바와같이선형혼합모형을통한통계학적분석에서케톤식이의기간 (KD duration), 보행의정도 (ambulation), 그리고인 (phosphorus) 의혈중농도가통계학적인유의성을보였으며, 상관계수를분석하였을때식이요법의기간이길수록 Z-score는감소하며, 인의수치가낮을수록그리고보행능력이떨어질수록 Z-score가감소하는것으로나타났다. 복용하고있던여러항경련제들은골밀도에통계학적으로의미있는변화를보이지는않았다. No significant changes were shown in spinal bone mineral density between baseline, 12 months and 24 months. 7
The significant decrement of the lumbar spine Z-score was shown between baseline and 24 months (ANOVA, p=.023) not between baseline and 12 months (ANOVA, p=0.16). 8
Table 4. Linear mixed model analysis of variables in spine Z-score Univariate Multivariate Variables F-value p-value F-value p-value Age (month) 0.03 0.8643 KD duration 14.68 0.0003 19.31 <0.0001 Seizure onset 0.35 0.5564 Epilepsy duration 0.09 0.7643 Ambulation ability 3.32 0.022 5.57 0.0014 Sex 0.51 0.4774 No. of AEDs 2.90 0.091 Response >90% 0.00 0.9676 KD ratio 0.91 0.4376 Calcium 4.44 0.0374 3.43 0.0667 Phosphorus 9.22 0.003 10.82 0.0014 Magnesium 1.81 0.1816 Body wight 0.60 0.4411 Height 0.80 0.3725 BMI 1.37 0.2434 Valproate 0.00 0.976 Phenobarbital 3.73 0.0558 Vigabatrin 3.66 0.058 Zonisamide 0.53 0.4695 Lamotrigine 2.31 0.1311 Clobazam 0.05 0.8197 Topiramate 3.45 0.0654 Levetiracetam 0.63 0.4306 Oxcarbazepine 0.02 0.8866 Clonazepam 0.34 0.5583 Abbreviations: BMD, bone mineral density; KD, ketogenic diet; AED, antiepileptic drug; BMI, body mass index 9
Table 5. Multivariate analysis in spine Z-score between the significant variable Variables Coefficient Standard Error F value p-value Motor a KD duration -0.0237 0.00539 19.31 <.0001 1 Vs 4-0.0493 0.4079 2 Vs 4-0.0813 0.4612 5.57 0.0014 3 Vs 4-1.1703 0.3891 Calcium 0.1335 0.07202 3.43 0.0667 Phosphorus 0.1764 0.05364 10.82 0.0014 a Motor 1, independent walking; 2, walking by support; 3, crawling; 4, totally bed-ridden Ⅳ. 고찰본연구는장기간케톤식이를유지한환아들에서규칙적으로칼슘및비타민 D를복용하였음에도요추골골밀도의 Z-score 검사상 24개월동안지속하였을때요추골골밀도가감소하는것으로나타났다. 케톤식이는체내대사성산증을유발하고, 다양한식단의섭취를제한한식이로서여러가지비타민및무기질이결핍될수있는위험을안고있으며, 장기간의식이유지기간에걸쳐합병증의감시는매우중요하다고할수있다. 케톤식이전과, 12, 24개월후에추적관찰한골밀도의 ANOVA 비교분석에서 Z-score는기저수치와 12개월후의추적검사와의비교에서는통계학적인유의한변화를보이지않았으나 24 개월후의골밀도와비교에서는의미있는감소를보이고있으며이는선형혼합모형을이용한분석에서케톤식이를시행한기간과골밀도와의의미있는음의상관관계를보이는결과와일치한다고볼수있다. 이는적정량의비타민 D와칼슘을지속적으로보충한다하더라도케톤식이를장기간유지하였을때골밀도가감소함을시사한다고볼수있다. 이러한결과에따라케톤 10
식이를장기간유지할경우에는정기적인골밀도추적검사가반드시필요하며, 이의보완을위해적극적인보충요법과비타민 D와 PTH 혈중농도등의정밀한검사가필요하다는것을시사하고있기도하다. 본연구에사용된케톤식이프로토콜에서는과거에병적골절이있거나, 부갑상선기능의이상이있거나흉부 X선촬영에서골밀도의저하가의심되는경우와같은위험인자를가지고있는환아들에한하여 PTH와 1,25-OHD, 25-OHD 및 osteocalcin의수치를검사하도록하고있다. Bergquist 등에따르면케톤식이를시작하기전에시행한검사에서혈중 25-OHD, 1,25-OHD 및 PTH를검사하였을때 4% 의환아들은 25-OHD의결핍상태에있었으며 51% 의환아들은불충분한상태에있었다. 8 또한식이를진행하면서성실하게칼슘과복합비타민, 비타민 D의보충제를복용하였음에도불구하고, 첫 3개월동안에는 25-OHD의수치가증가하였고 PTH는감소하였으나이후 12개월동안은 25-OHD수치가감소하고 PTH는변화가없었다. 8 따라서식이유지 15개월이전에체내비타민 D의감소로돌아서는시점이있으며이는이차적인부갑상선항진증을보이는정도까지는아니라는검을감안할때, 케톤식이는칼슘과비타민 D 외에도다른요인들이골다공증을유발시킬수있는변수로작용한다고볼수있다. 본연구에서는식이시작전비타민 D의수치를조사하지않았으나본연구에포함된환아들의다수는두가지이상의항경련제를복용하고있었으며, 평균 34.3±27.4개월동안항경련제를복용하고있다는점을감안할때상당수가초기비타민및칼슘의저장이불충분했을것이라는추정이가능하다. 본연구에서와같이획일적인체중에비례한칼슘과비타민 D의섭취만으로는골대사의항상성을유지할수없다는것을예측할수있다. 11
