손종희한림대학교의과대학신경과학교실 Principles in migraine prevention Jong-hee Sohn, MD, PhD Department of neurology, Chuncheon Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea Migraine prevention can be instrumental in the effective management of the migraine patients, but remains underutilized in clinical practice. Preventive therapies for migraine are tailored to particular patterns of migraine attacks: episodic, chronic, or associated with menses. Guidelines published in recent years, based on evidence-based medicine data on episodic migraine prophylaxis. Although the field of pharmacological migraine prevention has been few advances in recent years, potential novel approaches such as neurostimulation are now being developed. Identifying persons who require migraine prophylaxis and selecting and initiating the most appropriate treatment strategy may prevent progression from episodic to chronic migraine and reduce headache-associated disability associated with frequent migraine. Key Words: Migraine, Prevention, Guideline 서론 편두통의치료는급성기치료와예방치료가있으며두통빈도가빈번하거나심한편두통환자에서는두가지치료방법이모두필요하다. 선행연구에의하면편두통환자의 38% 는예방치료가필요하나이중 3-13% 의환자들만이예방치료를받는것으로보고되어실제임상에서편두통예방치료가충분히시행되지않는것으로생각된다 1. 편두통예방치료는편두통의빈도, 기간, 중증도를감소시킬뿐아니라이로인해환자의삶의질을향상시키고의료비용감소효과를기대할수있으며, 급성기치료만을시행했을때보다편두통과관련된 1차의료기관이용률을 50% 이상, 응급실방문률을 80% 이상, 뇌영상촬영률을 70-80% 감소시키며, 편두통약물사용률을 14% 정도줄여서총의료비용의감소 Jong-hee Sohn, MD, PhD Department of neurology, Chuncheon Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 77 Sakju-ro, Chuncheon 24253, Korea Tel: +82 33 252 9970, Fax: +82 33 241 8063 E-mail: deepfoci@hallym.or.kr 효과를기대할수있다 2. 본종설에서는편두통예방치료의적응증, 치료원칙과함께최근에권고된예방치료지침을근거로과방법에대해기술하고자한다. 본론 1. 편두통예방치료의목적과적용대상편두통예방치료의목적은다음과같다. : 1) 편두통발작의빈도, 중증도, 지속시간을줄이고 2) 급성기약물의효과를상승시키고 3) 두통으로인한장애를줄이고 4) 진통제과용을금하여만성매일두통 (chronic daily headache) 으로의변형을방지하고 5) 편두통으로인한총치료비용을감소시키는데있다. 편두통환자에게예방치료를시작하기에앞서예방치료의목적이편두통의완전관해가아닌편두통발작을조절하고편두통으로인한장애정도를줄이며급성기약물사용과응급실내원빈도를줄이는데목적이있음을설명해야한다. 또한, 환자에게예방약이효과를나타내기위한충분한시간과효과적인두통의관리를위해 142 2017 년대한신경과학회추계전공의통합교육
