과민반응 (Hypersensitivity Reactions) 엄석용포항공과대학교분자생명과학부 syeum@postech.ac.kr Tel. 054-279-8109 목차 I. 요약 II. Gell & Coombs classification III. IgE-mediated hypersensitivity (Type I) 1. Type I 반응관련요소들 1-1. Allergens 1-2. IgE 1-3. Mast cells and Basophils 1-4. IgE receptors 2. Mechanism of IgE-mediated degranuation 2-1. Receptor cross-linkage 2-2. Intracellular events leading to mast cell degranulation 3. Mediators of type I reactions 3-1. Histamine 3-2. Leukotrienes and prostaglandins 3-3. Cytokines 4. Consequences of Type I reactions 4-1. Systemic anaphylaxis 4-2. Localized anaphylaxis 4-3. Late-phase reaction 5. Regulation of the Type I Response 6. Detection of Type I Hypersensitivity 7. Therapy for Type I Hypersensitivity IV. Antibody-mediated cytotoxic (Type II) hypersensitivity 1. Transfusion reactions 2. Hemolytic disease of the newborn 3. Drug-induced hemolytic anemia V. Immune complex-mediated (Type III) hypersensitivity 1. Localized type III reaction 2. Generalized type III reactions VI. TDTH - mediated (Type IV) hypersensitivity 1
I. 요약 과민반응또는알레르기란용어는외부로부터들어온항원을체내에서면역반응에의해제거되는과정에서정상적인반응과는달리 host에오히려해로운영향을미치게될때를일컫는말이다. 과민반응은항상정상적인반응보다증가됐을때를말하는것은아니고포괄적으로항원에대한부적절한면역반응도모두포함한다. II. Gell & Coombs classification 과민반응은그과정에서생성되고관여하는 effector molecules에따라여러가지의형태로나뉜다. Immediate hypersensitive reaction의경우 antibody isotypes에따라다른 immune effector molecule을유도한다. 즉, IgE는 mast cell의탈과립을유도하여히스타민을비롯한생물학적활성을갖는 effector molecules을생성시키며, IgG 와 IgM은보체 (complement) 를활성화시킴으로써과민반응을유발한다. 후자의경우주된 effector molecules은 membrane-attack complex 나보체활성화과정의산물들인 C3a, C4a 그리고 C5등이다. Delayed-type hypersensitivity reaction의경우관련 T cell에서분비되는여러가지 cytokine들이 effector molecules에해당된다. 이처럼과민반응은서로다른기전에의해일어나는데 Gell 과 Coombs는관련된기전, 세포그리고분자요소등에따라여러가지의과민반응을크게 4개의그룹 (type I, II, III & IV) 으로나누어분류하였다 (Table 1 & Figure 1). Table 1. Type Mediation Typical Reaction Type I IgE mediated Anaphylaxis, Asthma, Atopy Type II Antibody (IgG, IgM) mediated Autoimmune hemolytic anemia Transfusion reaction Type III Immune complex mediated Extrinsic allergic alveolitis Serum sickness, Glomerulonephritis Type IV Cell mediated Contact dermatitis 2
Figure 1. Classification of hypersensitivity responses III. IgE-mediated hypersensitivity (Type I) Type I 과민반응은 allergen이라불리는특이항원에의해야기된다. 이반응은일반적인 humoral response 의특징은다가지고있다. 즉, 체내로들어온 allergen은다른 soluble antigen과같은기전으로항체를분비하는 plasma cell 과 memory cell의생성을유도한다. Type I 과민반응과정상적인 humoral response와의차이점이라고한다면과민반응의경우 plasma cell이 IgE를분비한다는것이다. 이항체 (IgE) 는조직내의 mast cell이나혈중의 basophil의표면에있는 Fc receptor와강한결합을하게된다. 이처럼이들세포와 IgE가결합되있는상태를감작되어있다 (sensitized) 고부른다. 이렇게감작된 mast cell이나 basophil은 2차적으로체내에들어온 allergen과항원-항체반응을일으켜 (cross-links) 세포의탈과립을일으키게된다. 이들과립으로부터분비된활성화분자들은여러가지생물학적또는약리학적작용으로체내에서여러반응을일으킨다. 그주된예를보면 vasodilation 이나 smooth-muscle contraction등으로분비량이나상황에따라국소적또는전신적반응을일으킨다 (Figure 2). 3
