만성폐쇄성폐질환의 치료, 어떻게 달라지나 서울대학교 의과대학 내과학교실 분당서울대학교병원 호흡기내과 윤 호 일 I. 서 론 GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)는 2011년말 개정판을 내면서 이전의 내용을 대폭 수정했다. 2001년 지침이 처음 발표된 이래 여러번 update되기는 하였으나, revision이라 고 부를만한 대폭수정은 2006년에 단 한 번 이루어졌음을 생각해보면 5년만의 대폭수정인 셈이다. 달라진 점은 진단및 평가 부분을 비롯한 전 지침에서 두드러지나 역시 안정시 COPD의 치료 부분이 눈에 띤다. COPD의 치료 지침 중 가장 널리 인용되고 참고되는 지침의 개정인 만큼 현실적으로 진 료 현장에서의 치료의 틀이 달라질 가능성이 높다는 점에서 그 중요성은 말할 나위가 없겠으나, 개 정된 부분들을 살펴보면 지난 5년간의 COPD 연구와 관련지식의 중요한 진전을 한 눈에 볼 수 있다 는 점에서 지난 지침과 달라진 새로운 지침의 내용을 요약해 보았다. II. 본 론 1. 금연 치료 금연의 중요성을 강조한 것은 이전과 변화가 없다. 다만 이전 지침에서는 금연이 직업적, 환경적 위해인자들과 함께 위험요소를 감소시킨다는 측면에서 강조되었다면 현 지침에서는 치료의 옵션을 금연치료, 약물 치료, 비약물 치료, 기타로 분류하며 치료 측면에서의 역할이 좀더 강조되었음을 알 수 있다. 2. 약물 치료 COPD의 치료 약물 목록의 분류는 바뀌지 않았다(표 1). 다만 지속성 베타항진제 중 경피약물인 tulobuterol이 추가되었다. 138 분당서울대학교병원
제 8 회 분당서울대학교병원 내과 연수강좌 2012 Drug Inhaler (mcg) 표 1. COPD 치료약의 제형과 용량 Solution for nebulizer(mg/ml) Oral Duration of Action (hours) Beta agonists Short acting Fenoterol 100 200 (MDI) 1 0.05% (syrup) 4 6 Levabuterol 45 90 (MDI) 0.21, 0.42 6 8 Salbutamol 100,200 (MDI & DPI) 5 5 mg (pill), 4 6 0.024% (syrup) Terbutaline 400,500 (DPI) 2.5,5 mg (pill) 4 6 Long acting Formoterol 4,5 12(MDI & DPI) 0.01 12 Arformoterol 0.0075 12 Indacaterol 75 300 (DPI) 24 Salmeterol 25 50(MDI & DPI) 12 Tulobuterol 2 mg (TD) 24 Anticholinergics Short acting Ipratropium bromide 20, 40 (MDI) 0.25 0.5 6 8 Oxitropium bromide 100(MDI) 1.5 7 9 Long acting Tiotropium 18 (DPI), 5 (SMI) 24 Combination short acting beta2 agonists plus anticholinergic in one inhaler Fenoterol/Ipratropium 200/80 (MDI) 1.25/0.5 6 8 Salbutamol/Ipratropium 75/15 (MDI) 0.75/0.5 6 8 Methylxanthines Aminophylline 200 600 mg (pill) Variable, up to 24 Theophylline (SR) 100 600 mg (pill) Variable, up to 24 Inhaled corticosteroids Beclomethasone 50 400(MDI & DPI) 0.2 0.4 Budesonide 100, 200, 400 (DPI) 0.20, 0.25, 0.5 Fluticasone 50 500(MDI & DPI) Combination long acting beta2 agonists plus corticosteroids in one inhaler Formoterol/Budesonide 4.5/160 (MDI), 9/320 (DPI) Salmeterol/Fluticasone 50/100, 250, 500 (DPI) 25/50, 125, 250 (MDI) Systemic corticosteroids Prednisone 5 60 mg (pill) Methyl prednisolone 4,8,16 mg (pill) Phosphodiesterase 4 inhibitors Roflumilast 500 mcg (pill) 24 MDI=metered dose inhaler, DPI=dry powder inhaler, SMI=smart mist inhaer, TD=transdermal 분당서울대학교병원 139
3. 기관지확장제 기관지확장제 치료는 안정시 COPD 치료의 증상조절에 있어 여전히 주가 되는 약물이며, 계열별 로는 베타항진제, 항콜린제, 메틸잔틴계로 나뉘며, 지속시간에 따라 속효성과 지속성, 그리고 복용 방법에 따라 흡입성과 전신성(주사, 경구, 경피)로 나뉜다. 1) 베타항진제 베타항진제는 세포 내 camp를 증가시켜 기관지평활근의 수축을 막는다. 증상과 폐기능을 빠른 시간안에 호전시키며, 특히 지속성의 경우 과팽창 감소, 삶의질 개선 뿐 아니라, 악화의 빈도를 줄여 준다. 그러나 사망률과 폐기능 감소에는 영향을 미치지 못한다. Indacaterol은 효과지속 시간이 길어(24시간) 하루 1회 용법이 가능하며, 폐기능과 호흡곤란, 삶의 질 호전 등의 효과가 증명되었다. 부작용으로는 베타수용체 항진에 의한 빈맥, 진전, 저칼륨혈증 등이 있으며, 천식환자에서와는 달 리 단독 사용시 폐기능저하나 사망률 증가의 위험은 없는 것이 여러 연구에서 입증된 바 있다. 2) 항콜린제 항콜린제는 muscarinic 수용체에 대한 아세틸콜린의 작용을 억제하여 기관지확장효과를 지닌다. 베타항진제와는 달리 경구로 흡수가 잘 되지 않아 전신적인 부작용이 적다. 또 속효성의 경우 베타 항진제보다 작용시간이 좀 더 길어 8시간까지 기관지확장 효과가 지속된다. 지속성 항콜린제인 tiotropium은 지속시간이 24시간 이상이며, 증상이나 삶의 질을 개선시키고 급 성악화와 그로 인한 입원을 감소시킬 뿐 아니라, 호흡재활 치료의 효과를 증가시킨다고 보고되었다. 흔한 부작용은 입마름이며, 전립선 증상의 악화가 가끔 관찰될 수 있다. Tiotropium은 Handihaler제 형과 Respimat 제형이 있는데, Respimat제형을 사용했을 때 사망률이 Handihaler 제형 보다 많다는 보고가 최근 있어 주시가 필요하다. 3) 메틸잔틴계 기관지확장제 Non-selective phosphodiesterase로 작용하며, 이외에도 여러 다른 작용경로가 있을 것으로 생각되나 자세히 밝혀져 있지 않다. Theophylline이 가장 흔히 쓰이며, 기관지확장 효과와 증상개선이 증명되 어 있다. 일부 연구에서는 저용량 theophylline이 악화를 예방할 수 있다는 결과를 보고하고 있다. 그러나 이 계열의 기관지확장제는 다른 약들에 비해 효과는 떨어지고 부작용이 많아 일차약으로 추천되지는 않는다. 부작용은 용량에 비례하며, therapeutic range는 좁은 반면 약물 농도는 다른 약물 과의 상호작용, 나이를 비롯한 여러 인자들에 의해 영향을 크게 받기 때문에 주의해야 한다. 140 분당서울대학교병원
