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2015 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인 CHRONIC HEPATITIS CLINICAL PRACTICE GUIDELINEC CHRONIC HEPATITIS CLINICAL PRACTICE GUIDELINEC The Korean Association for the Study of the Liver 2015 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인 대 한 간 학 회 대 한 간 학 회

CHRONIC HEPATITIS CLINICAL PRACTICE GUIDELINEC 2015 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인 대 한 간 학 회

목 차 001_서론 006_역학 011_예방 014_자연경과 017_선별검사 019_진단 024_중증도 평가 028_치료 목표 029_치료 대상 031_치료 반응의 정의 034_치료 반응 예측 인자 035_새로운 치료 약제들, direct acting antivirals (DAA) 043_만성 C형간염의 치료 044_유전자형 1형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 052_유전자형 2형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 058_유전자형 3형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 063_유전자형 4형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 065_유전자형 5형 또는 6형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 067_비대상성 간경변증의 치료 071_간이식 및 간외 장기 이식 환자의 치료 076_급성 C형간염의 치료 078_치료 중 및 치료 종료 후 모니터링과 부작용 대처 080_항바이러스 치료 부작용과 대처방법 085_특수 상황에서의 치료 100_REFERENCES 136_별첨 1. C형간염 진료 가이드라인 권고사항 및 치료법 정리표 157_별첨 2. 2015 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인 개정 경과 159_별첨 3. 개정위원회 위원들의 최근 2년의 이해관계 상충정보

서 론 개정 취지 2004년 대한간학회 C형간염 치료 가이드라인이 처음 제정되었고 2013년 1차 C형 간염 치료 가이드라인을 개정하였다. 그러나 2013년 당시 새로운 항바이러스 치료제, direct acting antivirals (DAA)가 우리나라에서 시판 허가가 나지 않은 상태였다. 최근 인터페론 없이 경구 약제인 DAA 병합치료에 대한 치료반응과 약제간 상호작용 및 부 작용 등에 대한 많은 연구 결과가 발표되고 있다. DAA 병합치료는 인터페론 포함 치료 와는 달리 거의 부작용이 없는 경구약제들로 단기간 치료 시 치료 성공률이 80-90% 에 달하는 효과를 보이므로 C형간염 퇴치는 실현 가능한 목표가 되었다. 이에 국가별 인구 대상에서 C형간염 환자를 발굴하는 선별검사 전략도 각 나라의 실정에 맞게 새 롭게 설정되어야 할 필요성이 높다. 2015년 후반부터 DAA를 포함한 C형간염 치료법 이 국내에서 적용 가능하게 되어, 지난 가이드라인 개정 이후 최근까지 축적된 국내 외 연구결과와 전문가 의견을 종합하여 근거중심에 기반하여 대한간학회 C형간염 치 료 가이드라인을 2차 개정하였다. 대상집단 및 독자층 이 가이드라인의 대상집단은 C형간염으로 새로 진단되거나 기존에 진단되어 치료 받고 있는 환자들이다. 만성 C형간염, 간경변증 및 간이식 환자뿐 아니라 급성 C형간 염 환자군을 포함하였고 만성 콩팥병 환자, human immunodeficiency virus (HIV)나 B형간염바이러스(hepatitis B virus, HBV)와 C형간염바이러스(hepatitis C virus, HCV) 가 중복감염된 환자 등을 포함하였다. 이 가이드라인의 독자층은 C형간염 환자의 진단과 치료를 담당하고 있는 진료의 및 의료관련자이며, 수련과정 중의 전공의 및 전임의, 이들을 지도하는 교육자에게도 1 2015 대한간학회

서 론 유용한 임상 정보와 방향을 제공하고자 하였다. 개정위원, 개정 경과 및 기금에 관한 정보 대한간학회 이사회의 발의와 승인에 따라 구성된 C형간염 진료 가이드라인 개정위 원회는 동 학회 소속의 간장학을 전공하는 소화기내과 전문의 14인으로 구성되어 개 정작업을 진행하였다. 각 위원은 각자 담당한 분야의 근거 자료수집, 분석과 함께 원 고 작성을 담당하였고 개정경과는 별첨 2에, 각 위원의 이해관계 상충정보는 별첨 3 에 기술하였다. 이 가이드라인 개정과정에 소요된 모든 경비는 대한간학회가 지원하 였다. 근거 수집을 위한 문헌 고찰 개정위원회는 최신 연구 및 근거에 입각한 가이드라인 제정을 위하여 2015년 10월 까지 발표된 국내외 C형간염 관련 문헌을 Pubmed, MEDLINE, KoreaMed 등을 통해 수집하고 체계적으로 분석하였다. 검색어는 hepatitis C virus, hepatitis C, liver cirrhosis, liver cancer 및 해당 세부 주제의 특정한 검색어를 포함하였다. 근거 수준과 권고 등급의 분류 근거의 수준(level of evidence)을 수정된 GRADE 체계(Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation)를 이용하여 분류하였다(표 1). 1 연 구의 설계에 따라 무작위 대조군 연구는 높은 근거 수준에서, 관찰 연구는 낮은 근거 수준에서 분류를 시작한 후 연구의 질에 영향을 주는 요소를 고려하여 해당 연구의 근거 수준을 올리거나 내려 조정하는 방법을 이용하였다. 후속 연구를 통해 해당 결 과 또는 결론이 바뀔 가능성에 따라 분류하였으며, 바뀔 가능성이 가장 낮은, 즉 가장 높은 근거 수준은 (A), 바뀔 가능성이 있는 중간수준은 (B), 바뀔 가능성이 높은, 즉 가장 낮은 근거 수준은 (C)로 각각 정의하였다. 권고 등급(Strength of recommendation) 역시 GRADE 체계에 따라 제시하였다. 각 연구의 근거 수준 자체뿐 아니라 연구 결과의 임상적 파급효과 및 비용이나 편이 성과 같은 사회경제적 측면 등을 종합적으로 고려하여 강한 권고 등급 (1)과 약한 권 C형간염 진료 가이드라인 2

Table 1. Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Quality of evidence Criteria High (A) Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate (B) Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Low (C) Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Any change of estimate is uncertain. Strength of Criteria recommendation Strong (1) Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost. Weak (2) Variability in preference and values, or more uncertainty. Recommendation is made with less certainty, higher cost or resource consumption. NOTE: Of the quality levels of evidence, we excluded very low quality (D) in our guideline for convenience, which was originally included in the GRADE system. 고 등급 (2)으로 분류하였다. 강한 권고란 특정 사안에 대해 권고를 따를 경우 바람직 한 효과가 나타날 가능성이 그렇지 않을 가능성보다 높고 근거의 질이 높으며 다른 중재와 비교하여 효과, 비용적 측면, 선호도 및 순응도 등이 우수하기 때문에 대부분 의 환자에서 시행할 것을 권하는 등급이다. 약한 권고란 그 근거의 질이 다소 약하지 만 바람직한 효과가 있어 다수의 환자에서 시행되어도 좋을 것으로 판단되는 등급 이다. 세부주제 목록 개정위원회는 C형간염 진료 가이드라인 제정과 관련하여 다음과 같은 세부주제를 선별하여 각 항목에 대한 근거와 권고안을 제시하고자 하였다. 1. 국내 C형간염의 역학과 자연경과는 어떠하며 예방수칙은 무엇인가? 2. 급성 및 만성 C형간염의 진단과 간질환 중증도 평가는 어떻게 하는가? 3 2015 대한간학회

서 론 3. 만성 C형간염 치료의 목표는 무엇이며 치료대상은 누구인가? 4. 치료반응의 정의와 예측인자는 무엇인가? 5. 새로운 약제인 direct acting antivirals (DAA)의 종류와 특성 및 용법은 무엇인가? 6. 유전자형 1형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증 환자를 어떻게 치료할 것인가? 7. 유전자형 2형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증 환자를 어떻게 치료할 것인가? 8. 유전자형 3형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증 환자를 어떻게 치료할 것인가? 9. 유전자형 4형의 만성 C형간염 및 대상성 간경변증 환자를 어떻게 치료할 것인가? 10. 유전자형 5, 6형의 만성 C형간염 및 대상성 간경변증 환자를 어떻게 치료할 것인가? 11. 비대상 간경변증 환자를 어떻게 치료할 것인가? 12. 간이식 및 간외 장기 이식 환자를 어떻게 치료할 것인가? 13. 급성 C형간염 환자를 어떻게 치료할 것인가? 14. 치료 중 및 치료 종료 후 모니터링과 부작용 대처는 어떻게 하는가? 15. 특수 상황에서의 치료(주사용 약물남용자, 만성 콩팥병 환자, HIV 또는 HBV 중 복 감염자, 혈우병 및 지중해빈혈증, 면역억제제 또는 항암화학요법 치료환자, 소 아 환자군)는 어떻게 하는가? 가이드라인의 내외부 검토 및 승인 각 위원이 작성한 원고는 개정위원회의 회의를 통해 검토, 합의 및 승인되었다. 원 고는 원고내용의 충실성과 함께 Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II (AGREE II)의 기준에 따라 가이드라인의 질을 평가하였다. 원고 작성시 감염내과 전문의 1인의 자문을 받았다. 대한간학회 소속의 간장학 분야 전문가 총 14명으로 구 성된 자문위원회 및 전문가와 일반인이 참가하는 공청회를 통해 제시된 의견을 따라 수정 보완하였다. 이러한 과정을 통해 완성된 가이드라인은 대한간학회 이사회의 최 종 승인을 받았다. 가이드라인 공표 및 향후 개정 계획 2015 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인은 2015년 11월 26일 대한간학회 추계 학술대회에서 발표되었다. 이 가이드라인의 한글판은 대한간학회 웹사이트(http:// C형간염 진료 가이드라인 4

