BRIC View 2016-T15 BRIC View 동향리포트 줄기세포를이용한특이적세포분화에대한연구동향 이철 울산과학기술원생명과학연구부 E-mail: cheollee@unist.ac.kr 요약문 인체를구성하는모든종류의세포를생산할수있는잠재력을지닌만능줄기세포 (pluripotent stem cells) 는재생의학분야에서없어서는안될중요한수단으로여겨진다. 따라서효과적으로만능줄기세포의분화를유도하여원하는종류의세포를얻는과정에대한이해와기술의확립은매우중요하다. 이를위해세포외부에서인위적인자극을주어줄기세포의분화를유도하거나, 줄기세포에내재하는자가형성능력이극대화될수있는환경을만들어주는방식이이용되고있다. 줄기세포를보다완벽하게특이적세포 (specific cell type) 로분화시키고재생의학분야에서활용하기위해서는아직해결해야할과제들이많이남아있지만, 최근에비약적인발전을이룬연구추세와더불어다양한첨단과학기술의접목으로앞으로도줄기세포분화연구분야는더욱발전하리라기대한다. Key Words: pluripotent stem cells, directed differentiation, in vivo reprogramming, genome editing, organoids 목차 1. 서론 2. 본론 2. 1 줄기세포의종류 2.2 유도분화 (Directed differentiation) 2.3 저분자화합물 (Small molecules) 2.4 In vivo reprogramming 2.5 유전체편집 (Genome editing) 2.6 Organoids 3. 결론 4. 참고문헌 줄기세포를이용한특이적세포분화에대한연구동향이철 Page 1 / 9
1. 서론 재생의학 (regenerative medicine) 의개념에대해미국립보건원 (National Institutes of Health, NIH) 웹사이트에서는그리스신화에나오는프로메테우스를예로들어설명하고있다. 즉신의노여움을사독수리에게간을쪼이는벌을받지만매일간이재생되어생명을유지할수있었다는이야기다. 이러한신화속의이야기가현실에서도이루어질수있도록하기위해많은과학계및의료계종사자들이노력을기울이고있다. 사람의몸은 200여종이상의서로다른조직세포들로이루어져있으며, 구성세포의수는모두 60조에서 100조개정도라고한다. 이러한세포들이제기능을나타내지못하거나소실된경우이를대체하거나재생시켜서본래의기능을나타낼수있도록복원시키는의학분야가재생의학이다. 그리고재생의학의핵심에는줄기세포를이용한생물의학적치료가있다. 줄기세포란미분화상태의세포로자기와같은특성을갖는세포로자가증식 (self-renewal) 이가능하고, 두종류의이상의서로다른세포종류로분화 (differentiation) 할수있는특성을갖는다. 1990년대후반인간배아줄기세포 (human embryonic stem cells, hescs) 의확립이후본격적으로시작된줄기세포분야연구는 2000년대중반유도만능줄기세포 (induced pluripotent stem cells, ipscs) 제작이라는획기적인업적이래비약적인발전을이루고있다. 또한최근인간체세포복제배아줄기세포 (human somatic-cell nuclear transfer ESCs, hscnt-escs) 수립에성공함으로써줄기세포분야연구는한층더활발해지고있다. 줄기세포분야연구유형을살펴보면종류가다른각만능줄기세포의분자적, 기능적특성분석및각각의비교연구, 역분화유도프로토콜및기전연구, 특이적조직세포로의분화프로토콜개발및최적화연구, 발생학적기전분석연구, 환자유래질병특이적유도만능줄기세포주수립및질병모델구축, 후성유전학및분화전능성유지기전연구등이있다 [1]. 이와같이다양한줄기세포연구분야중이보고서에서는만능줄기세포 ( 배아줄기세포와유도만능줄기세포 ) 를특이적조직세포로분화유도하는방법의종류와특징그리고최적화와관련된연구를중심으로최근동향을살펴보고자한다. 2. 본론 2.1 줄기세포의종류 줄기세포는분화능력 (potency), 기원 (origin), 제작방법등에따라몇가지로구분된다. 줄기세포의분화능력중분화전능성 (totipotency) 은개체를이루는모든종류의세포즉배아 (embryonic) 또는태반과같은배외 (extraembryonic) 세포로분화할수있으며궁극적으로는개체로까지발생이가능하다. 분화전능성은정자와난자가합쳐진수정란부터상실배 (morula) 의세포까지유지된다. 분화만능성 (pluripotency) 은삼배엽즉외배엽, 중배엽, 내배엽유래의세포나조직으로분화가가능하지만배외세포로분화할수없으며따라서개체로발생할수없다. 줄기세포를이용한특이적세포분화에대한연구동향이철 Page 2 / 9
