DOI: 10.4046/trd.2010.68.5.267 ISSN: 1738-3536(Print)/2005-6184(Online) Tuberc Respir Dis 2010;68:267-272 CopyrightC2010. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. 초음파기관지내시경세침흡인을이용하여진단한폐사르코이드증 Original Article 울산대학교의과대학서울아산병원 1 호흡기내과학교실, 2 병리학교실김원영 1, 장유진 1, 류지원 1, 박영수 2, 장세진 2, 송진우 1, 오연목 1, 심태선 1, 이상도 1, 김우성 1, 김동순 1, 최창민 1 Pulmonary Sarcoidosis Diagnosed by Endobronchial Ultrasound Fine Needle Aspiration Won Young Kim, M.D. 1, You Jin Chang, M.D. 1, Ji Won Lyu, M.D. 1, Young Soo Park, M.D. 2, Se Jin Jang, M.D. 2, Jin Woo Song, M.D. 1, Yeon Mok Oh, M.D. 1, Tae Sun Shim, M.D. 1, Sang Do Lee, M.D. 1, Woo Sung Kim, M.D. 1, Dong Soon Kim, M.D. 1, Chang Min Choi, M.D. 1 Departments of 1 Pulmonary and Critical Care Medicine, 2 Pathology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Background: Pulmonary sarcoidosis often involves mediastinal or hilar lymph nodes in the lung parenchyma. Mediastinoscopy is the gold standard for diagnosis, but it is invasive and expensive. Transbronchial needle aspiration using conventional bronchoscope is less invasive than mediastinoscopy, but its diagnostic accuracy is in question due to the blind approach to targeting lymph nodes. Transbronchial needle aspiration (TBNA) via endobronchial ultrasound (EBUS) has high diagnostic value due to direct visualization of lymph nodes and to its relatively safeness. The purpose of this study was to assess the usefulness of EBUS-TBNA in the diagnosis of pulmonary sarcoidosis. Methods: Twenty-five patients with symptoms of sarcoidosis were enrolled into this study. Core tissue was obtained for a definitive diagnosis. Endobronchial biopsy, transbronchial lung biopsy, and bronchoalveolar lavage were performed to verify diagnosis. For patients without a confirmed diagnosis after the above procedures were performed, the additional procedures of mediastinoscopy or video-associated thoracoscopic surgery were performed to confirm a final diagnosis. Results: A total 25 EBUS procedures were done and 50 lymph nodes were aspirated. Thirty-three (37) out of 50 lymph nodes were consistent with non-caseating granuloma, confirming sarcoidosis as the final diagnosis. Sarcoidosis was the final diagnosis for all 25 patients, and 21 required EBUS-TBNA for a final diagnosis. There were no complications associated with the procedure. Conclusion: EBUS-TBNA is already a well-known procedure for diagnosing