www.kasl.org)를 이용하여 제공되며, 영문판은 대한간학회 공식학술지 Clinical and Molecular Hepatology에 게재된다. 향후 C형간염과 관련된 새로운 검사방법이나 치료법 등에 관한 연구결과가 축적되 어 우리나라 국민의 건강증진에 필요하다고 판단되면 대한간학회는 이 가이드라인을 개정할 계획이다. 5 2015 대한간학회

역 학 역 학 C형간염바이러스(Hepatitis C virus, HCV)는 우리나라에서 급, 만성 간염, 간경변 증 및 간세포암종의 주요 원인 중 하나이다. 2 2015년 현재 C형간염은 우리나라 법정 감염병 분류에서 지정감염병에 속하며 표본감시대상이다. 아직 효과적인 백신이 개 발되어 있지 않으므로 우리나라의 역학을 이해하고 전염경로를 차단하기 위한 예방 대책이 국민보건에 중요하다. HCV 유병률 2014년 보고된 자료에 의하면 세계적인 HCV 항체 유병률은 1.6%로 약 1억 1천 5 백만 명이 HCV 항체 양성으로 추산되며, HCV RNA 양성 유병률은 1.1%로 약 8천만 명이 혈중 HCV RNA 양성 환자로 추산된다. 3 HCV 유병률은 지역에 따라 다양한데 유병률이 3.5% 이상으로 높은 지역은 몽골을 포함하는 중앙아시아와 중국, 파키스탄, 태국 등지의 동남아시아, 이집트를 위시한 북아프리카 등이다. HCV 유병률이 1.5% 미만인 지역은 우리나라와 일본을 포함하는 아시아, 미국을 포함하는 북미 국가, 그 리고 남미 지역이다. 4 1. 성인 검진자의 유병률 HCV가 발견된 직후인 1990년 초반에 국내 성인 검진자들을 대상으로 주로 1세대 효소면역검사법(enzyme immunoassay, EIA)으로 측정한 HCV 유병률은 1.7%로 보 고되었다. 5 1995년부터 2000년까지 건강 검진자들을 대상으로 서울, 울산, 전남, 대 구에서 보고된 HCV 유병률 결과들을 모아 당시 우리나라 인구의 연령을 보정하여 산 출하면 국내 40세 이상 성인의 HCV 유병률은 1.29% (95% confidence interval 1.12-1.48)로 약 193,000명의 HCV 항체 양성자가 있을 것으로 추산되었다. 6-10 2009년 국내 29개 검진센터에서 20세 이상 성인 검진자 291,314명을 대상으로 3세 C형간염 진료 가이드라인 6

Figure 1. Map of South Korea showing age and sex-adjusted anti-hcv seroprevalence in each area. 11 대 EIA법을 이용한 연구에서 연령, 성별, 지역을 보정한 국내 HCV 항체 양성률은 0.78% 이었다. 11 HCV 항체 양성률은 남자(0.75%)보다 여자(0.83%)에서 더 높았으며 연령 에 따라 증가하는 경향을 보여 60세 이상에서 가장 높은 유병률을 보였다(20-29세 0.34%, 30-39세 0.41%, 40-49세 0.60%, 50-59세 0.80%, 60-69세 1.53%, 70세 이상 2.31%). 또한, 지역에 따라 HCV 항체 양성률의 차이가 있어 서울과 경기도를 포함한 대부분의 지역에서는 0.50-1.20%이었으나, 부산과 전남 지역에서는 각각 1.53%, 2.07% 로 높았으며, 제주도에서는 0.23%로 낮게 나타났다(그림 1). 이러한 국내 HCV항체 양성률의 지역적 차이와 함께 HCV 감염 위험인자의 양상도 지역적 차이를 보였다. 12 한편, 2012년도부터 국민건강영양조사 검진 항목에 HCV 항체검사가 포함되었으며 2014년까지의 3년간 자료를 통합하여 우리나라 인구에서 HCV 유병률이 2015년 말 에 공표될 예정이다. 7 2015 대한간학회

역 학 2. 헌혈자, 임신부 및 소아의 유병률 1997년 국내 2,040,151명의 헌혈자들에서 3세대 EIA법을 이용한 HCV 항체 양성률 은 0.34%이었다. 13 2005-2009년간 국내 헌혈자 11,064,532명에서 3세대 EIA법을 이 용한 HCV 항체 양성률은 0.16%, HCV RNA 양성률은 10만 명의 헌혈자 중 8.4명 (0.0084%)이었는데, 헌혈자 81%가 10대와 20대의 젊은 연령이었다. 14 우리나라에서 는 2005년 2월부터 헌혈혈액 선별검사에 HCV에 대한 핵산검사법(nucleic acid test) 을 시행하면서 수혈을 통한 HCV 감염위험도가 2000/2001년의 경우 1/81,431건에서 2009/2010년의 경우 1/2,984,415건으로 감소하였다. 15 산모에서 HCV 감염률은 0.49-1.7%이며, 16-18 5천명 이상의 산모를 대상으로 한 국 내 보고에서는 HCV 항체 양성률이 0.42-0.44%였고, 19,20 HCV 항체 양성인 산모의 57-60%에서 HCV RNA 양성이었다. 19,20 국내 소아와 청소년들에서 HCV 유병률에 관한 연구는 매우 부족하며, 1996년 서 울에 거주하는 2,080명의 6-11세 어린이들을 대상으로 3세대 EIA법을 이용한 HCV 항체 양성률은 0.82%로 보고되었다. 21 그러나 이후 소아와 청소년을 대상으로 진행된 연구가 없어서 최근 국내 소아나 청소년들에서 HCV 유병률을 파악하기는 어렵다. 3. 고위험군의 유병률 주사용 약물남용자, 혈액투석 환자, HIV감염자, 혈우병 환자, 한센병 환자들은 HCV 감염의 고위험군으로 알려져 있지만, 이들 고위험군에서 HCV 유병률은 대부분 2000 년 이전에 보고되었고 최근 연구결과는 많지 않다. 국내 정맥주사 약물남용자에서 HCV 항체 양성률은 48.4-79.2%로 보고되었다. 22-25 1997년 185명의 정맥주사 약물남용자들에서 HCV 항체 유병률은 79.2%로 보고되었 고 22 최근 발표된 연구에서는 2007년부터 2010년 사이 국내 318명의 정맥주사 약물남 용자들에서 HCV 항체 유병률은 48.4%였으며, HCV 항체 양성자들 중 98.1%에서 HCV RNA가 양성이었다. 25 한편, 정맥주사 약물남용이 아닌 코카인 흡입관을 공유하 는 경우에도 HCV 유병률이 정맥주사 약물남용자와 비슷한 것으로 보고되었다. 26 1997년과 1998년 혈액투석을 받는 200명 이상의 만성 콩팥병 환자들을 대상으로 한 국내 연구들에서 HCV 항체 유병률은 5.9-14.7%였으며 27,28 2014년 대한신장학회 C형간염 진료 가이드라인 8