분화다능성 (multipotency) 은여러종류의세포로분화할수있으나조직또는기능상관련된제한적인세포종류로만분화가가능하다. 배아줄기세포는포배 (blastocyst) 의안쪽에있는속세포덩이 (inner cell mass) 로부터유래된완벽에가까운미분화상태의세포들로무한증식이가능하고분화만능성을갖고있어, 현재여러종류의만능줄기세포들의표준으로여겨진다 [2]. 배아줄기세포는수정란을포배까지배양접시에서발생시킨후얻기때문에인간배아줄기세포의경우배아를파괴해야한다는윤리적인문제가있다. 이에대한대안으로제시된체세포복제배아줄기세포는체세포핵치환즉, 핵을제거한난자에체세포핵을주입하여얻어지는수정란을포배까지발생시켜얻는다. 2013년인간체세포복제배아줄기세포를얻는데성공했으나 [3] 여전히인간난자를이용한다는점에서윤리적인제약이있다. 유도만능줄기세포는이미분화가끝난세포에배아줄기세포특성을유지하는데필요한유전자들을도입하거나내부유전자발현을증진시켜배아줄기세포와유사한세포로되돌리는것으로 (reprogramming 또는 dedifferentiation) 역분화줄기세포라고불리기도한다 [4]. 인간유도만능줄기세포의경우 [5] 연구윤리적인제한사항은없으나, 외부유전자도입으로인한유전체불안정성및종양형성, 불완전한역분화로인해원래세포의기억이남아있는등질적인부분에서단점이있다. 이러한단점을보완하기위하여다양한방법들이시도되었고이에따라개선된세포주 (cell lines) 들이확립되고있다 [6-10]. 성체줄기세포 (adult stem cells) 은신체각조직의분화된세포들사이에존재하는줄기세포로분화다능성을갖고해당조직을이루는세포종류로만분화한다. 조혈줄기세포 (hematopoietic stem cells) 나신경줄기세포 (neural stem cells) 등이대표적이다. 2.2 유도분화 (Directed differentiation) 발생생물학분야에서오랫동안축적된지식을세포배양상에서재현하여줄기세포를원하는종류의세포로분화시키는과정이다. 즉발생시기별로줄기세포의분화를조절하는분자요소들에대한지식을바탕으로다양한첨단과학기술을접목하여보다효율적인프로토콜개발이주요과제이다 [11]. 미분화상태의줄기세포가분화할수록줄기세포의특성을잃고분화된세포고유의특성을점차갖추어가게되는데, 이과정에서다양한신호물질들예를들면형태형성인자 (morphogen) 와성장인자 (growth factor) 들이발생단계에따라순차적으로그리고복합적으로작용하게된다 [12]. 이러한인자들을배양중인줄기세포배양액에첨가함으로써분화를유도하게된다. 만능줄기세포분화의첫번째갈림길은삼배엽중하나의배엽으로결정되는것이다. 만능줄기세포를혈청이나기타유발원 (inducer) 이없이배양하면신경외배엽 (neural ectoderm) 으로발생하는데, 이현상은만능줄기세포에내정 (default) 된분화프로그램으로생각된다 [13]. 기존의 embryoid-body 형성이나공급자세포 (feeder cells) 와의공생배양 (co-culture) 법은시간이오래걸리고정확한세포배양조건을알기어렵기때문에 dual-smad inhibition과같은유도분화방식이널리이용되고있다. 이방법은내배엽분화에필수적인 TGF-β/Activin/Nodal 경로와중배엽분화를 줄기세포를이용한특이적세포분화에대한연구동향이철 Page 3 / 9
조절하는 BMP 경로의두신호전달경로를저해함으로써만능줄기세포를신경외배엽으로분화시킨다 [14]. 이렇게생겨난신경상피선조세포 (neuroepithelial progenitors) 는위치정보 (positional information 또는 regionalization cues) 에따라여러가지종류의신경세포로분화가유도된다. Sonic Hedge-Hog (SHH), Wnt, retinoic acid (RA), FGF 등을다양한농도로복합적그리고순차적으로세포배양액에처리하면여러신경세포종류즉대뇌겉질의 glutamate성신경세포, GABA성신경세포, 중뇌도파민성신경세포또는척수운동신경세포등으로각각분화된다 [15-18]. 중배엽으로의분화에중요하게작용하는신호물질로는 Wnt/beta-catenin, TGF-β family, BMPs 등이알려져있다. 이들신호전달경로를활성화시켜만능줄기세포를중배엽으로분화시킨후이들신호물질의기능을저해하여 (biphasic-modulation) cardiac mesoderm으로분화유도하거나 [19], Wnt, Activin/Nodal, BMP와같은인자들을복합적으로처리하여조혈중배엽 (hematopoietic mesoderm) 으로분화시킨다 [20]. 