두통일기의필요성에대한설명이필요하다. 과거부터전문가권고에따라두통빈도에기본을둔편두통예방치료가권고되었다. 정상생활이가능한두통일이한달에 6일이상인경우, 중등도의장애를동반한두통일이하루에 4일또는 5일이상인경우, 심한장애가동반되거나침상안정을할정도의심한두통일이 3일이상인경우편두통예방치료가반드시필요하며, 정상생활이가능한두통일이 4일또는 5일이상이거나심한기능저하를동반하는두통일이 2일이상인경우에는편두통예방약물치료를고려할수있다. 하지만한달에두통일이 3일이하면서일상생활에영향을미치지않거나장애정도에상관없이편두통으로인한두통일이하루미만일경우에예방약물치료는권고되지않는다. 1 최근미국, 캐나다, 유럽치료지침에서는편두통예방치료가필요한상황으로아래의경우들을기술하였다. 3-5 : 1) 유발요인조절과적절한급성기약물사용에도불구하고편두통발작이환자의삶의질과일상생활에영향을끼치는경우 2) 빈번한두통 ( 한달에 4번이상의발작또는한달에 8일이상의두통 ) 3) 급성기약물이효과가없거나부작용이있거나혹은사용금기인경우 4) 환자의선호도, 즉더적은두통발작을희망하는경우 5) 다음과같은비전형편두통을경험하는경우 반신마비편두통 (hemiplegic migraine), 뇌간조짐편두통 (migraine with brainstem aura), 빈도가많고, 길고심한조짐을동반하거나편두통경색증 (migrainous infarct) 이발생하는경우 2. 과방법 1) 선택된약제는저용량으로시작하고, 부작용을피하거나줄이기위해천천히증량한다. 각예방약제가목표용량에도달하면약물의효과평가를위해적어도 2-3달의기간동안유지되어야하며, 또한효과평가를위해서두통일기, 두통달력등의사용이필요하다. 2) 동반되는내과적또는정신과적질환을항상고려하여야하고, 편두통환자에서동반되는다양한동반질환들을함께치료할수있는약물을선택하는것이좋다. 예를들면편두통환자에서고혈압이동반된경우예방약제로베타차단제가선호될수있다. 3) 환자에따른금기약물의사용을피하고, 가임연령기의여성에서는피임과임신시약물의잠재적위험성에대해고려하여야한다. 약물의효과, 환자의선호도, 두통의특성, 약물부작용그리고공존하거나동반된질환의존재여부에기본을두고약물을선택하여야한다. 4) 만약단일예방약제에효과가없을경우에는병용요법을고려할수있다. 이런경우잠재적인약물상호작용을고려하여좋은효과를나타내지만, 부작용이적은병용약제를선택하여야한다. 캐나다진료지침에서는단일예방약제에효과가없는불응성편두통 (refractory migraine) 환자에서베타차단제 (ß-blocker) 와 topiramate, 베타차단제와 divalproex sodium, 베타차단제와 amitriptyline, 그리고 topiramate와 amitriptyline 병용요법을권고하였다. 5 5) 약물과용은치료에영향을미칠수있다. 급성기약물의빈번한사용은약물과용두통 (medication overuse headache) 발생과삽화성에서만성편두통으로의변형과관련된다. 따라서약물과용두통이동반된환자들은과용약물의중지또는해독요법 (detoxification) 이고려되어야한다. 6) 편두통예방치료의추적관찰은환자개개인의필요와치료에대한반응에따라다양할수있다. 치료중지, 즉치료성공으로간주하는목표기준은일반적으로편두통의빈도또는두통일이반이상감소하거나편두통지속시간의감소또는급성기약물사용에대한반응호전등이나 6, 비교적최근의지침에서는두통빈도이외에도두통강도와두통으로인한장애정도 (disability) 도고려해야함을권고하였다. 5,7 현재까지성공적인편두통예방치료를위한약물유지기간에대한증거를입증한연구는거의없으므로예방약제중지시점에관해정해진지침은없다. 과거치료지침에서는일반적으로는예방약제를 3-6개월정도유지한후두통조절이잘된다면점차줄이면서중지하는것을권고하였다. 6 하지만일부선행연구들에서 3개월또는 6개월이후에예방약물을중지한군에서한달이내에두통빈도와두통으로인한장애정도가의미있게증가했다는연구결과들이보고되었고, 8-10 비교적최근에개정또는발표된진료지침에서는과거보다긴적어도 6개월에서 1년간예방약제를유지해야하고이후에감량을고려하며, 만약감량이후에두통빈도가증가한다면다시약물을증량하거나새로약물치료를시작해야함을권고하였다. 5,7 하지만예방약물치료중지에관한선택은각경우에따라결정해야한다. 예를들면, 편두통과동반된질환이한가지예방약물로치료중이라면동반질환치료를위해약물중지를고려하지않을수있고, 약물에대해빠른반응을보인환자에서는약물을천천히감량하여중지할수도있다. 예방약제를복용하는환자에서는 3-6개월마다추적관찰하는것이중요하며, 두통일기에따른두통빈도를기본에두고결정하는것이도움이될수있다. 일반적으로예방약제 2017 년대한신경과학회추계전공의통합교육 143
손종희 중지시에는약물의용량을 2-4주에걸려서천천히감량하는것이선호된다. 3. 편두통예방치료를위한약물베타차단제, 칼슘통로차단제 (calcium channel blocker), 삼환계항우울제 (tricyclic antidepressant) 그리고항전간제 (antiepileptics) 가편두통예방치료의일차선택약으로고려되며, 그외많은다른약제들이이차또는삼차선택약제로고려될수있다 (Table 1). 5가지의약제가삽화편두통 환자의예방을위한목적으로미국식품의약국 (US Food and Drug Administration, FDA) 승인되었고, propranolol, timolol, divalproate sodium/sodium valproate, topiramate, methysergide이포함된다. 