Figure 2. Type I hypersensitivity reaction 1. Type I 반응관련요소들 1-1. Allergens 일반적으로기생충감염시그방어기전의하나로 IgE가생산된다. 즉, 기생충에감염되면혈중 IgE의수치가증가하고기생충이완전히제거될때까지이처럼높은혈중수치를유지하게된다. 그러나아토피성체질을가지사람의경우유전적인결함등의이유로 IgE 반응조절기능의변형이생겨기생충이아닌항원에도 IgE의생산을촉진시켜 type I hypersensitivity를일으키게된다. 그러니까 allergen이란용어는알러지성인사람에서 type I hypersensitivity를일으키는비기생충성항원을일컫는말이다. 대부분의알러지성 IgE반응은 allergen이체내로들어오는길목인점막에서이루어진다. 일반적으로 type I hypersensitivity를일으킨다고알려진 allergen들을 Table 2 에예시해놓았다. 이들각각의 allergen은많은 allergenic components를함유하는 multiallergen system을가지고있다. 미국에서의주된알러지원인인 ragweed 꽃가루의경우 1 평방마일의풀에서매년 16 톤에달하는꽃가루를만들어내고있다. 이들꽃가루는체내로흡입된후점막에서분비되는효소에의해그들의거친표면이분해됨으 4
로써알러지성물질들을방출하게된다. 화학적인분석에의하면 ragweed는여러가지의물질들을함유하고있는데그들대부분이알러지성은아니지만 IgM 과 IgG 반응은유도하는것으로알려져있다. 하지만알러지성 fraction의경우 ragweed에과민한사람의 95% 에서알러지반응을일으킨다. 이처럼한꽃가루에서도 allergenic한부분과그렇지않은부분또다른꽃가루와비교했을때더 allergenic 아니면덜 allergenic하다등에대한정확한화학적인분석은이루어져있지않다. 다시말하면 allergen은여러가지특성을가진그룹이라고할수있다. 일반적으로다른동물의혈청이나난알부민등의 allergen은식물의꽃가루에비해훨씬강한항원성을가지고있다. 대부분의 allergen은단백질또는단백질과결합된물질들로 15,000 40,000의분자량을가지고있는데아직까지이들이알레르기를일으키게하는공통적인화학적특성은밝혀지지않았다. 결론적으로 allergenicity는 allergen의종류뿐아니라노출경로, 보체의유무그리고가장중요한인자로각개인의유전적구조등이얽힌복잡한반응의결과로얻어진다고할수있다. Table 2. Common antigens associated with type I hypersensitivity Proteins Foreign serum Vaccines Plant pollens Rye grass Ragweed Timothy grass Birch trees Drugs Penicillin Sulfonamides Local anesthetics Salicylates Foods Nuts Seafood Eggs Peas, beans Insect products Bee venom Wasp venom Ant venom Cockroach calyx Mold spores Animal hair and dander 5
1-2. IgE 정상인의혈중 IgE 수치는 0.1 0.4 ug/ml 이며아무리중증의알러지성환자라해도 1 ug/ml을넘지는않는다. 이처럼낮은수치때문에 IgE 의생리화학적연구가매우힘들었다. 실지로 IgE의광범위한화학적분석이시작된것은 1967년 Johansson 과 Bennich이 IgE myeloma를발견하면서부터이다. IgE는두개의 heavy chain과두개의 light chain으로이루어지며 190,000의분자량을가지고있다. 이처럼분자량이 IgG의 150,000 보다큰이유는 additional constant-region domain (C H 4) 가있기때문인데이것의존재에의한 IgE의 Fc portion의변형이 basophils 과 mast cells에있는 receptor와의결합을가능하게해주는것이다. 혈중에서 IgE의반감기는 2-3일에불과하지만일단 basophils 이나 mast cells과결합하게되면수주일동안그상태를유지된다. 1-3. Mast cells and Basophils 먼저 basophil은혈중과립백혈구의하나로사람의경우혈중순환백혈구의 0.5% - 1% 를차지하고있다. Mast cell은골수에서유래하여조직에분포하여성숙세포로분화되는세포로결합조직전반에걸쳐분포되어있으며특히혈관이나임파관주위에서자주발견된다. 피부나호흡기또는소화관의점막의경우분포농도가매우높다. Basophil과마찬가지로세포질내많은과립을함유하고있으며이과립들은약리학적활성을가지는인자들을함유하고있어탈과립되면 type I hypersensitivity를일으키게된다. Mast cell은한편으로여러가지 cytokine들 (IL-1, IL-3, IL-5, GM- CSF 등 ) 을분비하기도하는데이들을통해광범위하게체내면역및병리학적과정에관여하게된다. 1-4. IgE receptors 두가지 type의 receptor인 FcεRI 와 FcεRII가있는데세포의종류에따라분포가차이가나며 IgE와의결합력은 1000배까지차이가나기도한다. High-Affinity Receptor (FcεRI) Mast cell과 basophil에서 express되며 IgE와강한결합을한다. IgE 의 C H 3/C H 3와 C H 4/C H 4 domain과결합을한다. IgE와 allergen이결합을하면 FcεRI receptor들이모이게되어 tyrosine phosphorylation을야기하면 mast cell의탈과립 (degranulation) 이일어나게된다. 6