내배엽의경우 Activin/Nodal과같은인자들을이용해만능줄기세포에서진정내배엽 (definitive endoderm) 으로일차적인분화를유도한후 [21], 이내배엽성세포에 FGF10, SHH inhibitor, RA와같은다양한인자들을복합적그리고순차적으로처리하여이자베타세포와유사한세포 (pancreatic beta-like cells) 로분화를유도한다 [22, 23]. 한편진정내배엽에 Wnt, BMP, FGF 등의활성제와억제제를순차적으로처리하면폐세포로분화시킬수있다 [24]. 이단락에서는몇가지세포로의분화유도를예로들었지만이외에도더다양한세포로분화시키는기술들이계속연구되고있고, 좀더효율적으로, 더짧은시간안에, 생체내세포와더유사한세포로분화시킬수있는개선된방법론들이지속적으로발표되고있다. 2.3 저분자화합물 (Small molecules) 기존에알려진형태형성인자나성장인자만으로만능줄기세포를다양한종류의세포로분화를유도하기에는한계가있어, 이를극복하기위한수단으로저분자화합물을이용하는사례가최근에많이보고되고있다. 저분자화합물은세포의신호전달경로에작용하여분열, 분화, 사멸등의과정을조절하는데 Wnt, SHH, TGF-β, GSK3와같은신호전달경로의억제제역할을하는화합물들이잘알려져있다 [25]. 다양한저분자화합물을복합적으로이용하는경우기존의유도분화방법에비해유도기간, 효율, 특이성, 세포배양과정의제어, 비용등의측면에서장점이있다 [26]. 항암제개발등의목적으로이미구축된저분자화합물 library에서줄기세포의분화를조절할수있는기능이있는화합물을선별 (screening) 하는데, 최근에는 high throughput 방식을통한보다체계적 (systematically) 이고복합적 (combinatorial) 인접근법이제시되고있다 [27]. 최근연구를보면성장인자를사용하지않고저분자화합물을이용해만능줄기세포를망막색소상피세포 (retinal pigment epithelial cells) 로분화시키거나 [28], 기존의프로토콜에다양한종류의저분자화합물을복합적으로추가하여이자베타세포로분화시킨다 [29]. 특히후자의경우마커발현뿐만아니라포도당응답성 (glucose responsiveness), 인슐린분비과정등기능적인면에서기존의줄기세포유래베타세포보다우수하고또한대량으로얻을수있다고한다. 줄기세포를이용한특이적세포분화에대한연구동향이철 Page 4 / 9
2.4 In vivo reprogramming 재생의학의한분야인세포치료 (cell therapy) 는손상또는손실된세포를교체하는것이그기본개념이다. 그러나다양한시도와가능성에도불구하고골수이식을제외하고는아직까지일반화된치료방법으로확립되지못한실정이다. In vivo reprogramming은체내에남아있는세포의분열을자극하거나세포의운명 (cell fate) 을전환하여조직자체의재생능력을촉진하는방식으로직접교차분화 (transdifferentiation) 로도불린다. 이방법의가장큰장점은세포를이식하는과정에서의여러가지어려움예를들면이식수술이나면역거부반응등을피할수있다는것이다. 지금까지실험적으로시도된일반적인기법은원하는종류의세포로분화또는직접교차분화시킬수있는전사인자유전자를타깃세포에형질도입 (transduction) 하는것이다. 심근섬유화 (myocardial fibrosis) 의원인이되는섬유모세포 (fibroblasts) 를감염시키는재조합바이러스벡터에심근세포분화전사인자유전자 (Gata4, Mef2c, Tbx5) 를포장한뒤심장근육손상을유발시킨생쥐의심장에주입하여섬유모세포를유도심근세포 (induced cardiomyocytes) 로전환하였다. 유도심근세포는실제심근세포와유사한특성을보였고심장근육손상을유도한생쥐의증상호전에도움을주었다 [30, 31]. 같은방식으로간세포분화전사인자유전자 (FOXA3, GATA4, HNF1A, HNF4A) 를이용해근섬유모세포 (myofibroblasts) 를유도간세포 (induced hepatocytes) 로전환함으로써간손상을막을수있는가능성을보여주었다 [32]. 비장의알파세포나외분비세포들을베타세포로직접교차분화시키는연구와뇌의별아교세포 (astrocytes) 를신경세포로전환시킨보고도있다 [33, 34]. 그러나 in vivo reprogramming의가장큰단점은교차분화방법으로바이러스벡터를이용하는경우가많은데, 그에따르는부작용에대한염려가크다는것이다. 따라서약물선별 (drug screening) 을통해얻어진저분자화합물을이용하는것이대안으로제시되었다. 