만성편두통환자에서예방목적으로 FDA 승인된유일한약제는주사제인보툴리눔독소 A형 (onabotulinumtoxin A) 이다. 1) 베타차단제베타차단제는편두통예방치료를위해가장흔하게사용 Table 1. Drugs for the prevention of migraine Classes & Drugs Daily dose Common side effect ß-blockers Propranolol 40-240 mg Hypotension Metoprolol 100-200 mg Hypotension Atenolol 50-200 mg Hypotension Nadolol 20-160 mg Hypotension Timolol 20-60 mg Hypotension Antiepileptics Valproate/Divalproex 500-2000 mg Weight gain, tremor, hair loss Topiramate 50-200 mg Paresthesia, nephrolithiasis, acute glaucoma Gabapentin 600-3600 mg Drowsiness, dizziness Lamotrigine 50-300 mg Stevens-Johnson syndrome Zonisamide 25-400 mg Nephrolithiasis, sulfonamide allergy Tricyclic antidepressants & Other antidepressants Amitriptyline 10-200 mg Anticholinergic side effect Doxepin 10-200 mg Drowsiness Nortriptyline 10-150 mg Anticholinergic side effect Fluoxetine 10-40 mg Sexual dysfunction Venlafaxine 75-225 mg Drowsiness, urinary retention Calcium channel blocker Flunarizine 5-10 mg Weight gain, tardive dyskinesia Verapamil 120-480 mg Bradycardia, hypotension Amlodipine 5-10 mg Oedema Miscellaneous angiotensin-converting enzyme inhibitor & angiotensin II receptor antagonist Lisinopril 10-40 mg Cough Candesartan 16-32 mg Hypotension, Dizziness Histamine/Antihistamines N-α-methyl histamine 1 ng-10 ng 2/ 주 Itching in injection site Cyproheptadine 2-8 Drowsiness, weight gain Methylsergide 2 mg Retroperitoneal fibrosis Onabotulinumtoxin A 155 U Ptosis Supplements & Herb Riboflavin 400 mg Coenzyme Q10 300 mg Gastrointestinal upset Magnesium 400-600 mg Diarrhea Butterbur 100-150 mg Belch Feverfew 50-300 mg 144 2017 년대한신경과학회추계전공의통합교육
되는약물중하나이다. 비선택적베타차단제인 propranolol과선택적베타1차단제인 metoprolol이무작위대조시험에서편두통예방치료의효과적인약물로입증되었고, 그외 atenolol, bisoprolol, nadolol, timolol 등도효과적인약물이다. 그러나내인성교감신경작용활성도를가진베타차단제인 acebutolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol 등은편두통예방에는효과가없다. 모든베타차단제는졸음, 피로, 기면, 수면장애, 악몽, 우울, 기억력장애, 환각과같은행동이상부작용을유발할수있으며, 그외위장관증상, 운동내성감소, 저혈압, 서맥, 발기부전과같은부작용도발생할수있다. 베타차단제는특히고혈압을동반하는편두통환자에서좋은선택약제가될수있으나, 천식, 만성폐색성폐질환, 방실전도장애, 레이노병 (Raynaud s disease), 말초성혈관질환과심한당뇨를동반한환자에서는사용이금지되며, 우울증을동반한편두통환자에서는주의하여사용하여야한다. 2) 항전간제몇개의항전간제가무작위대조시험에서편두통예방치료에효과적인것으로보고되었고, 특히 valproate와 topiramate 는예방치료의첫번째치료제로고려된다. Valproate 와 topiramate 모두항경련목적으로쓰는용량보다적은 1 일각각 100-1,000 mg, 25-100 mg 정도에서편두통예방효과가있으며, 두통환자를대상으로한대부분의연구에서 divalproate sodium 또는 sodium valproate는위약군보다더많은부작용이보고되지않았다. 