제 8 회 분당서울대학교병원 내과 연수강좌 2012 두통, 불면, 오심, 구토 등의 부작용과 부정맥, 경련 등의 부작용을 일으킬 수 있다. 기관지확장제에 사용에 관한 일반적 원칙은 다음과 같다. * 속효성 보다는 지속성이 선호된다. (증거수준A) * 한 가지 약제로 증상조절이 충분치 못한 경우 베타항진제와 항콜린제의 병합을 고려한다. (증거 수준B) * 효과와 부작용의 비를 고려할 때 경구보다는 흡입제가 권유된다. (증거수준A) * 효과와 부작용을 고려할 때, theophylline은 다른 기관지확장제 치료가 불가할 때 외에는 고려되 지 않는다. (증거수준B) 4. 흡입스테로이드제 FEV1 <60% 인 안정시 COPD에서 규칙적인 흡입스테로이드의 사용은 증상,폐기능, 삶의 질을 호 전시키고 악화를 예방한다. 뿐만 아니라 일부의 환자에서 흡입스테로이드의 중단은 악화를 유발할 수도 있다. 그러나 폐기능 감소를 줄이거나 사망률에 영향을 미치지는 못하는 것으로 증명되었다. 부작용은 구강내 진균감염, 음성변화, 피부의 멍 등이 흔하며, 장기 사용시 폐렴의 발생을 증가시 킨다. 스테로이드 사용에 대한 일반적 치료원칙은 다음과 같다. * 치료 효과 판정을 위한 경구 스테로이드 단기사용을 권장할만한 근거는 없다. * FEV1<50%이며 지속성 기관지확장제로 잘 조절되지 않는 잦은 악화를 겪는 환자들에게는 장기 간의 흡입스테로이드 치료가 도움이 된다. (증거수준A) * 경구스테로이드의 장기단독사용은 권유되지 않는다. (증거수준A) * 흡입스테로이드의 장기단독사용은 역시 권유되지 않으며, 이는 흡입스테로이드와 지속성베타항 진제의 병합이 모든 면에서 보다 효과적이기 때문이다. (증거수준B) 5. 병합요법 흡입스테로이드제를 지속성베타항진제와 병합하였을 때 각각의 약물 단독치료에 비해 폐기능, 삶 의 질, 악화 예방의 효과가 더 큰 것으로 알려져 있다. 한 대규모 연구에서 흡입스테로이드와 지속 성베타항진제의 사용이 사망률을 줄이지 못하는 것으로 밝혀졌으나, 이후 메타분석에서는 number needed to treatment(nnt) 36, 즉 36명을 치료하였을 때 한 명의 사망을 줄일 수 있다는 정도의 크기 로 사망률을 감소시키는 효과가 있다는 분석 결과가 보고되기도 하여 아직 논란이 있다 베타항진제와 흡입스테로이드를 항콜린제 치료에 병합하였을 때 추가적인 페기능 호전과 삶의 질 개선, 악화예방 효과가 있다는 보고가 있어 추가 연구가 필요하겠다. 지속성베타항진제인 salmeterol에 theophylline을 추가하였을 때 salmeterol 단독에 비해 폐기능 개선 과 증상 호전이 있다는 보고가 있다., 분당서울대학교병원 141
6. Phosphodiesterase-4 inhibitors 최근 roflumilast가 이 계열의 약물 중 최초로 승인을 받았으며, 세포내 cyclic AMP의 분해를 억제 함으로써 농도를 증가시켜 항염증 작용을 보인다. 폐기능을 개선시키나 직접적인 기관지확장 효과 는 없는 것으로 생각된다. 만성기관지염 증상을 가진, 흡입스테로이드로 치료 중인 COPD 환자에서 악화를 추가적으로 15-20% 정도 예방하고, 지속성기관지확장제 치료 중인 환자에서 추가적으로 폐 기능을 호전시키는 것으로 증명되었다. 부작용은 흡입치료에 비해서는 흔하며, 오심, 식욕부진, 복통, 설사, 불면증, 두통 등이 있다. 대부 분 치료 초기에 발생하며, 치료를 지속할 경우 호전되는 것으로 밝혀졌다. Theophylline과 함께 처방 해서는 안 된다. Phosphodiesterase-4 inhibitor의 일반적 치료 원칙은 * FEV1<50%이며 만성기관지염의 증상을 가진 환자들이 지속성 기관지확장제 치료로 조절되지 않는 잦은 악화를 겪을 때 roflumilast 치료가 악화를 줄여줄 수 있다. (증거수준B) 7. 