Low-Affinity Receptor (FcεRII) 또다른 IgE receptor인 FcεRII (or CD23) 은 IgE 의 C H 3/C H 3 domain 에 specific 하며 IgE와결합함에있어 FcεRI에비해훨씬약한결합력을보인다. 이 receptor는주로 B cells, alveolar macrophages 그리고 eosinophils등에서 express되는데 allergen과 IgE와의 cross-linkage 에의해이들세포들은 activate된다. 이들 receptor가 monoclonal antibody에의해차단되었을때 B cell에의한 IgE의 secretion이감소되었고, FcεRII (or CD23) 의 soluble form에의해서는증가되었다. 임상적인관점에서볼때아토피성인사람의경우아닌개인에비해 lymphocyte와 macrophage에서 CD23의수치가증가되어있음이보고되어있다. 2. Mechanism of IgE-mediated degranuation Mast cell과 basophil의 degranulation은거의같은기전에의해일어난다. Mast cell의경우 allergen과 IgE의 cross-linkage에의해시작이되지만 allergen 외에도다른자극들즉, anaphylatoxins (C3a, C4a, and C5a) 나 synthetic ACTH, codein, morphin 등의약물또는 calcium ionophore 같은물질들에의해서도탈과립이일어날수있다. 여기서는 allergen 과 IgE 와의 cross-linkage에의한생화학적인기전을보도록하겠다. 2-1. Receptor cross-linkage IgE에의한탈과립은 mast cell 이나 basophil의표면에있는 IgE와 allergen과의 cross-linkage에의해시작된다. 여기서주목할점은단순히 IgE allergen의결합에의해서는탈과립이일어나지않고반드시 IgE 와 allergen의 cross-linkage에의해서만일어난다는사실이다. 이와같은사실은실험에의해서도확인되었는데 IgE 와 allengen 의비율이 2:1 또는그이상이었을때는탈과립이일어났지만반대로 1:2이하였을때는일어나지않았다. 2-2. Intracellular events leading to mast cell degranulation FcεRI의 β와 γ chain에서 cytoplasmic domain이 protein tyrosine kinase (PTKs) 와연관되어있는데 FcεRI receptor의 cross-linkage가일어나면 PTKs가활성화되어 tyrosine phosphorylation이일어나게된다. 그러면다음단계로많은 messenger인자가생성되어 degranulation 과정에참여 7
하게되는것이다. FcεRI receptor의 cross-linkage 직후 15초내로여러가지세포막인지질의메칠화가일어나면서세포막의유동성과 Ca 2+ channel 생성이증가하게된다. Ca 2+ 의세포내유입은 cross-linkage 후 2분안에최고치에달하게되며 arachidonic acid의생성을촉진하여그결과산물이자강력한활성인자인 prostaglandin과 leukotriene 을만들게된다. Ca 2+ 유입은또한 microtubule의집합과 microfilament의수축을증진시켜과립들을세포막쪽으로이동시키게된다. 한편으로 phospholipid methylation과 Ca 2+ influx이진행됨과동시에 membrane-bound adenylate cyclase activity가일시적으로증가하면서 cross-linkage 후 1분안에 camp가최고치에달하게된다. camp의증가는 camp-dependent protein kinases를활성화시켜 granule-membrane protein의 phospholylation을야기한다. 이로인해 water와 Ca 2+ 에대한 granule의 permeability에변화가생겨 granule의 swelling이야기되고이때문에 plasma membrane과의융합이쉬워지고과립의내용물들이방출되게된다. 그런데 camp의증가는일시적이어서증가후곧바로감소하여기본수치이하까지떨어지게된다. 이와같은 camp의감소는탈과립이일어나는데꼭필요한과정으로추정되고있다. 실제로 camp의수치를증가시키는약제인 theophylline 이나 epinephrine등은 degranulation과정을차단하므로알러지질환에서자주사용되고있다. 3. Mediators of type I reactions Type I 과민반응의임상적발현은 mast cell이나 basophil의탈과립시분비되는여러가지요소들의생물학적효과와깊은연관이있는데, 이들인자들의약리학적작용은국소조직에대한작용뿐아니라 2차적으로다른관련세포들즉, eosinophils, neutrophils, T lymphocytes, monocytes 그리고 platelets 들의수적증가에도영향을미치게된다. 일반적으로기생충감염시에는이들인자들은방어효과를발휘하게되는데, 국소적으로평활근의수축이라든지또는 vascular permeability의증가에의해유입된염증세포들에의해병인체는제거된다. 그러나 allergen에의해이와같은염증반응이일어났을때는사람에게오히려해로운결과를가져오게된다. Type I 과민반응과관련된인자들은크게두가지로구분되는데, 그중 primary mediators는 degranulation이일어나기전부터만들어져서과립내에저장되어있던것들로 histamine, protease, eosinophil chemotactic 8
factor, neutrophil chemotactic factor 그리고 heparin등이이에해당된다. Secondary mediators 는 target-cell activation 후에합성되었거나또는 degranulation 과정중 membrane phospholipids의분해로분비되는인자들을말하는데 platelet-activating factor, leukotrienes, prostaglandins, bradykinin 그리고다수의 cytokine들이이에해당한다. 이들 primary 나 secondary mediators는동물의종류나조직부위에따라약간씩차이를보이므로나타나는과민반응도서로다른양상을보이기도한다. 3-1. Histamine 히스타민은아미노산인히스티딘의 decarboxylation에의해형성되는데 mast cell이가지고있는과립의주된요소로과립무게의약 10% 를차지하고있다. 탈과립으로 mast cell에서분비되면여러 target cell의 receptor에가서결합하게된다. 