하지만장기간사용했을때체중증가가보고되며탈모, 떨림등의부작용이있으므로, 젊은여자환자에게사용할때는주의하여야한다. 구역, 구토, 위장관불쾌감이가장흔한부작용으로보고되나이들의빈도는 6개월이후에는감소하며, 그외췌장염, 간독성, 기형유발, 혈소판감소증, 다른혈액병의위험이있으므로정기적인검사가필요하다. 신경관결손 (neural tube defect) 을포함한알려진기형유발부작용이외에최근 FDA에서는임신중 sodium valproate 관련약제를복용한산모에서태어난소아의지능지수가떨어진다고경고하였다. 따라서임신중환자, 간질환또는췌장염의기왕력이있는환자에서는절대금기이며, 그외혈소판감소증, 범혈구감소증, 출혈성질환의경우에도사용금기이다. Topiramate는삽화편두통환자뿐아니라만성편두통환자의예방치료에도효과적인약제로입증되었고약물과용두통을동반한경우에도효과적인약제로사용될수있다. Topiramate 의가장흔한부작용은손발저린감 (paresthesia) 이며그외부작용으로는집중력저하, 피로, 식욕감소, 구역, 설사, 감각저하, 복통등이발생할수있으며, 장기간투여하는경우체중감소와신결석이생길수있다. Gabapentine은편두통환자의예방효과에대한연구에서다양한결과를보여첫번째치료약제로간주되지는않으나, 다른통증질환을동반하는편두통환자의예방치료제로사용할수있다. Lamotrigine 은빈번하거나지속된조짐을동반하는편두통환자의예방치료제로효과적일수있다. 3) 삼환계항우울제와그외항우울제 Amitriptyline은여러번의무작위대조시험에서편두통예방치료에대한효과가증명되었다. 그외 protriptyline, nortriptyline도일부효과가보고되었으나높은증거수준의연구는아직부족하다. 편두통예방치료를위해사용되는약물용량은우울증치료를위해사용되는용량보다적기때문에, 우울증이동반된편두통환자에서우울증의치료를위해서는더많은용량이필요하다. 삼환계항우울제의사용으로구강건조, 명치불쾌감, 변비, 어지럼, 정신혼동, 빈맥, 두근거림, 흐린시력, 요정체와같은항무스카린부작용이발생할수있으며, 그외체중증가, 기립성저혈압, 반사성빈맥, QT 간격연장, 경련역치감소, 진정과같은부작용발생도가능하다. 만약 3기삼환계항우울제 ( 예 >amitriptyline, doxepin) 사용으로진정효과가심하다면 2기삼환계항우울제 ( 예 >nortriptyline) 로의변경을고려할수있다. 선택세로토닌재흡수억제제 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 중 fluoxetine은 2상연구에서위약군에비해편두통예방치료에대한효과가입증되었으나, 후속연구에서는입증되지못했으며, 또한그외다른항우울제들도위약-대조군연구에서효과가입증되지못했다. 그러나삼환계항우울제보다는부작용이덜해서선택세로토닌재흡수억제제는우울증을동반한편두통환자의예방치료제로고려할수있으며, 이들의부작용으로성기능장애, 불안, 신경과민, 불면, 기면, 피로, 떨림, 발한, 식욕부진, 구역, 구토, 어지럼등이보고된다. 선택세로토닌노르아드레날린재흡수억제제 (selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI) 인 venlafaxine도예방치료에효과적이라는보고가있으며, 이는섬유근육통 (fibromyalgia) 과같은만성통증질환을동반한편두통환자에서효과적인예방치료제로사용이가능하다. 부작용으로불면, 신경과민, 동공확대, 경련등이발생할수있다. 2017 년대한신경과학회추계전공의통합교육 145
손종희 4) 칼슘통로차단제와그외항고혈압제제 Flunarizine은편두통발작을감소에약간의효과가보고되었으며, amlodipine, verapamil과같은약물들도효과가입증되었다. 다른항고혈압제제처럼저혈압, 말초부종등에주의하며사용하여야한다. 안지오텐신전환효소억제제 (angiotensin-converting enzyme inhibitor) 인 lisinopril이무작위대조이중맹검연구에서편두통일수를 50% 정도줄이고, 안지오텐신II수용체길항제 (angiotensin II receptor antagonist) 인 candesartan이대조군보다한달에 5일정도의두통일수를줄였다는보고가있다. 5) 그외약제들 2012년미국신경과학회 / 미국두통학회의편두통예방치료지침에히스타민, 항히스타민제연구가포함되었다. 3개의단일기관 2상연구에서 N-α-methyl histamine(1ng-10ng 2번 / 주, 피질하주사 ) 의편두통예방치료에대한효과가입증되었다. 또한항히스타민제로세로토닌길항효과를가진사이프로헵타딘 (cyproheptadine) 이단일기관 2상임상연구에서효과가증명되었다. 