치료의 구체적 적용 이번 개정에서 가장 크게 바뀌고 가장 많은 관심을 받는 부분이 바로 치료의 적용 부분이다. 이전 의 치료가 FEV1을 기준으로 분류되는 COPD의 병기에 따른 치료였다면, 최근 개정판에서는 증상과 악화의 위험이라는 두 가지의 큰 기준에 의해 환자를 A, B, C, D의 네 가지 카테고리로 분류하고, 이 에 따른 각각의 치료를 권유하고 있다.(그림1) 이 같은 변화는 우선 FEV1이, 질병이 환자에 미치는 영향을 잘 반영하지 못한다는 문제의식과 현 단계에서 COPD를 치료해서 얻을 수 있는 이득을 중심으로 치료를 개편한 결과라 생각되는데, 어차 피 질병진행이나 사망률을 줄이지는 못하는 현 상황에서 치료로 얻을 수 있는 잇점은 크게 (1) 호흡 곤란의 개선, 운동능력 향상과 삶의 질 개선이라는 환자의 주관적 증상 내지는 삶의 질과 관련된 영 역과, (2) 악화의 예방이라는 두 가지로 요약된다고 하겠다. 이 때 증상을 나누는 기준으로는 mmrc호 흡곤란설문(modified Medical Research Council Dyspnea Scale)과 CAT(COPD Assessment Test) 설문(표 2, 3)이 있고, 악화위험도를 평가하는 기준은 COPD의 병기와 지난 한 해 동안의 악화의 병력이 되 겠다. 악화의 위험이 적은 환자들 중 증상이 없거나 경한 경우를 A, 심한 경우를 B, 악화의 위험이 높은 환자들 중 증상이 없거나 경한 경우가 C, 심한 경우가 D로 분류되며, 각각의 그룹별 권고되는 치료는 다음과 같다(그림 1, 표 4). 142 분당서울대학교병원
제 8 회 분당서울대학교병원 내과 연수강좌 2012 그림 1. 증상/악화위험 평가 모델. * 위험도 평가시는 GOLD 병기와 악화병력 중 높은 위험도 선택 표 2. mmrc (modified Medical Research Council) 호흡곤란 설문 점수 설명 0 힘든 운동을 할 때만 숨참 1 평지에서 서둘러 걷거나 언덕을 걸을 때 숨참 2 평지에서 동년배의 다른 사람보다 숨차서 천천히 걷거나, 혼자 걸을 때 쉬어야 함 3 평지에서 백미터 걷거나 수 분간 걸은 후 멈춰야 함. 4 숨차서 집밖으로 나가기 어렵거나 옷을 입을 때 숨참. 표 3. CAT 나는 전혀 기침을 하지 않는다 0 1 2 3 4 5 나는 항상 기침을 한다 나는 가슴에 전혀 가래가 없다. 0 1 2 3 4 5 나는 가슴에 가래가 가득 차있다. 나는 전혀 가슴답답함을 느끼지 않는다. 0 1 2 3 4 5 나는 가슴이 아주 답답함을 느낀다. 나는 언덕이나 계단을 오를 때 전혀 숨이 차지 않다. 0 1 2 3 4 5 나는 언덕이나 계단을 오를 때 아주 숨이 차다. 나는 집에서 활동하는데 전혀 제약을 받 지 않는다. 0 1 2 3 4 5 나는 집에서 활동하는데 많은 제약 을 받는다. 폐질환에도 불구하고 나는 외출하는데 자 신이 있다. 0 1 2 3 4 5 폐질환으로 인하여 나는 외출하는데 전혀 자신이 없다. 나는 잠을 깊이 잔다. 0 1 2 3 4 5 폐질환으로 인하여 나는 잠을 깊이 자지 못한다. 나는 기운이 왕성하다. 0 1 2 3 4 5 나는 전혀 기운이 없다. 분당서울대학교병원 143
III. 결 론 2001년 GOLD가 처음 발표된 이래 GOLD 지침은 변화를 거듭해 왔으며, 앞으로도 변화할 것이다. 현재 치료의 기본 틀은 개별 환자의 증상과 악화위험도를 예측하여 네 그룹으로 나누어 치료하는 것이며, 이같은 치료모델은 앞으로 COPD 영역의 지식이 확대되고 치료가 다양해질수록 보다 복잡 다단해 질 것이다. 144 분당서울대학교병원