한예로희소돌기아교전구세포 (oligodendrocyte precursor cells) 를저분자화합물로자극해말이집재생 (remyelination) 을촉진하는연구가진행된바있다 [35]. 그외에 in vivo 연구에필연적으로동반되는어려움들즉임상연구에대한제약 ( 아직까지 in vivo reprogramming은실험동물모델에서만가능 ), 교차분화된세포에대한특성분석의한계, 교차분화된세포와주변환경 (host environment) 과의상호작용에대한이해등은앞으로해결해야할과제이다 [33]. 2.5 유전체편집 (Genome editing) Zinc Finger Protein (ZFP) 과 Transcription Activator-like Effector (TALE) 의유용함은실질적으로어떤 DNA 염기서열이던인식가능한 DNA-결합도메인을제작할수있다는점이다. 이러한 DNA- 결합도메인에핵산분해효소, 전사활성자, 전사억제자, 재결합효소, 위치이동효소와같은여러가지효과기 ( 또는작동체, effector) 와연결하여맞춤형유전체편집이가능하다 [36]. 또한최근에는 ZFP나 TALE 보다더쉽고간편한방법으로유전체편집이가능한 CRISPR-Cas9 시스템이각광받고있다. 이러한유전체편집기술은그쓰임새가매우다양한데, 줄기세포의분화를유도하는데이용될수있다 [37]. 즉분화에중요한전사인자유전자의발현을촉진하거나, 분화전능성을유지하는데 줄기세포를이용한특이적세포분화에대한연구동향이철 Page 5 / 9
필수적인전사인자유전자의발현을억제함으로써분화를유도하는것인데, 실제로 인간배아줄기세포를이용한개념증명 (proof of concept) 연구가보고된바있다 [38]. 2.6 Organoids Organoids는일차조직 (primary tissue) 또는만능줄기세포로부터유래한 in vitro 3차원세포클러스터로자가증식과자가조직화 (self organization) 가가능하고, 유래된원래의조직과유사한기능을갖는다 [39]. 만능줄기세포를배엽상태로 1차분화시킨후, 부착세포배양또는부유세포배양하지않고 Matrigel과같은 3차원지지골격 (scaffold) 과분열및분화에필요한생화학적단서 (cues) 를제공하면조직특이적 organoids를스스로만든다. 눈술잔 (optic cup), 창자 (intestine), 간, 콩팥, 뇌등의 organoids가보고된바있는데 [40-44] 특히다른기관에비해그해부학적, 조직학적구조가복잡하고여러종류의세포로구성된뇌도 organoids로분화가가능하다는것은매우흥미로운일이다. Organoids는새로운모델시스템으로매우유용하게쓰일수있는데, 기존동물모델의경우인간의 in vivo 조건을본뜬것이지만종간차이가있고, 인간세포배양모델의경우세포-세포사이또는세포-세포외기질사이의관계를배제한경우이다. 이러한점에서 organoids는기존모델시스템의한계를극복할수있는장점이있다 [45]. 최근지카바이러스감염과소두증태아와의상관관계가밝혀졌다 [46]. 이에대한병리기전을인간뇌 organoids를이용해밝힌연구에따르면지카바이러스는신경전구세포를감염시킨후 Toll-like receptor 3을통해세포사멸을일으키고신경세포생성을억제하여소두증을일으키는것으로보인다 [47]. Organoids 형성에 Matrigel과같은지지골격이필수적이라는점은줄기세포의배양시세포외부환경의물리화학적인특성또한중요한요소라는점을시사한다. 따라서 graphene과같은신소재가세포배양의지지골격역할을할때줄기세포의분화에영향을주는새로운요인으로서의가능성이탐구되고있다 [48]. 3. 결론 지난 10년간줄기세포연구분야에서대단한성과가있었고, 특히앞에서살펴본바와같이줄기세포의분화와관련해서다양한기술적시도를통해많은진전이있었다. 이러한발전결과는체내발생중분화과정에서일어나는여러현상들에대해분자수준에서의이해를도울뿐만아니라재생의학관점에서새로운가능성을제시해준다. 그러나많은줄기세포분화연구의목표가임상에서활용가능한세포나조직의생산이라는점에서, 줄기세포분화연구분야에도앞으로해결해야할과제들이많이남아있다. 먼저유도분화기간과관련된사안이다. 현재널리쓰이는줄기세포의유도분화배양방식으로는분화된세포의기능을평가하고질병모델을구축하기에시간이너무오래걸린다. 특히아교세포 (glia cells) 와같이뇌발생과정중나중에분화되는세포의경우시간이더오래걸린다. 따라서원하는종류의세포로분화되는데소요되는시간을더욱단축할수있는프로토콜이 줄기세포를이용한특이적세포분화에대한연구동향이철 Page 6 / 9