지금까지밝혀진 receptor로는 3가지 type 이있는데 H 1, H 2 그리고 H 3 이다. 이들은조직에따라분포가다르며그에따른 histamine의효과도다르게나타난다. 알러지반응에있어서의히스타민의작용은대부분 H 1 receptor에의해서이루어지는데그반응을보면내장및기관지평활근의수축, 혈관삼투성의증가그리고 goblet cell에의한 mucus secretion의증가등이있다. H 2 receptor를통한히스타민의작용은 vasopermeability의증가와 exocrine glands의분비촉진등이있지만, mast cells 과 basophils에있어서는오히려 degranulation을억제시킨다. 따라서 H 2 receptor에의해서는 negative-feedback control에의해 histamine 분비를조절함을알수있다. H 3 receptor에관해서는아직연구가진행중에있다. 3-2. Leukotrienes and prostaglandins Secondary mediators로서 leukotrienes 와 prostaglandins는히스타민과는달리 mast cell의탈과립이일어나면서세포막으로부터생성된다. 그러므로히스타민보다는한단계늦게그반응이나타난다. 그러나이들의작용은히스타민에비해더강력하고더오래지속된다. Leukotrienes은강력한기관지수축제일뿐아니라vascular permeability와 mucus production 을증가시킨다. Prostaglandin D 2 도기관지수축을일으킨다. Leukotrienes 은히스타민보다 1000배이상강력한기관지수축제로알려져있으며천식환자에있어서지속적인기관지경련및 mucus 생성을일으키는인자로여겨지고있다. 9
3-3. Cytokines 한편으로 mast cell은여러가지의 cytokine을분비한다. 이들은 type I 과민반응의임상적발현에관여하는것으로알려져있다. 사람에있어서 mast cell은 IL-4, IL-5, IL-6 그리고 TNF-α를분비하는데이들은 neutrophil이나 eosinophil등염증세포의유입을증진시킨다. IL-4는 B cell 에서의 IgE생산을증진시키고, IL-5는특히 eosinophil을유입하여 activation시킨다. TNF-α는전신성 anaphylaxis에서쇼크를일으키기도한다. 4. Consequences of Type I reactions Type I reaction의임상증상발현은전신성 anaphylaxis나천식등의치명적인것에서부터건초열 (hay fever) 이나습진등의가벼운증상까지다양하게나타난다. 4-1. Systemic anaphylaxis Systemic anaphylaxis는쇼크와비슷한증상으로때로는치명적일수도있는데 type I reaction 시작후수분내에일어난다. 이것을처음으로보고한사람은 1839년 Magendie인데그는개에게난알부민을반복해서주사했을때급사하는것을관찰하였다. 그후 1902년프랑스과학자인 Portier와 Richet는비슷한현상을관찰하였다. 이들은바다에서해파리나말미잘에쏘였을때사용할항독소를개발하기위해연구하던중, 말미잘의촉수에서추출한추출물을반복해서개에게면역을시켰을때구토, 혈변, 기절그리고죽음에까지이름을관찰하였다. 그들은이와같은현상을 anaphylaxis ( 그리스어로 ana : against, phylaxis : protection) 라명명했다. 이와같은업적으로 Richet는 1913년노벨의학상을수상했다. Systemic anaphylaxis는개뿐만아니라다른동물에서도실험적으로야기되며, 사람에서도간혹발생한다. 동물의경우 mast cell의분포도나그과립내의인자의차이에따라약간씩양상을달리한다. 사람과가장가까운모델로서는현재기니픽이많이사용되고있다. 사람에있어서여러가지의항원에의해서 Systemic anaphylaxis가유발되는데벌에쏘이거나개미에물렸을때, 페니실린이나인슐린등의약제또는해산물이나견과류등다양하다. 이경우빨리처치하지않으면목숨이위태로울수도있다. 치료제로는에피네프린이쓰이고있는데그작용을보면평활근을이완시키거나 vascular permeability를감소시킴으로써히스타민에의한반응을차단시켜준다. 뿐만아니라 camp의수치를증가시킴으로 10
써더이상의탈과립을억제하는작용도갖고있다. 4-2. Localized anaphylaxis 국소성아나필락시스반응은특정조직이나장기에국한되어나타나며때로는알러젠과접촉되는점막까지포함시키기도한다. 이런국소적인아나필락시스는 아토피 라불리며유전된다. 아토피성알러지는개도국의경우인구의약 20% 가그증상을보이고있으며, 그범위는광범위하여알러지성비염, 천식, 아토피성피부염그리고음식물알러지등 IgE와관련되어있다. Allergic Rhinitis 가장흔한아토피성질환으로건초열이라고도불리운다. 이것은공기중의알러젠이결막이나비강점막에있는 mast cell과반응하여나타나는것으로국소적으로혈관확장및모세혈관의 permeability를증가시킨다. 결막염과콧물, 제체기및기침을특징으로한다. Asthma 국소성아나필락스의또하나의질환으로천식이있다. 원인은아직확실히밝혀져있지않지만선진국에서그수뿐아니라증세의심각성도급증하고있는추세이다. 아이들에있어서치사율이높은편인데미국의경우도심지의흑인아이들이특히치사율이높다. 역학조사에의해서도그이유는아직밝혀지지않았는데한가지추측은도심지에많은바퀴벌레알러젠때문이아닌가하는것이다. 미국에서 1990년한해동안천식치료로쓰인돈은 64억달러에이른다. 천식은두가지타입으로나누는데위의경우처럼외부로부터의알러젠에의한 extrinsic asthma ( 알러지성천식 ) 과운동이나추위등알러젠과는관계없이생기는 intrinsic asthma가있다. 건초열의경우처럼천식은 mast cells의탈과립에의한 mediatorsd에의해촉발된다. 그러나그발생부위는비강이아닌하부기도이다. 기관지평활근의수축에의한기관지수축이일어나는데기도부종, 점액분비, 염증등이기관지수축에의한기도폐쇄를일으키기도한다. 천식환자는 neuropeptide의수용체에있어서도비정상적인수치를보이는데그예로기관지수축을일으키는 peptide인 substance P의수용체수는증가되어있고, 평활근의이완을가져오는 vasoactive intestinal peptide의수용체는감소되어있다. 대부분의임상의사들은천식을염증에의한질환으로보고있으며그 11