mediastinal or hilar lymphadenopathy. We used EBUS-TBNA for the diagnosis of pulmonary sarcoidosis and our results showed 84% diagnostic accuracy and no complications related to the procedure. EBUS-TBNA is a reliable and practical diagnostic modality in the diagnosis of pulmonary sarcoidosis. Key Words: Bronchoscopy; Biopsy, Fine-Needle; Sarcoidosis, Pulmonary 서 론 Address for correspondence: Chang Min Choi, M.D. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1, Pungnap 2-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Phone: 82-2-3010-5902, Fax: 82-2-3010-6968 E-mail: ccm@amc.seoul.kr Received: Mar. 21, 2010 Accepted: Apr. 20, 2010 사르코이드증은 1899년노르웨이피부과의사 Boeck 에의해처음명명된질환으로 1 인종에관계없이모든연령에서발생할수있다 2. 원인은분명하지않고각종장기에육아종을형성하는것이특징이다. 폐를가장잘침범하며많게는 85% 경우에서흉부림프절병증을동반한다 3. 267
WY Kim et al: EBUS for pulmonary sarcoidosis 폐를침범하는사르코이드증을진단하는데있어서아직까지 gold standard 는세로칸내시경술 (mediastinoscopy) 을이용한조직검사이나이는침습적이며비용이많이든다는단점이있다. 반면, 현재새로운표준진단방법으로자리잡은기관지경술 (bronchosopy) 을이용한 transbronchial needle aspiration (TBNA) 은질병의단계와관계없이높은진단율을가질수있다고 Trisolini 등은보고한바있다. 이들은또한가능한많은림프절검체를통해 TBNA 의진단율을높일수있고세로칸내시경술은 TBNA 로진단이내려지지않은경우이차적으로고려되는것이옳다고언급하였다 4. 하지만다른여러논문들에서보고된바에따르면고식적기관지경술을이용한 TBNA 의민감도는 46 90% 로변이가심한것이특징이다 5-9. 이는표적림프절을기관지경으로직접확인할수없기때문에전산화단층촬영술 (computed tomography, CT) 과같은기존영상을바탕으로시행하는맹목적인시술로진단율을높이기위해서는어느정도숙련된시술자에의존할수밖에없다 10. 최근각광받는 endobronchial ultrasound (EBUS) 는기관지경끝에초음파탐촉자를장착하여병변에대한실시간영상을가능케하고 22-게이지바늘을이용하여병변을확인함과동시에조직검사를시행할수있는장점이있다 11. 이는특히흉부림프절병증을동반한폐암, 결핵, 사르코이드증등여러질환에서적용가능하며 EBUS 를통한 TBNA 는기관옆, 용골아래, 허파문림프절등을직접관찰하면서조직검사를시행하여비교적높은진단적가치를지닌검사가될수있다 12. EBUS-TBNA 의유용성은이미여러논문들에의해입증된바있으며또한여러연구에서 EBUS-TBNA 를이용하여폐를침범하는사르코이드증의진단이가능함을밝힌바있다. 하지만국내에서는아직 EBUS 의사용이생소할뿐더러이에대한연구가미흡한것이사실이다. 저자들은국내에서는처음으로 3차의료기관에서임상적으로사르코이드증이의심되는환자들중흉부림프절병증을동반한경우진단기법으로 EBUS-TBNA 를사용하였기에이에대한유용성을밝히고자연구를진행하였다. 낸 25명의환자들을대상으로하였으며서울아산병원 (Asan Medical Center) Institutional Review Board의승인하에시행되었다. 환자에대한자료는본원입원및외래의무기록을바탕으로하였고그밖에단순흉부촬영, 흉부 CT 등의영상자료와병리학보고, 검사실검사등을참조하였다. 사르코이드증의방사선단계는일차적으로본원첫내원당시시행한단순흉부촬영소견에기초하였다. EBUS-TBNA 는 7.5-MHZ linear ultrasound transducer probe 가원위부에장착된기관지경을사용하였고 (CP- EBUS, model XBF-UC260F; Olympus, Tokyo, Japan) ultrasound image processor (model EU-C2000; Olympus) 또한사용되었다. 22-게이지, 4-cm cytology needle (Olympus) 이검체를얻는데사용되었으며흡인부위선택및 EBUS-TBNA 외추가적인시술시행여부는전적으로시술자의판단하에결정되었다. EBUS-TBNA 로확인된림프절에대해핵심조직 (core tissue) 을얻어슬라이드를제작하였고본원의숙련된세포병리학자들에의해판독되었다. 