개발되어야할것이다 [12]. 다음으로고려되어야할사안은분화된세포의품질 (quality) 과관련된문제이다. 현재의방식으로줄기세포를유도분화하는경우필연적으로여러종류의세포, 즉운명이나분화된정도가서로다른세포들이혼합된형태로배양된다. 특히미분화된세포가체내에이식될경우종양형성의위험이있으므로따라서원하는종류의세포만선별적으로분리해낼수있는기술이강구되어야할것이다 [49]. 또한줄기세포유래분화된세포가정말원하는세포종류인지 (identity) 정확하게확인할수있는기분 (criteria) 의확립이필요하다. 현재일반적으로시행되는기준은예를들어, 세포특이적마커의발현을확인하고이자베타세포의포도당응답성과같은세포고유의기능을몇가지평가하여판단하고있다. 그러나아직까지많은논문에서줄기세포유래분화세포를 ~ 유사세포 (-like cells) 라고명명하는것으로보아완벽하게원하는종류의세포로분화되었는지확신하지못하는경우가많음을짐작할수있다. 약 20여년전에인간배아줄기세포주가처음으로확립되었고, 불과 10여년전에인간유도만능줄기세포가처음으로만들어졌다. 최근진행되고있는활발한줄기세포분야연구추세로미루어볼때앞으로 10년후에는과연어떤연구성과들이이루어져있을지자못기대된다. 4. 참고문헌 [1] 하혜영, 구수경, 인간전분화능줄기세포연구동향. 주간건강과질병 2015, 제8권제35호 818-826. [2] Thomson JA, et al., Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts, Science 1998, 282:1145-1147. [3] Tachibana M, et al., Human embryonic stem cells derived by somatic cell nuclear transfer. Cell 2013, 153:1228. [4] Takahashi K and Yamanaka S, Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors, Cell 2006, 126:663-676. [5] Takahashi K, et al., Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors, Cell 2007, 131:861-872. [6] Soldner F, et al., Parkinson s disease patient-derived induced pluripotent stem cells free of viral reprogramming factors, Cell 2009, 136:964-977. [7] Kaji K, et al., Virus-free induction of pluripotency and subsequent excision of reprogramming factors, Nature 2009, 458:771-775. [8] Yu J, et al., Human induced pluripotent stem cells free of vector and transgene sequences, Science 2009, 324:797-801. [9] Warren L, et al., Highly efficient reprogramming to pluripotency and directed differentiation of human cells with synthetic modified mrna, Cell Stem Cell 2010, 7:618-630. [10] Kim D, et al., Generation of human induced pluripotent stem cells by direct delivery of reprogramming proteins, Cell Stem Cell 2009, 4:472-476. [11] Murry CE and Keller G, Differentiation of embryonic stem cells to clinically relevant populations: lessons from embryonic development. Cell 2008, 132:661-680. [12] Jones JR and Zhang S, Engineering human cells and tissues through pluripotent stem cells, Curr Opin Biotech 2016, 40:133-138. 줄기세포를이용한특이적세포분화에대한연구동향이철 Page 7 / 9
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