증상에따라 early 및 late response로나누어진다. Early response는알러젠노출후수분이내에나타나며 histamine, leukotriene (LTC4), 그리고 prostaglandin D (PGD2) 등이관여한다. 이들인자들은기관지수축, 혈관이완그리고점액분비등을야기한다. Late response는수시간후에일어나며 IL-4, IL-5, TNF-alpha 그리고 PAF등의인자들이관여한다. 이들인자들의전반적인역할은 eosinophil 이나 neutrophil등의염증세포들을기관지조직내로유입시키는것이다. Neutrophil과 eosinophil은 toxic enzyme 이나 cytokine 등을분비하여조직에 injury를줄수있다. 이런반응의결과로점액이나단백질그리고세포들의증가에따른기관지협착이일어나고, 기저막의비후, 부종또기관지평활근의비대가생기게된다. Food allergy 여러가지의음식도국소성아나필락시스를일으킨다. 이경우는주로소화관상피에있는 mast cell에의해일어나는데국소성으로평활근의수축과혈관확장이야기되어구토및설사를일으킨다. 소화관상피에서의 mast cell 탈과립으로점막의투과성이증가되어알러젠이혈류속으로들어가게되는데, 이때알러젠이닿는장소에따라여러가지증상이나타나게된다. 예를들면, 폐로가면천식증상이, 피부로가면부종과홍반을동반하는두드러기를보이게된다. Atopic dermatitis 아토피성피부염은피부의염증성질환으로유전성으로알려져있다. 이질환은주로어린이에서자주보이며, 혈중 IgE 수치가높은것이특징이다. 그리고피부발적을보이며농으로차있기도하다. Delayed-type hypersensitive reaction이 Th1 cell이관여하는것과는달리아토피성피부염은 Th2 cell이관여하며 eosinophil의수가증가되어있는것이특징이다. 4-3. Late-phase reaction Type I hypersensitivity가가라앉으면서이때분비된요소들에의해국소성염증반응이일어나는데이것을 late-phase reaction이라부른다. 이반응은 type I reaction이시작된후 4-6 시간경에나타나서 1-2 일동안지속되는데, neutrophil, eosinophil, macrophage, lymphocyte 그리고 basophil의침윤이특징이다. 국소성 late-phase reaction은부분적으로는 mast cell에서분비된 cytokine들이관여하는데, TNF-α나 IL-1은혈관내 12
피세포의 cell-adhesion molecule expression을증가시켜 late-phase reaction의특징소견이랄수있는 neutrophils, eosinophils 그리고 monocytes의이동을쉽게해준다. 이들침윤된백혈구중에서 eosinophil이 30 % 이상을차지하며, 중심적인역할을한다. 이들 eosinophils은 mast cell에서분비된 eosinophil chemotactic factor에의해염증부위로유입되어다른여러가지 cytokines (IL-3, IL-5, and GM-CSF) 에의해성장과분화가촉진된다. Eosinophils은 IgG와 IgE의 Fc receptor를 express 하며 antibody-coated allergen과직접결합할수있다. 이와같은결합은 mast cell의탈과립과비슷한과정으로 eosinophil의탈과립을야기시켜여러가지염증성인자들을분비하게되는데, leukotriene, major basic protein, platelet-activating factor, cationic protein, eosinophil-derived neurotoxin 등이다. 이와같은인자들은기생충감염에서는방어효과를발휘하지만알레르기반응에있어서오히려조직에 damage를주게되어천식환자의특징적인소견인기관지점막의만성염증을가져오게되는것이다. Neutrophils도 late-phase response시유도되는염증세포의 30% 를차지하는중요한백혈구이다. Mast cell의탈과립시분비되는 neutrophilchemotactic factor에의해유도된다. 그리고염증부위에서유도되는 IL-8등의 cytokine에의해활성화된 neutrophil은과립등으로부터 lytic enzymes, platelet-activating factor, leukotriene 등을분비하게된다. 5. Regulation of the Type I Response 앞에서언급했듯이그동물의유전적인소인이나항원의양, 유입경로나방법등에따라 IgE의생산량이달라진다. 마우스의경우종류에따라 IgE의반응이달라진다. 사람에있어서유전적인요인이영향을미치는데부모가모두알러지성일경우자녀도알러지일확률은 50% 이고, 부모중한쪽이알러지일경우는 30% 의확률을보인다. Th1과 Th2 subset의상대적비율이 type I hypersensitive response를조절하는중요한요소가된다. 즉, Th1 cells은반응을감소시키는반면, Th2는증가시킨다. Th2 cells에의해서분비되는 cytokines, 즉 IL-3, IL-4, IL-5, IL-10등은여러가지방법으로 type I 반응을촉진시킨다. IL-4는 B cell로부터 IgE의생산을증가시키고, IL-3, IL-4, IL-10은 mast cell의생산을촉진시키며 IL-3와 IL-5는 eosinophil의 maturation, activation, accumulation을높여준다. 반면에 Th1 cells는 IFN-r를생산하여 type I response를억제한다. 13