Tsukagara 등에따르면, 항경련제의복용은골세포에직간접적으로영향을주고, 낮은칼슘섭취는항경련제와연관한골연화증을악화시킨다고하였다. 5 또한 Vestergaard 등에시행된역학연구에따르면, 항경련제를복용하고있는환자들에서발생한골절의위험도를분석하였을때골흡수를촉진한다고알려진전통적인항경련제뿐아니라최근개발된항경련제로분류되는 oxcarbazepine과 clonazepam도골절의위험을증가시키는것으로나타났고 (OR, 1.14, 1.27), 특히 carbamazepine, phenobarbital, oxcarbazepine과 valproate는용량과비례하여골절의위험도를증가시킨다고하였다. 6 따라서이러한약제를복용하는환아들에서는더욱더주의깊은관찰이필요할것으로사료된다. 항경련제의용량뿐아니라항경련제에노출되는기간또한골밀도감소에영향을주는것으로알려져있으며, 7 케톤식이를유지하면서효과적으로경련이조절되는환아들에서적극적으로항경련제의용량의감량과, 나아가서는완전히중단하는시도가필요할것으로보인다. 본연구에서항경련제의사용에따른골밀도의변화를분석하였을때기존의연구들과다르게상호연관성이없는것으로관찰된것은케톤식이를유지하는전기간에걸쳐사용한항경련제만을분석의대상으로하였기때문으로추정된다. 연구에포함된모든환아들중케톤식이동안에골절이발생한경우는한례로서, 낙상으로인한대퇴골골절이발생하였으며환아는보행이전혀불가능하며누워만지내는상태로, 케톤식이시작후 14개월후에골절이발생하였다. 케톤식이를시행하는환아에서보행능력의정도가요추골골밀도에영향을준다는사실은 Bergquvist 등의연구에서도증명된바있으며 (coefficient 3.59, p<.001) 보행능력에시간의요소를더하였을때는음의상관관계로역전되는사실또한관찰되었다 (coefficient -1.38, p<.001). 9 Table 5, 12
6 에서명시된바와같이본연구에서도케톤식이의기간변수는요추골 Z-score에음의상관관례를나타내며, 즉식이의기간이길어질수록요추골 Z-score가감소하는결과를보였다. 보행능력의정도또한골밀도의변화에음의상관관계를보였으며, 이는독립적인보행능력이부족할수록골밀도가감소하는상관성을보이고있어, 케톤식이를장기간유지할때, 보행능력이현저히저하된환아들에서더욱골밀도가저하될수있는것으로나타났다. 따라서이런환아들에서항경련제의선택에더욱신중한고려가필요하며, 케톤식이를장기간지속할경우에보다신중한추적검사및대처가필요하다는것을시사한다. 기존의연구에서는혈중인 (phosphorus) 의농도가케톤식이나항경련제의복용에영향을받지않는것으로보고되었으나 3, 본연구에서는골밀도의변화와혈중인의농도가양의상관관계를보이는것으로밝혀졌다. 따라서칼슘뿐아니라충분한인의섭취가골밀도의유지에중요하며, 본연구에서처럼혈중칼슘수치는유지된다하더라도이온화칼슘과, 골내에서저장된유동화가능한칼슘은감소할수있어, 혈중칼슘수치만을기준수치로확대해석해서는안될것이다. 현재까지한국의소아청소년에서아직체중, 신장, 연령, 성별에따른골밀도의표준화가정립되어있지않아골밀도검사를시행하여도케톤식이전정확한환자의기저상태를판단하기어려워, 정기적인검사를통해환자상태의변동을간접적으로판단할수있을뿐이다. 본연구에서도미국의비흑인인구를대상으로표준화된골밀도수치를기준으로산정한 Z-score를이용하여간접적인연구결과를얻었으며, 4 향후한국소아청소년의표준골밀도수치가정립된다면좀더정밀한결과를얻을수있을것으로사료된다. 13
Ⅴ. 결론난치성간질환아에서 12개월이상케톤식이를유지하였을때, 골밀도는케톤식이유지기간과연관하여감소하며, 독립적인보행능력이떨어질수록더욱감소된다. 따라서충분한칼슘과인, 비타민의섭취및위험도에따른보충제용량의강화가필요하며, 케톤식이를장기간지속할경우이에대한세심한추적관찰이필요할것으로사료된다. 14
참고문헌 1.Fitzpatrick LA, Pathophysiology of bone loss in patients receiving anticonvulsant therapy. In: Schachter SC, ed. Epilepsy and behavior. San Diego, CA: Elsevier, 2004;S3-15. 2.Hahn TJ, Halstead LR, De Vivo DC. Disordered mineral metabolism produced by ketogenic diet therapy. Calcif. Tissue Int.1979;28:17-22. 3.Kang HC, Chung DE, Kim DW, Kim HD. Early- and late-onset complication of the ketogenic diet of intractable epilepsy. Epilepsia 2004;45:1116-23. 4. Kalkwarf HJ, Zemel BS, Gilsanz V, Lappe JM, Horlick M, Oberfield S et al. The bone mineral density in childhood study: bone mineral content and density according to age, sex, and race. J Clin Endocrinol Metab 2007;96:2087-99. 