신장부전말기환자 등록사업 결과에 따르면 HCV 항체 양성률이 2.2%로 보고되었고 29 HCV 항체 양성은 혈액투석 기간과 유의한 상관관계를 보였다. HIV 감염자들에서는 HCV 중복감염률이 높으며, 서구 HIV 감염자의 약 25%가, 국내 HIV 감염자의 5.0-6.3% 가 HCV에 중복 감염되어 있다. 30-32 2002년 104명의 혈우병환자들에서 3세대 EIA법으로 검사한 HCV 항체 유병률은 42.3%였고, HCV 감염 위험은 환자의 나이 및 혈우병의 중증도와 연관이 있었다. 33 한 국혈우재단이 발표한 2012년 연차보고서에 따르면 혈우병환자들에서 HCV 항체 유 병률은 430/2,148 (20.0%), HCV RNA 양성률은 118/2,148 (5.5%)이었다. 34 한센병 환자들은 피부병변을 가지고 있고 장기간 제한된 구역에서 공동생활을 하 기 때문에 HCV 감염의 고위험군으로 생각할 수 있다. 1997년 96명의 한센병 환자들 에서 2세대 EIA법으로 검사한 HCV 항체 유병률은 67.7%였고 HCV 항체 양성인 환자 들의 82%가 면역탁본법(immunoblot)에서 양성이었다. 35 HCV 발생률 급성 HCV 감염의 경우 불과 20-30%에서 증상을 동반한 간염으로 발현하므로 HCV 감염 발생률을 평가하기가 어려워 이에 관한 연구는 많지 않다. 서구 선진국들의 경 우 지난 십 년 동안 급성 HCV 발생률은 점차 감소추세를 보이고 있는데 36 미국의 경 우 1982-1989년 사이 십만 명 당 7.4명에서 1994년-2006년 사이에는 십만 명 당 0.7 명으로 감소하였으며, 37 이탈리아의 경우 1996년 십만 명 당 2.02명에서 2006년 십만 명 당 0.55명으로 감소하였다. 38 한편, 국내에서 1994년부터 1996년까지 2회 이상의 헌혈자들을 대상으로 HCV 항체 양성자 발생률을 조사한 결과 연간 헌혈자 십만 명 당 13.8명으로 추산되었다. 39 2000-2010년까지 2년 동안 2회 이상 헌혈한 사람들을 대상으로 산출한 HCV 감염 발생률은 연간 십만 명 당 2001년 6.80명, 2003년 3.19명, 2005년 2.69명, 2007년 1.83명, 2009년 0.80명으로 추산되었다. 15 질병관리본부의 국 내 C형간염 표본감시 분석자료에 따르면 C형간염 보고건수가 2002년 1,927건에서 2008년 6,407건으로 증가하였고 2012년에는 4,280건으로 감소세를 보였다. 향후 국 내 인구집단에서 HCV 감염의 발생률을 평가하기 위한 연구가 필요하다. 9 2015 대한간학회

역 학 HCV 유전자형 분포 HCV 유전자형은 세계적으로 볼 때 1, 2, 3형이 광범위하게 흔하며 4, 5, 6형은 일부 지역에 국한되어 있다. 40,41 유전자형 1a형은 북유럽과 북미에 가장 흔하며 1b형은 극 동아시아, 유럽에 흔하다. 유전자형 2형은 일반적으로 1형보다 적게 발견된다. 3형은 동남아시아에 흔하며 4형은 중동지역, 이집트, 중앙아프리카, 5형은 남아프리카, 6형 은 홍콩, 마카오, 베트남에서 주로 발견된다. 우리나라에서 흔한 HCV 유전자형은 1b 형(45-59%)과 2a형(26-51%)이고 기타 1a형, 2b형, 3형, 4형, 6형 등이 보고되었다. 42,43 만성 C형간염의 자연경과 또는 간이식 후 경과에서 HCV 유전자형의 역할, 즉 유전 자형 1형이 다른 유전자형보다 간질환의 진행속도가 빠른가에 대해서는 논란이 있 다. 최근의 한 메타분석에서 HCV 유전자형 1b형에 감염된 환자군에서 1b형을 제외 한 환자군에 비해 간세포암종 발생위험이 상대위험도 1.78배(95% CI, 1.36-2.32)로 높다고 보고하였다. 44 HCV 유전자형은 항바이러스 치료결정에 우선적으로 고려해야 한다. 45 C형간염 진료 가이드라인 10

예 방 HCV 전염경로 HCV 전염은 비경구적으로 이루어지며 주요 전염경로는 HCV에 오염된 혈액 또는 혈액제제의 수혈이나 장기이식, 주사용 약물남용, 불안전한 주사나 의료시술, 오염된 주사기나 바늘에 찔리는 경우, HCV 감염자와의 성접촉, HCV에 감염된 산모로부터 신생아로의 수직감염 등이다. 1991년 이전까지는 수혈에 의한 감염이 주요 전염경로였으나, 헌혈자에 대한 선별 검사가 도입되면서 수혈에 의한 HCV 전염 위험은 극히 낮아졌다. 46-48 최근 HCV 유병 률이 낮은 미국과 유럽 등 주요 선진국의 경우 주사용 약물남용이 HCV 감염의 가장 중요한 전염경로인데 49 서구의 주사용 약물남용자에서 HCV 유병률은 50-90%까지 높 게 보고되었다. 50 한편 중등도 내지 높은 HCV 유병률을 보이는 개발도상국들의 경우 오염된 주사기의 재사용이나 여러 차례 사용하는 약병이나 주사용 백 등의 불안전한 주사행위나, 소독이 적절히 시행되지 않은 외과수술, 내시경 검사, 치과치료 등과 같 은 비위생적 의료시술이 HCV 전염의 주된 요인으로 보고되었다. 51-53 또한, 소독이 적 절히 되지 않은 피어싱(piercing), 침술, 문신 등도 여러 메타분석에서 HCV 전염의 위 험요인으로 밝혀졌다. 54-56 오염된 주사바늘에 찔리는 경우와 같이 일회성 소량의 경 피적 노출을 통한 HCV 감염 위험은 외국의 보고에서는 1.8% (0-7%)이고 57-60 국내보 고에서는 0.92%이다. 61 성접촉을 통한 HCV의 전염에 관해서는 일부 논란이 있으나, 이성간 단일 상대방과의 성접촉을 통한 전염위험은 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 그러나, 성 상대방이 다수인 경우, 항문성교나 상처를 동반한 성행위, HIV나 다른 성 매개 질환을 동반한 경우, 남성간의 성행위 등에서는 HCV 전염위험이 증가한다. 62,63 HCV 감염 산모로부터 신생아로의 수직감염률은 1-6.2%로 보고되었는데, 64,65 HCV RNA 양성 여부에 관계없이 HCV 항체가 양성인 경우 1.7%, HCV RNA가 양성인 경우 4.3% (3.9-7.1%)이었다. 65,66 수직감염의 위험은 남아보다 여아, HIV 양성 산모, 산모 11 2015 대한간학회

예 방 의 혈중 HCV RNA 농도가 높은 경우에 더 증가하였다. 67 제왕절개수술이 HCV 수직 감염을 예방하지는 못하였으며, 67,68 모유 수유를 통한 HCV 전염 가능성은 매우 낮아 유두에 상처가 있거나 출혈하는 경우가 아니라면 모유 수유를 제한할 필요는 없다. 69 형제간이나 HCV 감염자의 가족 내 접촉을 통한 수평감염이 일어난다는 이전의 보고 들은 대부분 근거수준이 낮다. 70 2007년부터 2011년 사이 국내 5개 대학병원에서 전향적으로 진행된 1,173명의 HCV 환자군과 534명의 대조군과의 비교연구에서는 주사용 약물남용, 주사바늘 찔 림, 1995년 이전 수혈, 문신, 나이가 국내 HCV 감염의 독립적인 위험요인으로 보고하 였다. 71 예방수칙 현재까지 효과적인 HCV 백신이 개발되지 않은 실정이므로 HCV 감염의 위험요인 과 관련된 표준 위생지침을 지키도록 교육하고 관리하는 것이 주된 HCV 감염 예방전 략이다. HCV에 감염된 사람이 혈액, 장기, 조직, 정액 등을 공여하지 않도록 한다. HCV에 감염된 사람은 피부를 뚫는 어떠한 도구도 타인과 공유해서는 안 된다. 즉, HCV에 감 염된 사람은 칫솔, 구강위생용품, 면도기, 손톱깎이 및 피부에 상처를 줄 수 있는 도구 를 개별 사용하고 출혈이 있는 상처는 다른 사람에게 혈액노출이 되지 않도록 해야 한다. 우리나라에서 흔히 시행되는 민간요법으로 손가락을 따는 바늘도 공유하지 않 도록 한다. 주사용 약물남용자는 이를 중단하도록 권유하며, 주사기, 주사바늘, 주사 용액, 솜이나 알코올 스펀지 등을 재사용하지 말아야 하고 사용한 주사바늘을 함부로 버리는 경우 다른 사람이 우연히 바늘에 찔려 감염될 수 있음에 유의하여야 한다. 성 상대가 한 명인 경우 성행위로 인한 HCV 전파의 위험은 매우 낮으므로 HCV 감염자 임을 인지하게 되었다고 해서 콘돔을 반드시 사용해야 할 필요는 없으나 당사자가 원 하는 경우 또는 성행위 상대방이 다수인 경우에는 HCV 감염을 예방하기 위해 콘돔을 사용할 것을 권유한다. 임산부를 대상으로 C형간염에 대한 일률적인 선별검사를 시 행하는 것은 추천되지 않지만, 산전진찰 동안 HCV 감염의 위험인자가 발견되면 C형 간염에 대한 검사를 시행하고, HCV에 감염되었다고 해서 임신이나 모유수유를 제한 하거나 제왕절개와 같은 특정한 출산방법을 선택하도록 권유하지는 않는다. 보건의 C형간염 진료 가이드라인 12