아토피성인사람의경우 CD4+ Th2 cell과 IL-4의수치가증가되어있음을알수있는데, 동물실험에서보면 IL-4 knock-out mice에 helminthic antigen을 challenge 했을때 IgE의반응이증가되지않음을알수있다. 한편, IL-4와는반대로 IFN-r는 IgE의생산을감소시킨다. 이처럼 IL-4와 IFN-r의비율에따라 IgE의생산량이조절된다. 그런데 IFN-r는 Th1 cell에서그리고 IL-4는 Th2 cell에서분비되므로이들세포들의상대적인활성에따라각개인의알러젠에대한반응도영향을받게된다. 이와같은상황에서볼때아토피성이냐비아토피성이냐에따라정량적으로다른 type I반응을보이게되는것이다. 따라서알러지환자를치료함에있어 IL-4의수치를낮추는방법이한편으로관심을끌고있다. 6. Detection of Type I Hypersensitivity Type I hypersensitivity는일반적으로 skin test에의해서진단할수있는데, 적은양의알러젠을피내주사나피부를긁어서처치하는방법을사용한다. 만약피시험자가알러지성일경우 30분이내에처치한부위의 mast cell을탈과립시켜이때분비된히스타민등에의해피부발진과두드러기등이야기된다. 이와같은피부테스트는비용도저렴하고한번에여러가지알러젠을검사할수있는장점이있으나, 환자가새로운알러젠에노출된다거나또는드믄경우로전신성 anaphylactic shock를일으키기도하는단점도있다. 어떤환자들의경우에는 late-phase reaction을보이기도하는데검사시작후 4-6시간에시작되어 24시간지속되기도한다. 이에따라그부위에침윤된 eosinophil에의해서 tissue damage가생기기도한다. Type I hypersensitivity을진단하는또다른방법으로혈중 IgE의수치를측정하는법이있다. 이방법은 RIST (radioimmunosorbent test) 라하는데감도가높아서나노그람까지측정할수있다. 비슷한방법으로 RAST (radioallergosorbent test) 가있는데, 혈중내에서주어진알러젠에대한 specific IgE의수치를측정하는방법이다. 7. Therapy for Type I Hypersensitivity Type I hypersensitivity을치료할수있는가장명확한방법은각개인의특이알러젠을알아낸후그것과의접촉을피하는것이다. 예를들면집안의애완동물을치운다거나먼지를제거하고또관련된음식을피한다든지하는방법으로어느정도예방이된다. 그러나꽃가루같은것은흡입을 14
막기어렵기때문에다른방법을취해야한다. 관련된알러젠을용량을높여가면서반복적으로주사해주어감작을둔화시켜주는면역요법이있는데, 이방법은알러지성비염으로고생하는사람들에게서 type I reaction을완화시켜줄뿐아니라완전히치료되는경우도있다. 이와같은면역요법의치료메커니즘은 IgE에서 IgG로의생산량이증가된다거나아니면 Th1 cell의활성화로 IFN-r의생산이증가하여 IgE 반응을차단시키는것이다. Mast cell의탈과립에대한치료에는항히스타민제가있는데알러지성비염에가장널리사용되고있다. 이약은히스타민과그 receptor와의결합을방해함으로써효과를발휘하는데 H1 receptor가이에관여한다. Mast cell의 activation과 degranulation의생화적인진행과정중의한부분을차단함으로써알러지를억제하는약물들도사용되고있는데, disodium cromoglycate (cromolyn sodium) 은 mast cell로의칼슘유입을차단함으로써효과를발휘한다. Theophylline은천식환자에있어서경구나흡입제로사용중인데 phosphodiesterase의작용을차단하여 camp에서 5 -AMP로의전환을막는다. 이에따라 camp의높은수치가유지됨으로써 degranulation이억제되게된다. IV. Antibody-mediated cytotoxic (Type II) hypersensitivity Type II 과민반응은항체와관련된세포의파괴과정이다. 이반응은이미우리가잘알고있는수혈시나타나는항원항체반응으로쉽게설명이된다. 항체는보체시스템을작동시켜세포를파괴시킬수있다. 또한항체는 antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) 에의한기전으로세포를죽일수도있는데, 이경우는 target cell에붙어있는항체와 cytotoxic cell의 Fc receptor와의결합으로이루어진다. Foreign cell과결합한항체는 opsonin으로도작용하여탐식세포와결합하여탐식과정을쉽게해준다. 여기서는 type II hypersensitive reaction과관련한 3가지예를들어보고자한다. 15
1. Transfusion reactions 적혈구의표면은많은수의단백질과당단백들이서로다른유전자에의해형성이되는데그각각은많은유전형질로이루어져있다. 그래서개인의혈액항원이서로다른유전형질일경우그에대한항체반응을보이게된다. 어떤경우는장내정상적으로존재하는미생물의항원에의해항체가생기기도하는데이런경우가혈액의 ABO type 항원이다. A, B, O 항원의항체는 IgM 그룹으로 isohemagglutinins이라고불리우는데, 예를들면 A type의혈액을가진사람은장내미생물의 B 같은항원에항체를만들게된다. 그래서만약 A type의사람이 B type의혈액을수혈받았을때항원항체반응에의한보체의활성화로 B 혈액세포가파괴된다. 다른혈액항원에의한항체는반복된수혈을통해서형성되는데이때는주로 IgG 타입의항체가생긴다. 이처럼수혈시일어나는항원항체반응을수혈반응이라하는데임상에서보면수혈된혈액의대량용혈을특징으로한다. 수혈반응은 immediate type과 delayed type 두가지가있다. Immediate type의경우는주로 ABO 그룹의불친화성과관련이깊은데 IgM에의해촉발되고보체반응에의해발현된다. 발현수시간안에혈장내에 free hemoglobin이측정되며신장에서여과되어 hemoglobinuria를보인다. 그중일부는 bilirubin으로전환되어독성을보이기도한다. 전형적인증상은발열, 오한, 멀미, 혈관내응혈, 헤모글로빈뇨등이다. 치료는수혈을중지하고이뇨제를사용하여헤모글로빈의축적에의한신장의급성괴사를막아주는것이다. Delayed 반응은 ABO 친화혈액과친화성이없는다른혈액타입의반복된수혈에의해서일어난다. 수혈후 2 6일사이에반응이일어나며주로 IgG 항체가생성된다. 이와관련된혈액타입을보면 ABO, Rh, Kidd, Kell, Duffy 등이다. IgG는 IgM 보다보체활성화에덜효과적이기때문에보체에의한용혈보다는혈관밖에서 agglutination, opsonization되고탐식구에의한탐식으로혈액세포가파괴된다. 증상으로는발열, 저헤모그로빈증, 황달, 빈혈등이다. 혈장또는뇨에서 free hemoglobin은잘발견되지않는데이는적혈구가주로혈관밖에서파괴되기때문이다. 예방으로는 cross-matching을통한서로간의항체의존재유무를파악하는것이다. 2. Hemolytic disease of the newborn 이질환은태아의혈액항원으로만들어진모체의 IgG 항체가태반을통과하여태아의적혈구를파괴하여일어난다. 심한증상의경우 16