5. Tsukahara H, Kimura K, Todoroki Y, Ohshima Y, Hiraoka M, Shigematsu Y et al. Bone mineral status in ambulatory pediatric patients on long term anti-epileptic drug therapy. Pediatric international 2002;44:247-53. 6.Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture risk associated with use of antiepileptic drugs. Epilepsia 2004;45:1330-7. 7.Sheth RD, Binkley N, Hermann BP. Progressive bone deficit in epilepsy. Neurology 2008;70:170-6. 8. Bergqvist A, Schall JI, Stalling VA. Vitamin D status in children with intractable epilepsy, and impact of the ketogenic diet. Epilepsia 2007;48:66-71. 9. Bergquist A, Schall JI, Stallings VA, Zemel BS. Progressive bone mineral content loss in children with intractable epilepsy treated with the ketogenic diet. Am J Clin Nutr 2008;88:1674-84. 15
ABSTRACT Long term effect of ketogenic diet on bone mineral density Shin Hye Kim Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by Professor Heung Dong, Kim) Background: A ketogenic diet, a high-fat, low-protein and low-carbohydrate diet, is the most potent non-surgical antiepileptic treatment. Long term application of the ketogenic diet has a few complications even with both satisfactory seizure reduction and tolerability. Since osteoporosis is known complication of the long- term application of the ketogenic diet, supplementation with vitamin D, calcium and micronutrients are essentially needed for the patients. However, it is not uncertain whether usual calcium and vitamin D supplementation have enough protective effect on the bone homeostasis during the ketogenic diet. Patients and methods: We performed retrospective chart review to analyze the change of the bone mineral density (BMD) in the patients who have been treated with the ketogenic diet more than 12 months in Severance Children s Hospital, pediatric epilepsy clinic between 2004 and 2010. At least three or more longitudinal spine BMD and Z-score were compared with the demographics, anthropometry, ambulation ability, serum calcium, magnesium and phosphorus. Result: Significant decrement of BMD was found during between baseline and 24 months data (p<.005) not between baseline and 12 months. BMD is likely to decrease according to the duration of the ketogenic diet and ambulation ability. Serum phosphorus showed positive correlation with spinal Z-score. Conclusion: Long term application of the ketogenic diet has potential risk of the osteopenia even with regular supplementation of the vitamin D and calcium. Close monitoring and individualized supplementation are essential for the intractable epilepsy patient with the ketogenic diet. --------------------------------------------------- Key Words: bone mineral density, ketogenic diet 16