에르고트유도체 (ergot derivative) 인 methysergide도선택가능한약제이나후복막, 흉막, 심장판막섬유화의위험성이있기때문에약물중지기간이필요하여 6개월이내로제한적으로사용해야한하며, 이약제는편두통의예방목적으로 FDA 승인을받았음에도불구하고현재미국내에서사용이불가능하다. 6) 보조제와약초 (herb) 몇개의비타민, 미네랄, 그리고약초가편두통예방치료제로사용가능하며, 이들은부작용이적고약물상호작용이적은장점을가지므로처방약을선호하지않는환자에서도움이될수있다. 머위 (Butter bur, Petasites hybridus) 가편두통발작을감소시키는것으로증명되어예방치료에효과적이나식물의잎이발암성으로알려져있어적절하게가공된것을섭취할수있도록주의해야한다. 보조효소 Q10 (coenzyme Q10) 는편두통의빈도를감소시키나, 편두통의중증도와급성기약물사용횟수에는감소효과를보이지않는것으로알려졌다. 또한 magnesium oxide와리보플라빈 (riboflavin) 은편두통의빈도를감소시키는데효과가있음이증명되었다. 화란국화로도불리는피버퓨 (feverfew) 는메타분석결과에의하면편두통예방효과에논란의여지가있어사용이제한된다. 7) 보툴리눔독소 A형 (onabotulinumtoxin A) 보툴리눔독소 A형은혐기성박테리아인클로스트리듐보툴리눔 (clostridium botulinum) 에서분비된신경독으로, 삽화편두통과긴장형두통환자군을대상으로한연구에서는효과가없었지만만성편두통환자에서예방효과가입증되어 FDA 승인을받게되었다. 구심신경섬유의말초종단에서물질P(substance P), 칼시토닌유전자관련펩타이드 (calcitonin gene-related peptide, CGRP), 글루탐산염 (glutamate) 을포함한통각매개물질들의분비를억제하여, 중추삼차신경혈관계의감작 (sensitization) 을방해하는것으로생각된다. Table 2. US, European and Canadian recommendations for prevention drugs in episodic migraine Level of evidence Level A Level B Level C US guidelines (AHS/AAN, 2012) Propranolol, Metoprolol, Timolol Topiramate, Divalproex/sodium valproate, Amitriptyline, Venlafaxine Atenolol, Nadolol Lisinopril, Candesartan, Nebivolol, Nicardipine Carbamazepine, Guanfacine, Cyproheptadine, European guidelines (EFNS, 2009) Propranolol, Metoprolol, Topiramate, Valproic acid, Flunarizine Amitriptyline, Venlafaxine, Bisoprolol, Naproxen, Petasites Lisinopril, Candesartan, Gabapentin, Aspirin Canadian guidelines (CHS, 2012) Propranolol, Metoprolol, Topiramate, Amitriptyline Nadolol, Candesartan, Gabapentin, petasites (butterbur) Riboflavin, Coenzyme Q10, Magnesium Divalproex, Flunarizine, Pizotifen Lisinopril, Verapamil, Venlafaxine Quality of evidence & recommendation strength High & Strong Moderate & Strong Low & Strong High & Weak Low & Weak AHS/AAN, American Headache Society/ American Academy of Neurology; EFNS, European Federation of Neurological Societies; CHS, Canadian Headache Society. 146 2017 년대한신경과학회추계전공의통합교육