그외에도결핵을배제하기위한목적으로항산성염색 (acid-fast stain) 과결핵균 PCR (M. tuberculosis PCR) 이시행되었고악성종양을배제하기위해 washing cytology 를시행하였다. 일부림프절에대해서는기타감염증을배제하기위한목적으로 periodic acid-schiff (PAS) 염색과 Gomori-Grocott methenamine silver (GMS) 염색을추가하였다. 사르코이드증의최종진단은사르코이드증에합당한임상상및악성종양또는결핵과같은감염증이동반되지않는상태에서 대상및방법 본연구는 2008년 7월부터 2010년 1월, 약 1년반의기간동안본원에내원한외래또는입원환자중사르코이드증을의심하는임상증상또는영상의학적소견을나타 Figure 1. Epithelial non-caseating granuloma consistent with sarcoidosis (H&E stain, 200). 268
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 68. No. 5, May 2010 괴사를동반하지않은상피성비건락육아종 (Figure 1) 을확인하는것을바탕으로하였다. EBUS-TBNA 외에도보조적인진단방법으로 transbronchial lung biopsy (TBLB) 및기관지내병변이기관지경으로확인되었을경우조직검사가시행되었다. EBUS-TBNA 및 TBLB 등으로조직학적진단이내려지지않은경우확진을위해세로칸내시경술또는비디오흉강경수술 (video-assisted thoracoscopic surgery) 이시행되었다. EBUS 시술외에도본연구에서는대상환자들에게심전도와폐기능검사가이루어졌고사르코이드증의눈침범여부를확인하기위해본원안과와협진하여정밀검사를시행하였다. 그밖에도사르코이드증을진단하는데있어서보조적인수단으로투베르쿨린검사 (tuberculin skin test) 와혈청안지오텐신전환효소 (angiotensin converting enzyme), 24시간소변칼슘등이측정되었다. 었고악성종양이진단되었던자는없었다. 사르코이드증시나타날수있는증상을호소하는경우가많았으나이는비특이적으로 24% 에서는무증상이었다. 반면, 단순흉부촬영또는 CT에서사르코이드증을의심케하는소견을보이는경우가대부분이었다. 결 과 연구기간동안사르코이드증이의심되는환자들을대상으로총 25회의 EBUS 시술이이루어졌고환자의특징은 Table 1과같다. 20% 에서결핵을앓았던과거력이있 Table 1. Patient characteristics Characteristic Value (%) Age, mean years (range) 45.12 (25 63) Sex Male 9 Female 16 Previous tuberculosis history 3 (20) Smoking history 9 (36) Symptoms Cough 8 (32) Dyspnea 8 (32) Weight loss 3 (12) Malaise 3 (12) Fever 0 (0) Skin complaints 2 (8) Eye complaints 4 (16) Sinus complaints 1 (4) Rheumatologic 2 (8) Hematologic 1 (4) Radiographic staging 1 9 (36) 2 16 (64) 3 0 (0) 4 0 (0) Figure 2. Well defined, homogenous lymph node in endobronchial ultrasound. Table 2. Descriptions of EBUS-TBNA Value Total sampled 50 Lymph node location 7 23 4 R 17 4 L 1 10/11 R 7 10/11 L 2 Lymph node size, mm 5 40 AFB stain Positive 0 Negative 50 MTB-PCR Positive 0 Negative 50 Washing cytology Positive 0 Negative 50 Results Non-caseating granuloma 37 Caseous necrosis 1 Non-diagnostic 12 EBUS-TBNA: endobronchial ultrasound transbronchial needle aspiration; AFB: acid-fast bacilli; MTB-PCR: Mycobacterium tuberculosis polymerase chain reaction. 269