료시설에서는 HCV 전염을 차단하기 위한 일반적인 주의가 필요하다. 의료행위 및 문 신, 피어싱, 침술을 포함한 침습적 시술을 시행할 경우 일회용 또는 적절히 소독된 재 료를 사용하고 도구들에 대한 적절한 세척과 소독 관리가 필요하다. 권고사항 1. HCV에 감염된 사람이 혈액, 장기, 조직, 정액 등을 공여하지 않도록 한다. (A1) HCV에 감염된 사람은 칫솔, 구강위생용품, 면도기, 손톱깎이 및 피부에 상처를 줄 수 있는 도구를 개별 사용하고 출혈이 있는 상처는 다른 사람에게 혈액노출이 되지 않게 관리하도록 교육한다. (C1) 2. 주사용 약물남용자에게는 이를 중단하도록 권한다. (A1) 이들에게 HCV 감염 경로 에 대해 교육하고 HCV 감염 여부를 정기적으로 검사하도록 한다. (B1) 3. 의료행위 및 문신, 피어싱, 침술을 포함한 침습적 시술을 시행할 경우 일회용 또는 적절히 소독된 재료를 사용하고 도구들에 대한 적절한 세척과 소독이 필요하다. (B1) 4. HCV에 감염된 사람이 한 명의 상대방과 지속적인 성관계를 가지고 있는 경우에는 HCV가 성행위를 통해 전염될 가능성이 낮으므로 C형간염이 있다는 이유만으로 성 행위 방식을 바꾸는 것은 추천하지 않는다. (B1) 그러나, 성행위 상대방이 다수인 경우에는 HCV 감염을 예방하기 위해 콘돔을 사용할 것을 권한다. (B1) 5. 임산부의 산전진찰 동안 HCV 감염의 위험인자가 발견되거나 C형간염이 의심되면 HCV 항체검사를 시행하여야 한다. (B1) HCV에 감염되었다고 해서 임신이나 모유 수유를 제한하거나 제왕절개와 같은 특정한 출산방법을 선택하도록 권유하지는 않 는다. (B2) 13 2015 대한간학회

자연경과 자연경과 급성 HCV 감염 HCV 감염 후 1-3주 후 혈중에서 HCV RNA가 검출되기 시작하여 급격한 상승을 보 인다. 72,73 감염 후 4-12주 사이 간세포 손상에 따른 혈청 ALT 증가가 나타난다. 대부 분(70-80%) 무증상이나 일부 환자들에서 2-12주 사이에 인플루엔자 유사 증상, 피로, 구역, 구토, 우상복부 통증, 식욕감소, 근육통, 가려움증 등의 비특이적 증상이 나타난 다. 급성 C형간염 환자들 중 약 20%에서 황달을 동반하며 혈청 빌리루빈은 대개 3-8 mg/dl 이하이고, 급성 간부전은 1% 미만으로 드물게 발생한다. 급성 HCV 감염 후 54-86%의 환자들은 만성간염으로 이행하지만 20-50%에서는 3-4개월 이내에 바이러스가 자연적으로 제거되면서 회복된다. 74-76 감염경로에 따라 자연회복률에 차이를 보여 수혈을 통한 급성 C형간염은 12%에서 자연회복을 보인 반 면 수혈을 통하지 않은 경우 29-52%에서 자연회복을 보였다. 76-78 HCV 감염의 자연회 복과 관련된 요인으로 황달과 같은 증상을 동반한 간염, 여자, 낮은 바이러스 농도, 유 전자형 3형 등이 알려져 있다. 77-79 국내 연구에 따르면 18명의 급성 C형간염 환자들(1 명을 제외하고 17명이 증상을 동반함)을 6개월 이상 추적 관찰하였을 때 12명(66.7%) 에서 자연회복을 보였으며 6명이 만성화되었다. 80 국내 7개 기관에서 47명의 급성 C 형간염 환자들을 대상으로 진행된 연구에서 환자들의 평균 나이는 45.8세였고 대부 분 증상은 경미하였다. 이들 중 21명(44.7%)의 환자들은 자연적으로 회복되었다. 항 바이러스 치료를 받은 16명 중 치료반응 평가가 가능하였던 12명은 모두 지속바이러 스반응(sustained virological response, SVR)을 보였으나, 항바이러스 치료를 시행하 지 않은 10명은 만성 HCV 감염으로 진행하였다. 81 몇몇 연구에서 interleukin 28B (IL28B) 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이 급성 HCV 감염 후 바이러스 제거와 강력한 연관성이 있음이 밝혀 졌다. 82-84 IL28B 유전자는 염색체 19번에 위치하며 interferon-lamda-3를 발현한다. C형간염 진료 가이드라인 14

한 연구에서는 IL28B SNP rs12979860 부위의 유전자형 CC형의 경우 53%에서 HCV 의 자연회복이 일어난 반면 CT나 TT형의 경우에는 28%에서 자연회복을 보였다(OR =0.33, p<10-12 ). 85 그러나, 국내 급성 HCV 감염자들에서 IL28B SNP에 대한 연구는 없으며 향후 연구가 필요한 실정이다. 만성 HCV 감염 HCV에 감염된 환자들의 약 50-80%가 만성감염 상태로 이행하며 일단 만성화되면 HCV의 자연회복은 드물고 지속적인 간손상을 유발하여 간경변증과 간세포암종을 초 래할 수 있다. 대부분(60-80%) 증상이 없으나 일부 복부 불편감, 피로, 오심, 근육통, 관절통, 체중감소를 나타내기도 한다. 만성 HCV 감염자들의 60-70%는 지속적으로 또 는 간헐적으로 혈청 ALT의 상승을 동반하는 만성 간염 소견을 나타낸다. 만성 C형간 염 환자들 중 15-56%는 20-25년의 기간을 거치면서 간경변증으로 진행하게 된다. 73,86-88 간경변증 환자의 경우 연간 1-4.9%에서 간세포암종이 발생하고, 89-91 연간 3-6%에서 비대상 간경변증으로 진행하며, 73,90-92 전체적인 사망률은 연간 2-4%이다. 73,90-92 국내 1,137명의 만성 HCV 감염자들을 평균 55.2개월 동안 추적 관찰하였을 때 간세포암 종, 자발세균복막염, 정맥류출혈, 간성뇌증, 간질환 관련 사망 등의 질병의 진행을 보 인 경우가 14.2%로 1년에 2.0-2.5%였다. 93 3년, 5년, 10년 누적 질병의 진행률은 6.3%, 12.9%, 26.1%이었다. 전체 1,137명 중 490명(43.0%)이 항바이러스 치료를 받았으며 60.4%에서 SVR을 보였다. 항바이러스 치료를 받지 않은 경우가 치료를 받은 경우보 다 10년 누적 질병의 진행률이 유의하게 높았으며(37.4% vs. 10.7%, p<0.05), 항바 이러스 치료 후 5년 누적 질병의 진행률은 SVR을 보이지 않은 경우에서 SVR을 보인 경우보다 높았다(13.0% vs. 3.7%, p<0.05). 국내 간경변증 환자 196명을 대상으로 평균 39.2개월 동안 전향적으로 관찰한 다기관 코호트 연구에 의하면 31명(15.8%)의 환자에서 간세포암종이 발생하였으며, 33명(16.8%)은 간이식을 받거나 사망하였다. 간세포암종의 추정발생률은 100년 인원당 5.8명이었고 B형간염표면항체가 없거나 (hazard ratio [HR], 5.018; 95% confidence interval [CI], 1.710-14.726; p=0.003) 혈 청 알부민 3.8 d/dl 미만이(HR, 3.051; 95% CI, 1.318-7.067; p=0.009) 간세포암종 발생의 독립인자이다. 총 사망률은 100년 인원당 5.1명으로 관련된 독립인자는 복수 (HR, 2.448; 95% CI, 1.142-5.210; p= 0.022), 3.8 g/dl 미만의 혈청 알부민(HR, 3.067; 15 2015 대한간학회