Table 3. Medication options for the preventive treatment of chronic migraine Drugs Evidence Starting dose Target dose Topiramate 3 RCT 12.5 mg/day 100-200 mg/day, bid Sodium valproate 1 RCT 250 mg/day 1000 mg/day, bid Tizanidine 1 RCT 4 mg/day 16-24 mg/day, bid or tid Gabapentin 1 double-blind crossover trial 100-300 mg/day 2400 mg/day, tid Amitriptyline 1 unblinded, non-pacebo controlled trial 10 mg/day 50-70 mg/day Memantine 1 open label trial 5 mg/day 20 mg/day, bid Atenolol 1 open label trial 25 mg/day 50 mg/day Pregabalin 1 open label trial 75 mg/day 300 mg/day, bid Zonisamide 1 open label trial 25 mg/day 400 mg/day, bid 눈살근 (proceus) 과양측눈썹주름근 (corrugator), 전두근 (frontalis), 측두근 (temporalis), 후두근 (occipitalis), 경부척추옆근 (cervical paraspinal) 과상승모근 (upper trapezius) 이포함된 31개의주사부위에 155 단위 ( 한주사부위마다 5 단위씩주사 ) 의보툴리눔독소를 12주마다주사한다. 4. 삽화편두통의예방치료미국두통학회와미국신경과학회에서는 2012년에성인삽화편두통환자의예방약물치료에관한치료지침과권고사항을발표했다. 3 이런치료지침에서의권고는비용이나, 부작용보다는치료효과에기본을두고있다. 이들치료지침은비슷한시기에발표된유럽또는캐나다편두통예방진료지침과거의유사하며약간의차이점만을보인다 4,5. 미국과유럽치료지침은증거와권고수준에따라명확한효과가확립되고, 첫번째선택약제로분류되는 A 수준부터순서대로 B, C 수준으로분류하였고, 캐나다치료지침은높은, 중간, 낮은, 매우낮은증거수준으로분류하였고이익과해의균형에기본을두어강한또는낮은권고로분류하였다. 따라서만약치료효과가낮은또는중간증거수준을가진약제라도허용할수있고안전하다면강한권고로분류되었다 (Table 1). 미국치료지침에서높은증거수준을가지는약제는베타차단제인 propranolol, metoprolol, timolol 과 topiramate, divalproex/sodium valproate가포함된다. 유럽연합과유럽내각나라에서발표한치료지침들에서증거수준 A 또는 1등급의높은증거수준을보이는약제들은베타차단제와항전간제중 valproic acid, topiramate로유사했으나, 특이점은미국내에서는불가능하지만유럽내에서는사용이가능한 flunarizine이높은증거수준에포함된다. 4,11 캐나다치료지침에는높은증거수준과강한권고에포함되는약물에다른지침들과차별되는약제로 amitriptyline이포함되어있지만, 다른치료지침들에서높은증거수 준으로일차약제로권고되는 valproate와 flunarizine은부작용등의이유로약한권고군에포함된다. Topiramate, propranolol, metoprolol 은미국치료지침에서의권고와마찬가지로캐나다치료지침에서도강력히권고되는약물들이나, gabapentin은캐나다치료지침에서는강한권고군에포함되는약제이나미국치료지침에서는명확한증거또는효과가없는기준에포함된다. 또한, 미국두통학회와미국신경과학회의치료지침은월경관련편두통의단기간예방치료에대한권고를포함하였다. Frovatriptan( 부하용량후 2.5 mg 하루에두번, 생리기간에사용 ) 의효과가입증되었고, naratriptan (1 mg, 하루에두번, 5일간생리기간에사용 ) 과 zolmitriptan (2.5 mg 하루에두번또는세번, 생리기간에사용 ) 도유사한효과를보일수있다. 특히이런편두통치료전략은비교적정확히생리기간을예측할수있고, 이와관련된예측가능한편두통발작시점을가진환자에서사용할수있다. 5. 만성편두통의예방치료보툴리눔독소 A형은만성편두통의예방치료를위해 FDA 공인된유일한치료법으로전통적인예방약물로치료할수없는만성편두통환자의선택적인치료제가될수있다. 최근메타분석에의하면보툴리눔독소치료는만성매일두통과만성편두통에서모두예방효과를가지는것으로보고되었다. 보툴리눔독소외의약제로 topiramate와 amitriptyline은각각의비교효과연구에서만성편두통환자의예방치료에있어보툴리눔독소치료와대등한효과가입증되었다. 또한, topiramate는위약군과의무작위대조시험들에서도약물과용두통동반여부에상관없이만성편두통환자의예방치료에효과가입증되어, 현재까지진행된만성편두통환자의예방치료약제중가장높은수준의증거를가진다. 그외현재까지보고된증거들을중심으로만성편두 2017 년대한신경과학회추계전공의통합교육 147