WY Kim et al: EBUS for pulmonary sarcoidosis 모든환자에서 EBUS 를통하여세로칸또는허파문림프절을확인할수있었고대부분의림프절은경계가분명하였고균일한밀도를지녔다 (Figure 2). 흡인된림프절 50개중 41개에서크기를측정하였으며 (82%), 이중 14개 (34%) 는 1 cm 이하였다. EBUS-TBNA 결과는 Table 2에상세히기술되어있다. 총 50개의림프절중 37개 (74%) 에서사르코이드증진단에합당한비건락육아종 (non-caseating granuloma) 소견이확인되었고건락괴사 (caseous necrosis) 1개, 나머지 12개는검체양이적거나반응성림프절또는피덩이, 섬유소성괴사등의이유로진단을내릴수없었다. 사르코이드증과같이흉부림프절병증을동반할수있는악성종양및결핵을배제하기위해모든림프절에대해항산성염색 (acid-fast stain) 과결핵균 PCR이시행되었고양성으로확인된예는없었다. 모든림프절에대해시행한 washing cytology 에서도악성세포를의심할만한경우는확인되지않았다. 총 25명의환자중 11명 (44%) 에서 EBUS 시술시 bronchoalveolar lavage (BAL) 을시행하였는데, 이중한예에서림프구백분율이 8% 측정되었고나머지의경우중등도의림프구증가증이확인되었다. CD4/CD8 비율을계산하였을때 4:1 이상인경우가 11명중 6명이었고 2명에서는오히려 1 미만으로계산되었다. 최종진단으로사르코이드증이 25명모두에게서이루어졌고진단과정은다음과같다 (Figure 3). 25명중 21명 (84%) 에서는 EBUS-TBNA 만으로진단이이루어졌고현재까지본원에서외래추적관찰중이며진단이바뀌거나보조진단을위해세로칸내시경술또는기타수술적치료를 Figure 3. All patients were diagnosed as sarcoidosis in different methods. EBUS-TBNA: endobronchial ultrasound transbronchial needle aspiration; TBLB: transbronchial lung biopsy; VATS: video-assisted thoracoscopic surgery. 요하는경우는없었다. 4명에서 EBUS-TBNA 와동시에 TBLB가시행되었고, 이중반수에서사르코이드증에합당한비건락육아종이확인되었다. 2명중 1명은 EBUS- TBNA에서도사르코이드증이확진되었으나나머지에서는 EBUS-TBNA 로얻은림프절 (10R) 에서섬유소성괴사가확인되어최종진단은 TBLB에의해이루어졌다. 25명중 3명에서는 (12%) EBUS-TBNA 또는 TBLB에서조직학적진단이이루어지지않아세로칸내시경술또는비디오흉강경수술이시행되었고 3명모두비건락육아종이확인되어사르코이드증으로최종진단할수있었다. 반면, 4명의경우기관지경술소견상기관지내병변을확인할수있었는데결절, 불규칙한점막, 다발성황색구진등으로모두사르코이드증의기관지침범을의심하는소견이었다. 이에대해조직검사가시행되었으며 4예모두비건락육아종이확인되었다. 이중 3명에서는동시시행했던 EBUS-TBNA 에서사르코이드증이진단되었으나나머지 1명에서는 EBUS-TBNA 및 TBLB 에서최종진단이이루어지지않은경우였다. 총 25회의 EBUS 시술중한예에서시술후미열및소량의객혈이동반되었으나이는동시시행된 TBLB에의한합병증으로 EBUS-TBNA 와직접연관성있는합병증은확인되지않았다. 고찰이연구는최근각광받고있는 EBUS 를이용하여흉부림프절병증을동반한사르코이드증을진단함에대한것으로비교적높은정확도와최소한의합병증을보여주었다. 본연구에서총 25명의환자중 21명에서 EBUS-TBNA 만으로사르코이드증을진단할수있었으며 TBLB 또는수술적치료를추가로시행하여모든환자에서사르코이드증을진단하였다. 연구기간동안의미있는합병증은한예도확인되지않았다. 폐를침범하는사르코이드증을진단하기위한방법으로기관지경을이용한 TBLB 와기관지내조직검사, BAL 등이있으며좀더침습적인방법으로는세로칸내시경술또는비디오흉강경수술을이용한조직검사등이있다. TBLB는굴곡기관지경술 (flexible bronchoscopy) 이상용화되면서사르코이드증을포함한미만성폐질환을진단하기위한도구로널리사용되었으나 13, radiographic stage 가높을수록민감도가증가하는등변이가심하고 14, 기흉또는혈흉의빈도가 5% 정도로존재한다는점이단 270
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 68. No. 5, May 2010 점이다 8. 이에비해 EBUS-TBNA는 TBLB보다더높은민감도와안정성을지니며본연구에서또한대부분의 TBLB 를이용한연구에서보다진단에있어높은정확도를보여주었고시술에따른의미있는합병증은없었다. 고식적기관지경술을이용한 TBNA 의민감도는 46 90% 로변이가심한것이특징이며진단율을높이기위해시술전 CT 등의영상이필요한경우가많다. 하지만 EBUS-TBNA 는실시간초음파영상을통해림프절을직접확인한후흡인을시행하므로고식적 TBNA 에비해진단면에서훨씬안정적이고 CT 시행비용을줄일수있는장점이있다. Tremblay 등은 50명의환자들을대상으로무작위대조시험을통해고식적 TBNA와 EBUS-TBNA 간의진단율을비교한바있으며 53.8% vs. 83.3% (p< 0.05; 95% confidence interval, 8.6 to 55.4%) 로 EBUS- TBNA 군에서진단율이월등히높았음을보여주었다 15. 본연구에서흡인된림프절중상당수는 1 cm 이하로고식적 TBNA 를이용해서는쉽게얻기힘든크기로생각되며이는 EBUS-TBNA의또하나의장점으로볼수있겠다. 