erythroblastosis fetalis 라고불리며, 태아의혈액은 Rh+ type인데반해엄마의혈액은 Rh- type일때일어난다. 임신기간중에는태아의혈류는태반내의 trophoblast라불리는 cell layer에의해엄마의혈류와분리되어있다. 그래서태아의혈액이엄마의 Rh- specific B cell을자극할만큼충분히노출되지않는다. 그러나분만시많은양의태아혈액이 umbilical cord를타고엄마의체내로들어가게된다. 이때는엄마의 Rh- specific B cell이충분히자극되므로 IgM 항체가생산분비되는데이들이태아의혈액을파괴하게된다. 또한 memory cell도남아있게되어다음임신때태아가 Rh+ type일경우 IgG를생산하게되어태반을통과하여태아의혈액세포를파괴하게된다. 심한정도의빈혈을보이는경증에서부터생명이위태로운경우도있다. 게다가 hemoglobin이 bilirubin 으로전환되어태아에게더치명적일수도있는데지용성인 bilirubin이뇌에축적이되면뇌에 damage를입힐수있기때문이다. Rh type에의한태아의용혈성질환은분만후 24 48시간안에 Rh antigen의항체를넣어줌으로써완전히막을수있다. 또한이질환은임신기간중정기적으로엄마의혈청에서 Rh 항원에대한항체를조사함으로써진단이가능하다. 태아의적혈구표면에엄마의 IgG가존재하느냐는 Coombs test에의해서진단할수있다. 분리된태아의적혈구를 human IgG에대한 goat antibody (the Coombs reagent) 에반응시키면 IgG가존재할경우적혈구는 Coombs reagent와응집하게된다. 치료는반응의정도에따라그방법을달리하는데, 심할경우는태아의혈액을 Rh-로전부갈아주어야한다. 이럴경우 10 21일에한번씩분만시까지실시한다. 증상의정도가덜할경우는분만시까지혈액을갈아줄필요는없지만뇌에대한상해를막기위해 bilirubin을제거해주어야한다. 이를위해서낮은정도의 UV를쬐어주어 bilirubin을파괴하는방법을사용한다. 엄마의경우도임신중에치료가가능한데 plasmapheresis방법을사용한다. 이방법은 cell-separation machine을사용하여엄마의혈액을세포와혈장으로분리하여 Rh- 항체가들어있는혈장을제거하고세포는알부민이나신선한혈장에섞어다시주입시켜주는것이다. Hemolytic disease of the newborn의대부분의경우 (65%) 는 ABOblood type의불일치로생기며그리심하지않은경우들이다. O형의엄마가 A나 B형의태아를가졌을때주로이와같은반응이생기며 A나 B type에대한 IgG 항체가생기게되어다음임신에영향을주게된다. 대부분의경우태아의빈혈은증상이미미한정도이며임상증상으로는활달을동반한 bilirubin의증가이다. 증상이심할경우혈액을교체해주어야하지만그럴경우는드물고약한 UV를쪼여주면 bilirubin이파괴되므로뇌손상을막아줄수있다. 17
3. Drug-induced hemolytic anemia 어떤항생제들 ( 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신등 ) 은비특이적으로적혈구막의단백질에흡착하여 hapten-carrier complex와같은모양을형성하게된다. 이럴경우이에대한항체가형성되어서로항원항체반응을하게될경우보체시스템에의한용혈로점진적인빈혈이일어나게된다. 이때투약을중단하게되면빈혈은사라진다. 페니실린의경우 4 가지타입의과민반응에다관여하는데그때마다각각의임상증상을발현한다. V. Immune complex-mediated (Type III) hypersensitivity 일반적으로항원항체반응은 immune complex를형성하며그항원은탐식세포에의해제거된다. 그러나어떤경우는 immune complex가대량으로생성되어 tissue damage를일으키게되는데이것이 type III hypersensitivity이다. 그반응의정도는생성된 immune complex의양뿐아니라체내분포도에따라달라진다. 또어디로이들 immune complex가옮겨지냐에따라손상을입는조직도달라지게된다. 즉, 국소조직, 혈관벽, 신장의사구체기저막, 관절강막, 뇌의 chroid plexus등다양한곳에서반응을일으킨다. Type III hypersensitivity는 immune complex가보체시스템을활성화에의해야기되는데이때생성되는산물인 C3a, C4a, C5a는아나필라톡신으로작용하여 mast cell을탈과립시켜국소혈관의투과성을높인다. 또한 C3a, C5a C5b67는 neutrophil에대한 chemotactic factor로도작용하여그부위에많은양의 neutrophil을침윤시킨다. 이반응에서의조직손상은침윤된 neutrophil이 immune complex를탐식하면서분비된 lytic enzyme에의해서이루어진다. 보체시스템의한요소인 C3b는 opsonin으로작용하여 immune complex를 coating 하게되는데, neutrophil은자기가가지고있는 type I complement receptor로 C3b와결합하게된다. 그러나 immune complex가기저막에붙어있으므로 neutrophil이이들을탐식하는데있어저해를받게된다. 따라서이때분비된 lytic enzyme이조직에손상을주게된다. 또한보체의활성화는혈소판을결집시켜응고인자의분비에의한 microthrombi도형성하게된다 (Figure 3). 18