자연경과 95% CI, 1.254-8.139, p=0.014), 그리고 지속바이러스 반응의 미획득(HR, 0.066; 95% CI, 0.001-0.484, p=0.002)이었다. 94 만성 C형간염의 진행에 영향을 주는 요인들로는 감염기간, 감염될 당시 나이(40세 이상), 남자, 알코올 섭취, 다른 바이러스 중복감염(HBV, HIV), 인슐린 저항성, 비만, 면역 억제자, 장기이식 수혜자, ALT 상승, 유전적인 요인 등이 알려져 있다. 73 만성 C 형간염 환자에서 과다한 알코올 섭취는 간경변증의 발생 및 진행과 강한 연관성이 있 으며 간세포암종 발생 위험을 증가시킨다. 88,95-98 간내 지방축적, 인슐린 저항성과 비 만은 만성 C형간염 환자에서 간섬유화의 진행 및 간세포암종의 발생 위험을 증가시 킨다. 99-102 만성 C형간염 환자에서 HIV나 HBV에 중복감염된 경우 HCV 단독감염에 비해 간질환의 진행이 빠르고 간세포암종의 발생 위험이 증가한다. 103-105 또한, 만성 C형간염 환자에서 A형 간염 바이러스(hepatitis A virus, HAV)에 중복감염될 경우 간 부전의 위험이 높아진다. 106 만성 C형간염의 진단 시 병리소견에서 간섬유화 정도는 간경변증으로 진행을 예측하는 가장 중요한 지표이다(진단편 참조). 88,103 간섬유화 정 도가 1단계인 경우 15년에 걸쳐 간경변증으로 진행할 가능성이 10-30%이고, 3단계이 면 15년 내에 대부분 간경변증으로 진행할 것으로 예측된다. 따라서 간섬유화 2단계 이상인 환자는 적극적인 치료를 고려해야 한다. 권고사항 1. 만성 C형간염 환자들은 간경변증과 간세포암종 발생에 대한 지속적인 관리가 필요 하다. (A1) 2. 알코올, 비만, 인슐린 저항성은 질병의 진행과 연관이 있으므로, 만성 C형간염 환자 들에게 단주 또는 절주를 권하고, (B1) 운동과 식이조절을 통해 적정 체중을 유지하 도록 한다. (B1) 3. HBV와 HAV에 대한 항체가 없는 만성 C형간염 환자들은 HBV와 HAV에 대한 예방 접종을 시행한다. (C1) C형간염 진료 가이드라인 16

선별검사 HCV 항체 선별 검사 대상 일반적으로 C형간염 선별검사는 1992년 이전에 수혈이나 장기이식을 받은 경우, 주사용 약물 남용자, 혈액투석 환자, HIV 감염자, 혈우병 환자, 한센병 환자, HCV 감 염 산모에서 태어난 아이, HCV 양성인 혈액에 오염된 주사 바늘에 찔리거나 점막이 노출된 보건 의료 종사자 등 고위험군에서 하도록 권고된다(표 2). 107 그러나 고위험 군을 진료 현장에서 찾아내는 것이 쉽지 않기 때문에 2012년 미국에서는 비용대비효 과를 고려하여 고위험군은 물론 1945-1965년 사이에 태어난 성인 인구는 일생에 한 번 C형간염항체(anti-HCV)검사를 받도록 권고하여 선별검사대상을 확대하였다. 108-110 일본의 연구에서도 HCV 항체 선별검사가 고위험군은 물론 일반인구군 모두에서 비 용대비 효과적이었으나 111 유럽의 연구에서는 C형간염 유병률이 높은 인구군에서만 비용대비 효과적이었다. 112 이와 같이 국가별로 C형간염의 역학적 특성과 보건의료체 계가 다르므로 비용대비 효과 연구에 따른 우리나라 실정에 맞는 선별검사 전략이 필 요하다. Table 2. High risk persons recommended for HCV infection screening 107 1) Persons who are suspected of having acute or chronic HCV infection 2) Persons who have received blood/blood products transfusions or organ transplants prior to screening program 3) Persons who have ever injected illicit drugs 4) Persons who have ever been on hemodialysis 5) Persons with HIV infection 6) Persons with hemophilia 7) Persons who have current sexual contact with HCV-infected persons * 8) Children born to mothers infected with HCV 9) Health care providers after a needle stick injury or mucosal exposure to HCV positive blood * The prevalence of infection is low. 17 2015 대한간학회

선별검사 2009년 우리나라에서 20세 이상 성인의 C형간염항체 유병률로 추산한 환자수는 약 32만명 정도이나 당해 보험심사평가원 자료 분석결과 만성 C형간염 진단명으로 진료받은 환자수는 64,501명이었다. 113 이러한 결과는 약 20% 정도의 환자들만이 C 형간염으로 진단되어 진료받고 있을 가능성을 시사한다. 2013년 대한간학회에서 시 행한 일반인 대상 간질환 인식도 조사결과를 보면 약 90%의 일반인들이 C형간염 검 사를 해보지 않았거나 검사 여부를 알지 못한다고 답변하여 일반인의 C형간염에 대 한 인지도가 낮음을 알 수 있었다. 한편 보험심사평가원 자료를 이용한 직접의료비용 연구 결과 1인당 평균연간 비용이 C형간염 환자에서 842,000원, 간경변증 환자에서 1,522,000원, 간암환자에서 6,046,000원으로 급증하며, 간이식환자에서는 57,940,000 원으로 최고비용이 소요되었다. 113 이는 간경변증으로 진행하기 전에 C형간염을 치료 해야 할 당위성을 보여주었다. 더욱이 C형간염을 선별할 수 있는 HCV 항체 검사가 정확하고 검사비도 비싸지 않으며, C형간염을 조기 발견하면 현재 완치율이 90%에 달하는 DAA 치료가 존재한다는 점도 반드시 고려하여야 한다. 최근 발표된 국내 연 구결과 40대, 50대, 60대에 선별검사를 시행할 경우 어느 경우에도 유의한 비용효과 성이 있음이 보고되었다. 114 따라서 국가적으로 C형간염에 대한 적극적인 선별전략을 시행하여 환자를 발굴하고, 질환이 진행하기 전에 효과적인 치료전략으로 완치시키 면 질병부담의 감소는 물론 전 세계적으로 가장 성공적인 C형간염 퇴치국이 될 수 있 을 것으로 기대한다. C형간염 진료 가이드라인 18

진 단 HCV 감염 여부 확인을 위해 생화학적 검사, 혈청검사 및 HCV RNA 검사가 필요하 며, 질병의 감염경로 파악과 감염의 차단을 위해 면밀한 병력청취를 하고 신체검사를 시행한다. 항바이러스 치료를 위해 HCV 유전자형 검사가 필수적이며, 치료여부를 결 정하고 간질환 중증도를 평가하기 위해 영상검사와 간생검 또는 비침습적 간섬유화 평가검사를 시행할 수 있다. 진단을 위한 검사결과 해석을 표 3에 정리하였다. 혈청검사 HCV 항체 검사 혈청이나 혈장에서 HCV 항체를 검출하는 것은 HCV 감염의 고위험군에 대한 선별 검사, 그리고 급성 및 만성 C형간염의 진단을 위한 일차검사이다. 115 면역기능이 정상 인 환자에서 HCV의 core, NS3, NS4, NS5 재조합항원을 사용하여 HCV 항체를 검출 하는 3세대 효소면역분석법(enzyme immunoassay, EIA)의 진단 민감도와 진단 특이 도는 각각 97.2-99.0%와 99.8-100%이다. 116-118 HCV 항체검사의 signal to cutoff Table 3. Interpretation of HCV Assays 107 Anti-HCV HCV RNA Interpretation Further evaluation Positive Positive Acute hepatitis C Chronic hepatitis C Positive Negative Resolution of HCV infection Acute HCV infection during period of low-level viremia. False positive anti-hcv test False negative HCV RNA test Negative Positive Early acute HCV infection Chronic HCV infection in setting of immunosuppressed state False positive HCV RNA test Recheck anti HCV & HCV RNA, 3-6 months later Recheck anti HCV & HCV RNA, 3-6 months later 19 2015 대한간학회