결절및비정상점막등의기관지내병변을동반하는사르코이드증의경우조직검사를시행할경우진단율을높일수있다고보고된바있으며 16, 본연구에서도총 25 명중 4명의경우기관지내병변을동반하였고조직검사를통해모두비건락육아종을확진할수있었다. 이들중한명의경우비록최종진단은세로칸내시경술에의해이루어졌으나 EBUS-TBNA 와 TBLB에서조직학적진단이이루어지지않은상태였기때문에기관지내병변에대한조직검사의유용성은있다고본다. BAL 의경우, CD4/CD8 의비율이 4:1 이상이면서 BAL 중호중구및호산구비율이각각 1% 미만일때사르코이드증에대한진단적가치는 TBLB 와대등할정도라고 Chapman 과 Mehta 가언급하였다 17. 하지만 BAL 림프구증가증및 CD4/CD8 비율만으로사르코이드증을진단할수는없고어디까지나보조적인진단수단으로이용할수있다는것이대다수의의견이다. 오히려 CD8 수가현저한사르코이드증의예가지속적으로보고되는바, CD4/CD8 비율이높다고해서사르코이드증으로진단하기에는무리가있다. 본연구에서도사르코이드증으로최종진단된 2명의경우 BAL CD4/CD8 비율이 1 미만으로계산되었다. 폐를침범하는사르코이드증을진단하는데있어서아직까지 gold standard 는세로칸내시경술이다. 하지만이는침습적이고비용이많이들며많게는 2.5% 정도에서심각한합병증을초래한다 18. 따라서진단되지않은흉부 림프절병증에대해일차적으로세로칸내시경술을선택하기에는무리가있다고보며본연구에서와같이비교적진단정확도가높은 EBUS-TBNA 를먼저시행하는것이합리적일것이다. 반면, EBUS-TBNA 에비해비교적많은양의조직을얻을수있는장점이있기때문에 EBUS- TBNA 또는다른진단기법으로진단이내려지지않은경우이차적으로세로칸내시경술을고려하는것이비용효과면에서볼때합당할것이다. 흉부림프절에육아종을형성하는질환은사르코이드증외에도결핵, 베릴륨증 (berylliosis) 등의감염증과림프종모양육아종증 (lymphomatoid granulomatosis) 과같은악성종양이있으며이를비교적적은양의검체를얻게되는 EBUS-TBNA 로진단하기에는무리가있다는의견도있다 19,20. 이에대한보완책으로본연구에서는시술전환자병력에대해철저히검토하였으며사르코이드증의보조적인진단수단으로투베르쿨린검사와혈청안지오텐신전환효소, 24시간소변칼슘등을측정하여진단에만전을기했다. 또한, EBUS-TBNA 로얻은모든림프절에대해항산성염색과결핵균 PCR, washing cytology 를시행하여기타감염증및악성종양을배제하기위해노력하였다. EBUS-TBNA 를이용하여폐를침범하는사르코이드증의진단이가능함을이미여러국외논문에서밝힌바있으며, 본연구결과 EBUS-TBNA 의진단정확도 84% 로타연구와비교해서크게떨어지지않는다. 다만, 본연구는진단에있어 gold standard 인세로칸내시경으로확진된환자들을대상으로한것이아니며 EBUS-TBNA 가양성일경우사르코이드증으로확진하였다는점, 즉 EBUS-TBNA 의양성예측도가 100% 라는가정하에진행되었기때문에이는연구방법론상제한점이될수있겠다. 결론적으로 EBUS-TBNA 는사르코이드증진단에유용하고임상적으로쉽게활용할수있는검사이며다른검사에비해부작용이적은비교적안전한검사이다. 참고문헌 1. Boeck C. Multiple benign sarkoid of the skin. J Cutan Genitourin Dis 1899;17:543-50. 2. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med 2007;357:2153-65. 3. Lynch JP 3rd, Kazerooni EA, Gay SE. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med 1997;18:755-85. 4. Trisolini R, Tinelli C, Cancellieri A, Paioli D, Alifano M, Boaron M, et al. Transbronchial needle aspiration in 271
WY Kim et al: EBUS for pulmonary sarcoidosis sarcoidosis: yield and predictors of a positive aspirate. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:837-42. 5. Wang KP, Fuenning C, Johns CJ, Terry PB. Flexible transbronchial needle aspiration for the diagnosis of sarcoidosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989;98:298-300. 6. Morales CF, Patefield AJ, Strollo PJ Jr, Schenk DA. Flexible transbronchial needle aspiration in the diagnosis of sarcoidosis. Chest 1994;106:709-11. 7. Leonard C, Tormey VJ, O'Keane C, Burke CM. Bronchoscopic diagnosis of sarcoidosis. Eur Respir J 1997;10: 2722-4. 