Figure 3. Type III hypersensitivity reaction 1. Localized type III reaction 이미항체를가지고있는동물에그특이항원을피내나피하로주사했을때국소적 immune complex를형성하게되어 4 8 시간이내에 Arthus reaction 을유발하게된다. 그조직부위를현미경적으로관찰해보면 neutrophls이혈관내피세포에붙어서 immune complex가침착되어있는조직쪽으로이동함을볼수있는데, 반응이진행되면서그부분의조직과혈관의손상이심해져서체액에의한부종과적혈구의결집에의한홍반이나타난다. 2. Generalized type III reactions 대량의항원이혈류로들어가항체와만나면순환 immune complex 가형성될수있다. 항원이항체보다양적으로우세할경우작은 complexe가형성되게된다. 이들은탐식에의해쉽게제거되지않고여러부위에서조직손상을일으킨다. 역사적으로볼때다른동물의혈청을투여했을때 type III reactions이관찰되었는데, 예를들면말의 antitetanus 나 antidiphtheria 혈청을주사했을때이들혈청단백에대한항체가생겨 19
circulating immune complex가형성되게된다. 주로혈청주사후수일에서수주후에증상발현을보이기시작하는데이것을 serum sickness라부르며 fever, weakness, edema, erythema, arthritis, glomerulonephritis 등을보인다. 그리고증상의정도는 complex의양과전체적인크기에따라다른데침착되는조직의부위가이에영향을받기때문이다. Circulating immune complex의형성은 serum sickness 말고도여러가지의병리증상을일으키는데, 그예를보면, Autoimmune diseases Systemic lupus erythematosus Rheumatoid arthritis Goodpasture s syndrome Autoimmune diseases Allergies to penicillin and sulfonamides Infectious diseases Poststreptococal glomerulonephritis Meningitis Hepatitis Malaria Trypanosomiasis 세균이나바이러스또는기생충에대해생긴항체도항원-항체반응으로 complex가형성되어 type III reaction을야기하는데, 피부발진, 관절염증상, 신우신염등을일으킨다. 자가면역반응은자기의단백이나당단백또는심지어 DNA에대한항체가생겨이들의결합에의한 circulating complex에의해일어난다. Systemic lupus erythematosus 의경우 DNA와 anti-dna와의결합에의해생긴 complex가관절막이나신장의사구체에침착해서일어나며관절염이나신장질환등의증상을일으키게된다. 20
VI. TDTH - mediated (Type IV) hypersensitivity Type IV hypersensitivity reaction은항원이 T DTH cell을활성화시킬때일어난다. 이들세포들은 Tc cell도관련이있지만일반적으로 Th1 cell이그에해당한다. 그과정을살펴보면 antigen-presenting cell에의해처리된항원이 T DTH cell을활성화시켜많은 cytokine이분비되는데 IL-2, IFN-r, MCF (macrophage chemotactic factor), TNF-β 등이다. 이들 cytokine들은 macrophage를끌어들여활성화시키며탐식능력을높여주는데이때고농도의 lytic enzyme이분비된다. 이들 enzyme에의해주변조직의손상이일어나게된다. 이와같은과정을거쳐반응이일어나는데는 type I reaction에비해많은시간이요구되므로 48 72 시간경에대부분나타나게된다 (Figure 4). Type IV hypersensitivity reaction은세포내기생충이나세균을방어하는데중요한역할을하는데, 숙주의체내에기생할경우항체의접근이불가능하기때문이다. 그러나과도하게증진된 macrophage의탐식작용으로분비된 lytic enzyme으로감염병인체뿐아니라주변조직까지파괴되는것이다. 이와같은방어기전이효과적이지못했을때남아있는병인체의계속된자극으로만성적인 DTH 반응을일으키게되는데, 더많은수의 macrophage가침윤되고이에따른계속된 lytic enzyme의분비로주변조직의손상도정도가심해지게된다. 나병환자의육아종성 skin lesions과결핵에서보이는 lung cavitation등이그좋은예이다. 항원을피내주사하여 T DTH cell의존재유무로그항원에대한감작여부를알수있다. 이 test에서양성일경우주사부위가 48 72시간안에부종및발적을보인다. AIDS 환의경우이런 skin test로증상의정도를 check할수있는데, 정상인에서 type IV DTH response를야기하는항원을이용하여 T DTH cell의감소여부를판단할수있는것이다. 접촉성피부염을일으키는많은물질들즉, formaldehyde, trinitrophenol, nickel, 화장품, 염색약등도 T DTH cell에의해야기된다. 이들물질들은대체로분자량이작아서 skin protein과함께 complex를형성하여주위에있는 antigen-presenting cell에잡혀서처리된후 T DTH cell을활성화시키게된다. 관련물질에두번째노출후 48 72 시간에 macrophage의침윤과 lytic enzyme의분비로발적등의증상을보이게되는것이다. 21
Figure 4. Delayed-type hypersensitivity reaction 본글의저작권은 " 생물학전문연구정보센터 Biowave" 에있습니다. 일부내용인용시 " 생물학전문연구정보센터 BioWave (http://bric.postech.ac.kr/webzine) 2002년 3월호 " 로정보출처를밝혀야합니다. 전체내용에대한인용시생물학전문연구정보센터의사전허락 (mail: biowave@bric.postech.ac.kr Tel: 054-279-8197~8) 을받으신후전재가가능합니다. ( 단. 원저작자의경우는정보출처만밝히시면됩니다.) 22