진 단 (S/CO) ratio가 3.8 이상이면 면역탁본법(recombinant immunoblot assay, RIBA)을 이용한 검사결과도 95%에서 양성을 보인다. 119-121 하지만 S/CO ratio가 높아도 모두 진양성은 아니며 장비에 따라 기준이 되는 S/CO ratio가 다를 수 있다. 122 최근에는 EIA보다 항원-항체 반응을 더 민감하게 검출하는 증강화학발광면역분석법(enhanced chemiluminescent immunoassay, CLIA)이나 전기화학발광면역분석법(electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA)의 사용이 늘고 있다. 한편 특별한 장비 없이 타 액이나 천자침 채혈(fingerstick blood)을 이용하여 20분이내 신속하게 HCV 항체 유 무를 진단할 수 있는 현장검사(point-of-care test 또는 rapid diagnostic test)를 이용 할 수 있다. 123,124 HCV 감염 후 HCV 항체가 양성으로 검출되는 평균시간은 8-9주이며 97% 이상의 감염자에서 6개월 내에 HCV 항체가 양전된다. 107,125 HCV 항체는 중화항체가 아니므 로 만성 C형간염 환자는 물론 HCV 감염 후 회복되어도 HCV 항체가 대부분 지속적으 로 검출된다. 따라서 HCV 항체 양성 여부로 현재 감염과 자연 회복된 과거감염을 구 분하지 못한다. 또한 C형간염은 한 번 감염된 후 회복되어도 재감염될 수 있으므로 고위험군에서는 C형간염 항체 검사를 반복해서 시행할 수 있다. HCV 항체검사는 혈 액투석, HIV 중복감염자, 장기이식수혜자나 면역억제 상태에 있는 환자, 저감마글로 불린혈증 또는 무감마글로불린혈증과 같이 면역기능이 심하게 저하된 환자, HCV와 관련된 본태성 혼합한랭글로불린혈증(HCV-associated essential mixed cryoglobulinemia) 환자, 그리고 급성 C형간염의 초기에는 검사의 민감도가 감소하여 위음성률이 높으 므로 126-128 이런 환자들에서는 C형간염의 진단을 위해서 HCV RNA 검사가 필요하다. 반면 자가면역질환을 가진 경우에는 위양성률이 높다. 129 바이러스 검사 HCV RNA 검사 HCV RNA 검사는 정성검사와 정량검사로 분류된다. 정성검사의 검출한계는 50 IU/mL로 과거의 정량검사보다 민감하여 진단을 위해서는 정성적 방법을 사용하고 치료의 추적관찰을 위해서는 정량적 방법을 사용하였다. 115,121,130 그러나 실시간 중합 효소연쇄반응법(real-time PCR)과 transcription-mediated amplification (TMA)이 도 C형간염 진료 가이드라인 20

입된 이후 HCV RNA 정량하한값이 12-15 IU/mL로 매우 예민하고 정량상한값도 7-8 log IU/mL에 이를 정도로 측정범위가 넓으며 유전자형에 무관하게 98-99%의 진단특 이도를 보이므로 115,131-135 최근에는 진단 및 치료반응 평가에 정량 HCV RNA 검사가 널리 사용된다. 127,136 WHO는 1997년부터 혈청 HCV RNA의 측정단위를 HCV copies 수보다는 국제표 준인 IU를 사용하도록 권고하였다. 137,138 그러나 IU/mL 단위를 사용하더라도 동일한 검체를 서로 다른 시약으로 검사하면 검사결과간에 약간의 차이가 발생하므로 139 치 료 전과 치료기간, 치료 후에 가급적 동일한 시약을 이용하여 검사하는 것이 좋다. 107,127 HCV에 감염된 후 2주가 경과하면 혈액에서 HCV RNA가 검출되기 시작하고 76 이 후 빠르게 증가하여 정점지속(plateau)을 이루지만, ALT가 최고로 상승된 시점 이후 에 HCV RNA는 ALT와 거의 같이 감소하기 시작한다. 140 만성간염으로 진행되면 혈중 HCV RNA는 항정상태(steady state)를 유지한다. 140,141 혈중 HCV RNA 농도는 간의 염증이나 섬유화 정도와 유의한 상관관계가 없고 항바이러스 치료를 하지 않은 상태 에서는 시간이 경과하여도 거의 변화가 없다. 142,143 HCV 유전자형(genotype)/유전자아형(subgenotype) 검사 HCV 유전자형 검사는 역학연구에도 유용하지만 항바이러스 치료반응을 예측하는 가장 중요한 인자로 최적의 치료 기간과 약물 용량을 결정하기 위해 항바이러스 치료 전에 반드시 시행해야 한다. 144 1형부터 6형까지 6개의 HCV 유전자형이 있으며 유전 자아형(subtype)은 소문자로 1a, 1b 등으로 표시한다. HCV 유전자형 간에는 염기서 열이 31-33% 이상 서로 차이가 나고, 유전자아형간에는 20-25% 차이가 난다. 145 동일 환자에서 HCV 유전자형은 재감염이 되지 않는 한 변하지 않는다. 직접염기서열분석(direct sequence analysis), 역교잡법(reverse hybridization)과 제한절편질량다형성분석(restriction fragment mass polymorphism, RFMP) 등을 이 용하여 유전자형과 아형을 구분한다. 146 대부분의 유전자형 및 유전자아형(1a/1b) 검 사는 염기서열이 잘 보존되어 있는 5 -untranslated region (5 -UTR)과 HCV core 부위 를 같이 분석한다. 147-150 인터페론 제제와 리바비린을 투여하는 병합요법에서는 유전 자아형에 따라 치료의 선택이 달라지지 않으나 바이러스에 직접 작용하는 DAA의 투 여 시에는 유전자아형(1a/1b)을 정확하게 판별할 수 있는 검사가 필요하다. 148-153 혈 21 2015 대한간학회

진 단 청 HCV RNA 농도가 매우 낮거나 PCR 증폭과정 중 문제가 발생한 경우, HCV 내 핵 산의 심한 다양성이 있으면 유전자형을 확인할 수 없는 경우도 5% 미만에서 있다. 154 HCV 약제내성검사 다양한 종류의 DAA가 치료에 이용되면서 C형간염 치료성적은 향상되었으나 이와 더불어 DAA에 내성을 보이는 아미노산 변이도 발견되어 155 (표 4) 일부 약제를 사용하 는 경우 치료 전 약제내성검사가 필요하다. HCV 내성관련변이(resistance-associated variants, RAV)는 HCV 자연사 중에도 발 생할 수 있고 약물에 의해서도 발생하는데, 자연발생 RAV는 HCV 유전자형 1a형에서 유전자형 1b형보다 더 흔하게 존재한다. 156 단백분해효소억제제(protease inhibitor, PI)에 대한 내성변이는 유전자형 1a형 HCV 감염자의 9-48%에서 관찰되며 1b형 환자 에서는 0.5-4.9%에서 관찰된다. 157-159 NS5A 억제제인 daclatasvir에 대한 RAV는 유전 자형 1b형 HCV 감염자 11.2%에서 발견되고, NS5A 억제제와 NS3/4 PI에 두 가지 모 두에 약제내성을 보이는 경우는 0.4%로 보고되었다. 159 치료 중 발생한 RAV는 약제 가 중단된 후 수주일 내에 소실되기도 하고 48주 이상 검출될 수 있다. 160 그러므로 재 치료시 동일 약제를 사용할 경우 교차내성이 없는 약제와 병합하여 투여해야 한다. 161 HCV RAV 검출은 population sequencing, clonal sequencing 및 deep sequencing 방법으로 시행하는데 위의 세 가지 방법의 예민도에 따라 RAV 빈도가 각각 25%, 5% 및 0.5% 미만이면 검출하지 못한다. 162 치료 전 HCV 약제내성 검사는 일반적으로 필 요하지 않다. 그러나 boceprevir나 telaprevir의 RAV가 simeprevir 작용에 영향을 미 치기 때문에 이들 약제 사용 경험이 있는 유전자아형이 1a형 환자에서 simeprevir를 포함하여 치료할 경우 치료 전에 Q80K 변이여부를 검사하고 만약 Q80K 변이가 존재 하면 다른 치료방법을 고려한다. 또 유전자형 1b형에서 daclatasvir와 asunaprevir 병 합치료시 NS5A 부위 L31I 또는 Y93H 변이가 있으면 SVR률이 유의하게 감소하므로 이 경우에도 변이검사를 치료 전에 시행해야 한다. 치료 중 정기적인 HCV RAV 모니 터링을 권고하지는 않는다. 163 C형간염 진료 가이드라인 22

Table 4. HCV drug resistance-associated variants Target Enzyme Drug Mutation NS3/4 Protease inhibitor 160, 164-171 Boceprevir Telaprevir Simeprevia Asunaprevir V36, T54, V55, Q80, S122, R155, A156, D168 NS5A inhibitors 160,164-166,171-173 Daclatasvir Ledispasvir L28, Q30, L31, Y93 NS5B Polymerase inhibitor 171 Sofosbuvir S282, M289, C316, L320 우발적 노출 시 진단 보건의료종사자가 우발적으로 HCV 감염 혈액에 노출된 후 HCV 감염률이 외국에 서는 1.8%, (0-7%), 59,60,174-178 우리나라에서는 0.92%로 보고되었다. 61 HCV 감염혈액 이나 체액에 노출된 경우 즉시 HCV 항체와 혈청 ALT를 검사하며, HCV 항체가 음성 이면 조기 진단을 위해 4-6주에 HCV RNA 검사를 시행한다. 초기 검사에서 모두 음성 이더라도 노출 후 4-6개월에 HCV 항체와 혈청 ALT 추적검사를 한다. 127,175 HCV 항체 가 양성으로 판정되면 확진 검사가 필요하다. 23 2015 대한간학회