손종희 A B Figure 1. Neurostimulation for preventive treatment of migraine. (A) Transcutaneous supraorbital neurostimulation (Cefaly device), (B) transcutaneous vagus neurostimulation (GammaCore device). 통의예방치료를위해사용을고려할수있는약제들을정리하였다 (Table 3). 12 만성편두통의치료는종합적접근이필요하며, 약물과용, 약물순응도저 하, 동반질환여부등이치료의제한이될수있다. 아편제제 (opiate) 를한달에 8일이상, 트립탄을한달에 10일이상, 단순진통제를한달에 15일이상씩 3개월이상사용하였을때약물과용두통발생이가능하며, 약물과용두통이동반된환자의경우과용된약제를서서히줄이면서중지하며, 동시에예방약제치료를시작할수있다. 다른만성질환들과유사하게약물순응도와지속성의저하가치료의한계로작용할수있으며, 만성편두통환자의약물지속성연구에서치료 1년후에 4분의 1 미만의환자에게서만예방약제가유지된다고보고되므로, 13 적절한환자교육이무엇보다중요하다. 만성편두통환자에서는다양한내과적, 정신과적질환이동반되므로항상동반질환에대한치료가필요하며, 그외체중감소, 운동, 금주, 일정하고충분한수면등으로규칙적이고균형잡힌생활방식의유지와스트레스관리가만성편두통환자의삶의질향상에도움이될수있다. 또한, 카페인은만성두통의흔한유발요인으로작용하므로엄격히제한하거나중지해야한다. 6. 편두통예방의새로운치료법 1) 단일클론항체 (monoclonal antibody) 칼시토닌유전자관련펩타이드리간드를표적으로하는세개의단일클론항체 (LY2951742, ALD403, TEV-48125) 와칼시토닌유전자관련펩타이드수용체에대한한개의단일 클론항체 (AMG334) 가 2상임상을완료했고, 이들의연구결과가보고되었다. 초기결과들은모두위약군에비해다소효과가있으며심한부작용은없는것으로보고되었다. TEV-48125은고빈도삽화편두통과만성편두통환자모두에서연구되었고, 나머지세가지약물들은모두삽화편두통환자를대상으로연구되었다. 14-16 2) 신경자극술 (neurostimulation) 다양한중추성과말초성신경자극술이개발되었고, 이들의예비연구들에서일부신경자극술의편두통예방에대한치료효과가보고되었다. 15,16 침습적방법의신경자극술은매우심하거나일반적인치료에반응하지않는불응성편두통환자가대상이될수있음에비해, 비침습성신경자극술은편두통환자의새로운치료방법으로유용할수있다. 현재까지 2가지의비침습적말초성신경자극법, 즉경피안와신경자극술 (transcutaneous Supraorbital NeuroStimulation, tsns) 이삽화편두통환자에, 경피미주신경자극술 (transcutaneous Vagus NeuroStimulation, tvns) 이만성편두통환자의예방에효과가있는것으로보고되었다 (Fig. 1). 특히 cefaly tsns 머리띠 (CEFALY Technology, Grace-Hollogne, Belgium) 는삽화편두통환자에서하루한번 20분씩 2-3달간사용했을때편두통예방효과와안정성이이미다양한연구를통해입증되어최근삽화편두통환자의예방치료로 FDA 공인되었고, 만성편두통환자에서는연구가진행중이다. 안와위신경은삼차신경안신경의종말분지로이런말초신경의경피전기자극이소통증전달섬유에서의통증전달을방해하고삼차신경절의통증활성도를중추에서조절함으로써편두통치료에도움이되는것으로생각된다. tvns은만성편두통환자의예방치료로어느정도효과가입증되었고현 148 2017 년대한신경과학회추계전공의통합교육
재 3상임상연구가진행중으로현재는임상연구내에서치료목적으로만사용될수있다. 단일자극경피자기장자극술 (single-pulse transcranial magnetic stimulation, TMS) 이최근조짐편두통의급성기치료로 FDA 승인된반면, 고빈도반복경피자기장자극술 (high-rate, repetitive TMS) 이신경전달물질에효과를미치거나피질흥분성 (cortical excitability) 을감소시켜서편두통의예방치료에효과적인것으로보고되었으나, 후속연구가필요하다. 결론 예방치료가필요한편두통환자들중실제상당수의환자들이적절한치료를받지못하고있다. 현재의편두통예방치료를위한치료지침들은약물효과에따라약물을선택하도록권고하나, 적절한치료약제의선택에관한증거들은아직부족하다. 따라서약물효과뿐아니라부작용, 환자의동반질환, 선호도등을모두고려하여예방약제를선택하는것이중요하다. 삽화편두통의예방치료를위해 FDA 승인된 5가지의약제 (propranolol, timolol, divalproate sodium, sodium valproate, topiramate) 가있는반면, 만성편두통에서승인된유일한치료제는보툴리눔독소 A형이다. 최근편두통예방치료를위한새로운치료로단일클론항체약물과약제이외의새로운치료법으로 FDA 승인된경피안와신경자극술을포함하여비침습적신경자극술도향후편두통예방치료로기대가되고있다. References 1. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007;68:343-349. 