8. Bilaçeroğlu S, Perim K, Günel O, Cağirici U, Büyükşirin M. Combining transbronchial aspiration with endobronchial and transbronchial biopsy in sarcoidosis. Monaldi Arch Chest Dis 1999;54:217-23. 9. Trisolini R, Lazzari Agli L, Cancellieri A, Poletti V, Tinelli C, Baruzzi G, et al. The value of flexible transbronchial needle aspiration in the diagnosis of stage I sarcoidosis. Chest 2003;124:2126-30. 10. Oki M, Saka H, Kitagawa C, Tanaka S, Shimokata T, Kawata Y, et al. Real-time endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration is useful for diagnosing sarcoidosis. Respirology 2007;12:863-8. 11. Krasnik M, Vilmann P, Larsen SS, Jacobsen GK. Preliminary experience with a new method of endoscopic transbronchial real time ultrasound guided biopsy for diagnosis of mediastinal and hilar lesions. Thorax 2003; 58:1083-6. 12. Garwood S, Judson MA, Silvestri G, Hoda R, Fraig M, Doelken P. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of pulmonary sarcoidosis. Chest 2007;132:1298-304. 13. Joyner LR, Scheinhorn DJ. Transbronchial forceps lung biopsy through the fiberoptic bronchoscope: diagnosis of diffuse pulmonary disease. Chest 1975;67:532-5. 14. Koonitz CH, Joyner LR, Nelson RA. Transbronchial lung biopsy via the fiberoptic bronchoscope in sarcoidosis. Ann Intern Med 1976;85:64-6. 15. Tremblay A, Stather DR, Maceachern P, Khalil M, Field SK. A randomized controlled trial of standard vs endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration in patients with suspected sarcoidosis. Chest 2009;136:340-6. 16. Gupta D, Mahendran C, Aggarwal AN, Joshi K, Jindal SK. Endobronchial vis a vis transbronchial involvement on fiberoptic bronchoscopy in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001;18:91-2. 17. Chapman JT, Mehta AC. Bronchoscopy in sarcoidosis: diagnostic and therapeutic interventions. Curr Opin Pulm Med 2003;9:402-7. 18. Reich JM, Brouns MC, O'Connor EA, Edwards MJ. Mediastinoscopy in patients with presumptive stage I sarcoidosis: a risk/benefit, cost/benefit analysis. Chest 1998;113:147-53. 19. Baughman RP, Iannuzzi MC. Diagnosis of sarcoidosis: when is a peek good enough? Chest 2000;117:931-2. 20. Itoh T, Kobayashi D, Shiratuchi N, Rensha K, Minami K. Case of overlapping cancers complicated with sarcoidosis. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2009;47: 410-4. 272