중증도 평가 중증도 평가 C형간염 환자에서 치료를 결정하기 위해 간질환의 중증도를 평가해야 하며 그 방 법으로는 간생검과 기타 비침습적 검사가 있다. 치료 전 간경변증 유무에 따라 치료 반응과 예후에 차이가 있고 간세포암종에 대한 감시검사 전략도 달라지므로 간경변 증 유무를 확인하는 것이 중요하다. 간경변증 유무는 임상소견 또는 간생검이나 비침 습적 간섬유화 검사를 통해 결정할 수 있다. 간생검 간생검을 통해 간손상의 등급과 병기를 파악할 수 있다. 107,179 세계적으로 가장 많 이 쓰이는 등급체계는 METAVIR, 180 Ishak 181 점수체계가 있으며 우리나라에서는 대한 병리학회 소화기병리 연구회에서 제안한 등급체계를 182 이용한다(표 5). 치료 시작 전 간생검이 필수적이지는 않으나 간생검을 통하여 치료 시작 시기를 결정하거나 치료 반응 및 예후에 대한 정보를 얻을 수 있다. 질병의 자연경과, 치료의 부작용과 비용을 고려하여 조직소견에서 2단계(Metavir stage 2 또는 대한병리학회 병기 periportal fibrosis, 이하 F2로 표기) 미만의 경도 섬유화를 보이면 치료를 미룰 수 있다. 76,183,184 이 경우에는 4-5년 후 다시 간생검을 하여 질병의 진행여부를 확인하고 치료개시를 결정한다. 185 유전자형 1형이면서 지속적으로 혈청 ALT가 정상인 환자군의 약 5-30% 에서는 심한 섬유화가 동반되어 있으므로 186-188 이들에서 치료여부를 결정하는데 간 생검이 유용하다. 88,189,190 간세포 내 지방침착과 179,191,192 과도한 철분침착이 193 있으면 치료반응이 불량할 것을 시사하지만 치료의 금기증은 아니다. 194-196 간생검도 시행하 지 않았고 치료도 받지 않은 경우에는 지속적인 모니터링을 해야 하며 혈청 ALT의 상 승과 간질환 진행의 증거가 있으면 간생검과 치료개시를 고려해야 한다. 107 C형간염 진료 가이드라인 24

Table 5. Comparison of Scoring Systems for Histological Stage 107 stage Metavir 180 Ishak 181 Korean Study Group for the Pathology of Digestive Diseases 182 0 No fibrosis No fibrosis No fibrosis (F0) 1 Periportal fibrotic expansion 2 Periportal septae 1(septum) 3 Porto-central septae Fibrous expansion of some portal areas with or without short fibrous septa Fibrous expansion of most portal areas with or without short fibrous septa Fibrous expansion of most portal areas with occasional portal to portal bridging 4 Cirrhosis Fibrous expansion of most portal areas with marked bridging (portal to portal and portal to central) 5 Marked bridging (portal to portal and portal to central) with occasional nodules (incomplete cirrhosis) 6 Cirrhosis Portal fibrosis (F1) Periportal fibrosis (F2) Septal fibrosis (F3) Cirrhosis (F4) 비침습적 섬유화 검사 간생검이 간질환상태를 파악하는 표준검사로 인정받고 있으나, 197,198 침습적 검사 이므로 합병증이 발생할 수 있으며 199,200 표본추출오차가 발생할 수 있고 201 조직판독 에는 숙련자가 필요하고 의료비용이 많이 소요된다. 따라서 추가적 비용 없이 연령, AST, ALT, 혈소판수를 이용하여 간단히 산출하는 aspartate aminotransferase-platelet ratio index (APRI), AST/ALT 비(AAR), Fibrosis-4 score (FIB-4) 등이 간섬유화 정도 를 파악하기 위해 흔히 사용된다. 이외 FibroTest, Hepascore, FibroMeter, FibroSpect II, Enhanced Liver Fibrosis test와 같은 다양한 혈액검사가 섬유화의 정도를 알아보 기 위해 개발되었다. 202-213 APRI는 (AST/upper limit of normal for AST) 100/platelet count ( 10 9 /L)라는 공식을 이용하여 계산하며(www.kasl.org에서 계산가능) 만성 C형간염 환자에서 APRI 가 1.5를 초과하면 Ishak 점수 3 이상의 의미 있는 섬유화를 예측하는 area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) 값이 0.80이며, APRI가 2를 초과하 면 간경변증 예측 AUROC 값이 0.89로 보고되었다. 214 AAR의 정상치는 0.8 정도이나 25 2015 대한간학회

중증도 평가 간섬유화가 진행됨에 따라 증가하여 만성 C형간염에서 AAR이 1 이상이면 간경변증 의 양성예측률은 73.7-100%로 알려져 있다. 207,215-217 FIB-4 점수는 age (yr) AST (IU/L)/platelet count (10 9 /L [ALT (IU/L) 1/2 ])라는 공식을 이용하여 계산하며(www. kasl.org에서 계산가능) FIB-4 절단값이 1.45 미만이면 진행된 간섬유화(Ishak 점수 4-6)가 없을 가능성이(negative predictive value) 90%이며, FIB-4 절단값이 3.25를 넘으면 진행된 간섬유화의 양성예측률이 65%이다. 218 순간탄성도 측정을 이용하여 섬유화 정도를 파악할 수 있으나 219-222 비만한 환자에 서는 측정이 불가능한 경우가 많고 급성간염과 같이 섬유화는 심하지 않아도 염증괴 사가 심한 경우에는 순간탄성도가 실제보다 높은 경우가 많아 아직 간생검을 대체하 지 못한다. 223,224 만성 C형간염의 경우 F2 이상의 의미 있는 섬유화를 판정하는 절단 값은 7.1-8.8 kpa로 연구마다 차이가 있고 AUROC가 0.79-0.83으로 보고되었으며, 225 절단값 12.5-14.6 kpa에서 간경변증 진단의 AUROC는 0.95-0.97이었다(양성예측도 77-78%, 음성예측도 95-97%). 202,209,219,225-228 이외 새로 개발된 비침습적 섬유화 검사로는 acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging, real time elastography, magnetic resonance (MR) elastography, diffusion-weighted MR image와 MR spectroscopy 등이 있으나 아직 유효성에 대한 검증이 필요하다. 229-231 권고사항 1. 우리나라에서 HCV 선별검사는 고위험군뿐 아니라 HCV 유병률이 증가하는 40대 이상의 인구에서 시행할 것을 고려한다. (C1) 2. 급성 또는 만성간염이 의심되면 HCV 감염여부 확인을 위해 HCV 항체를 검사한다. (A1) 3. HCV 항체 양성자에서는 혈중 HCV RNA를 검사하여 HCV 감염을 확진한다. (A1) 4. HCV 항체는 음성이어도 급성 C형간염이 의심되거나 면역억제 상태에서 원인미상 의 간질환이 있으면 혈중 HCV RNA를 검사한다. (A1) 5. 항바이러스 치료 전에는 HCV RNA 정량검사와 HCV 유전자형 및 유전자아형 (1a/1b) 검사를 시행한다. (A1) C형간염 진료 가이드라인 26

5. 항바이러스 치료 전에는 HCV RNA 정량검사와 HCV 유전자형 및 유전자아형 (1a/1b) 검사를 시행한다. (A1) 6. HCV 감염혈액이나 체액에 노출된 경우 즉시 HCV 항체와 혈청 ALT를 검사하며, HCV 항체가 음성이면 조기 진단을 위해 4-6주에 HCV RNA 검사를 시행하고, 초기 검사에서 모두 음성이더라도 노출 후 4-6개월에 HCV 항체와 혈청 ALT 추적검사를 한다. (B2) 7. 항바이러스 치료 전에 간질환 중증도를 평가한다. (A1) 8. 항바이러스 치료 시작시기 결정과 예후 판정을 위해 간생검을 시행할 수 있고, (B1) 비침습적 간섬유화 검사를 사용할 수 있다. (B1) 27 2015 대한간학회