2. Silberstein SD, Saper JR, Freitag F. Migraine; diagnosis and treatment. In: Silberstein SD, Lipton RB, Dalessio DJ, editors. Wolff s headache and other head pain. 7 th ed. New York, NY: Oxford University Press, 2001:121-237. 3. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, Dodick DW, Argoff C. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012;78(17): 1337-1345. 4. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine-revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009;16:968-981. 5. Pringsheim T, Davenport WJ, Mackie G, Worthington I, Aube M, Christie SN et al. Canadian Headache Society guideline for migraine prophylaxis. Can J Neurol Sci 2012;39:S1-S59. 6. Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2000;55:754-762. 7. Lanteri-Minet M, Valade D, Geraud G, Lucas C, Donnet A. Revised French guidelines for the diagnosis and management of migraine in adults and children. J Headache Pain 2014;15:2. 8. Jensen R, Brinck T, Olsen J. Sodium valproate has a prophylactic effect in migraine without aura: a triple-blind, placebo-controlled crossover study. Neurology 1994;44:647-651. 9. Sorensen PS, Hansen K, Olsen J. A placebo-controlled, double-blind, cross-over trial of flunarizine in common migraine. Cephalalgia 1986;6:7-14. 10. Diener HC, Agosti R, Allais G, Bergmans P, Bussone G, Davies B, et al. Cessation versus continuation of 6-month migraine preventive therapy with topiramate (PROMPT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6: 1054 62. 11. Antonaci F, Dumitrache C, Cillis ID, Allena M. A review of current European treatment guidelines for migraine. J Headache Pain 2010;11:13 19. 12. Starling AJ, Vargas BB. A narrative review of evidence-based preventive options for chronic migraine. Curr Pain Headache Rep 2015;19:49. 13. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia 2015;35(6):478-488. 14. Lipton RB, Silberstein SD. Episodic and chronic migraine headache: breakdown barriers to optimal treatment and prevention. Headache 2015;55(Suppl2):103-122. 15. Mitsikostas DD, Rapoport AM. New players in the preventive treatment of migraine. BMC Med 2015;13:279. 16. Diener HC, Charles A, Goadsby PJ, Holle H. New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine. Lancet Neurology 2015;14:1010-22. 2017 년대한신경과학회추계전공의통합교육 149