치료 목표 치료 목표 C형간염 치료의 목표는 HCV를 박멸하여 간경변증의 합병증, 간세포암종 및 HCV 감염으로 인한 간외 합병증의 발생을 막고 궁극적으로 이로 이한 사망을 예방하는 것 이다. 만성 C형간염은 수십 년에 걸쳐 서서히 진행하여 궁극적 치료 목표를 단기간 내에 평가하기 어려우므로 실제 항바이러스 치료의 구체적 목표는 치료 종료 후 12주 또는 24주에 예민한 검사법으로 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태인 지속바이러 스반응(sustained virological response, SVR)에 도달하는 것이다. 기존의 표준 치료 였던 페그인터페론 알파와 리바비린 병합 요법을 대상으로 한 대부분의 연구는 검출 한계 50 IU/mL 이하인 검사법으로 치료 종료 후 24주에 SVR을 판정하였던 232 반면에 DAA를 대상으로 한 연구에서는 검출 한계 10-25 IU/mL인 검사법으로 233,234 치료 종 료 후 12주에 SVR을 평가하였다. SVR에 도달하면 99% 이상의 환자에서 혈중 HCV가 지속적으로 검출되지 않아, SVR은 실질적 HCV 박멸로 간주된다. 232 SVR에 도달한 환 자의 90% 이상에서 조직학적 간섬유화가 호전되거나 최소한 악화되지 않으며, 235,236 간경변증의 합병증 발생률이 SVR이 없는 군에 비하여 유의하게 감소하며 237 간세포암 종의 발생이 감소하고 238,239 생존율이 향상된다. 240,241 또한 SVR은 혼합 한랭글로불린 혈증이나 사구체 신염 등 HCV 감염과 연관된 간외 합병증을 호전시킨다. 242,243 권고사항 1. 만성 C형간염 치료의 궁극적 목표는 HCV를 박멸하여 HCV 감염으로 인한 간경변 증의 합병증, 간세포암종, 간외 합병증의 발생 및 이로 인한 사망을 예방하는 것이 다. (A1) 2. 만성 C형간염의 단기 치료 목표는 치료 종료 12주 또는 24주째 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태인 SVR에 도달하는 것이다. (A1) C형간염 진료 가이드라인 28

치료 대상 만성 C형간염 환자는 치료의 금기증이 없으면 누구나 치료의 대상이 된다. 그러나, 병의 자연 경과를 고려할 때 치료에 따르는 이득과 위험을 저울질하여 이득이 클수록 치료의 우선 대상이 된다. 일반적으로 간섬유화 단계 F2 이상이면 적극적으로 치료를 권하는데, F3 이상의 진행된 섬유화나 간경변증의 경우 간경변증의 합병증과 간세포 암 발생 위험이 높으므로 우선적으로 치료해야 한다. 90 간이식 전후 HCV를 성공적으 로 치료한 경우 이식 후 환자 및 이식편 생존율이 향상되므로 244,245 간이식 전후의 환 자도 우선적인 치료 대상이다. 혼합한랭글로불린혈증으로 인한 합병증, 사구체신염 등의 HCV 감염과 연관된 심각한 간외 합병증이 있는 경우에도 HCV 치료 후 예후가 호전되므로 242,243 우선적으로 치료한다. DAA가 도입되면서 과거 치료의 금기였던 비 대상성 간경변증도 치료의 대상이 된다. 간세포암 환자가 항바이러스 치료로 SVR에 도달하면 간세포암의 재발이 줄고 생존율이 호전될 수 있다. 246,247 따라서, 간세포암 을 동반한 환자는 간세포암을 동반하지 않은 환자와 동일한 기준으로 치료하되, 간세 포암의 예후와 이로 인한 기대 여명을 고려하여 치료 여부를 결정한다. 간섬유화가 경미한 경우에는 환자의 연령, 치료 의지, 향후 적용 가능한 새로운 치 료법 등을 고려하여 치료 시기를 결정할 수 있다. 이러한 원칙을 개별 환자에게 적용 하기 위하여 대상 환자를 선택할 때에는 치료의 부작용 및 치료 효과에 대해 충분히 설명하여 환자와 정보를 공유하고 환자의 치료 의지를 확인하고 결정해야 한다. DAA 는 부작용이 적어 치료 금기가 제한적이다. 사구체여과율 30 ml/min 미만의 심한 콩 팥기능 장애가 있는 환자에서 sofosbuvir는 그 대사산물의 혈중 농도가 크게 상승하 므로 금기이며, daclatasvir, ledipasvir 및 asunaprevir 등의 안전성도 아직 확인되지 않았다. Paritaprevir, dasabuvir와 asunaprevir는 비대상성 간경변증 환자에서 혈중 농도가 크게 증가하므로 사용 금기이다. 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법 시 심각한 부작용이 예상되는 치료의 절대적 금기는 조절되지 않는 우울증이나 정신질 환, 조절되지 않는 자가면역질환, 간 이외의 고형장기이식; 치료되지 않은 갑상선 질 29 2015 대한간학회

치료 대상 환, 임신 중이거나 피임의 의지가 없는 경우, 조절되지 않는 고혈압, 심부전, 관상동맥 질환, 조절되지 않는 당뇨, 만성 폐쇄성 폐질환 등의 심각한 내과 질환, 2세 이하 및 HCV 치료제에 과민성이 있는 경우 등이다. 권고사항 1. 치료 금기가 없는 모든 C형간염 환자는 치료의 대상으로 고려한다. (A1) 2. F3 이상의 진행된 섬유화(대상성 및 비대상성 간경변증 포함) 환자는 우선적으로 치료한다. (A1) 3. 간이식 전후 환자는 우선적으로 치료한다. (A1) 4. 혼합한랭글로불린혈증, 사구체신염 등 HCV 감염과 연관된 심각한 간외합병증을 동반한 환자는 우선 치료한다. (A1) 5. 치료 여부는 간질환의 중증도, 간외 합병증, 치료 성공 확률, 심각한 부작용 발생 가 능성, 동반 질환유무, 환자의 치료 의지 등을 고려하여 개별화해야 한다. (B1) 6. 간질환 이외의 질환으로 기대 여명이 짧은 환자들에게 HCV 치료는 권고되지 않는 다. (B1) C형간염 진료 가이드라인 30

치료 반응의 정의 치료 종료 시점에 예민한 검사법으로 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태를 치 료종료 바이러스 반응(end-of-treatment response, ETR)이라 정의한다. 치료 종료 12 주 또는 24주째 예민한 검사법으로 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태를 SVR로 정의한다. 최근 연구에서 치료 종료 12주째 평가한 SVR과 치료 종료 24주에 평가한 SVR의 일치율이 치료 약제와 관계없이 98% 정도로 알려졌다. 248 치료 중 소실되었던 혈중 HCV RNA가 재출현하면 바이러스 돌파현상(breakthrough), 치료 종료 후 소실 되었던 혈중 HCV RNA가 재출현하면 재발(relapse)로 정의한다. 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법은 상당한 부작용과 비용을 동반한다. 한 편, 치료 중 혈중 HCV RNA 소멸 시기가 빠를수록 SVR률이 높아진다. 249 치료 4, 12, 24주째 혈청 HCV RNA를 측정하여 치료에 대한 개인별 바이러스 반응을 평가하고 그 에 따른 SVR 예측률에 따라 치료 기간을 줄이거나 연장하는 전략을 치료 반응에 따 른 요법 (response-guided therapy)이라고 한다. 그러나 DAA 병합 요법시에는 이러 한 전략을 따르지 않는다. 치료 반응에 따른 요법을 위해 평가하는 급속 바이러스 반응(rapid virological response, RVR)은 치료 4주째 검출 한계 50 IU/mL 이하의 예민한 검사법으로 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태로 정의하며, 유전자형 1형 만성 C형간염 환자에서 RVR이 있으면 SVR은 87.5-100%로, RVR이 없으면 SVR은 33.3-63.8%로 예측된 다. 250-252 유전자형 2,3형 만성 C형간염 환자에서 RVR 유무에 따른 SVR 예측률은 각 각 85-86.5%와 54-58.3%이다. 251,253 조기 바이러스 반응(early virological response, EVR)은 치료 12주째 혈중 HCV RNA가 치료 전 기저값에 비해 2 log 이상 감소하거나 검출 한계 50 IU/mL 이하의 예민한 검사법으로 검출되지 않는 상태로 정의하는데, 유전자형 1형 만성 C형간염 환자에서 EVR이 없으면 SVR에 도달할 가능성이 3%로 매 우 낮다. 254-256 따라서 EVR이 없으면 치료를 중단함으로써 치료에 따르는 부작용과 비 용을 줄일 수 있다. EVR은 치료 12주째 검출 한계 50 IU/mL 이하의 예민한 검사법으 31 2015 대한간학회

치료 반응의 정의 로 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 완전 조기 바이러스 반응(complete EVR, cevr) 과 HCV RNA가 2 log 이상 감소하였으나 검출되는 부분 조기 바이러스 반응(partial EVR, pevr)으로 나뉘어 정의된다. pevr에 도달한 유전자형 1형 HCV 감염환자 중 치료 24주째 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 경우를 지연 바이러스 반응(delayed virological response, DVR)으로 정의한다. 257,258 치료 무반응(null response)은 치료 12주째 혈중 HCV RNA가 2 log 미만으로 감소하는 상태로 정의되며, 부분 무반응 Table 6. Definitions of virological responses during the combination therapy of peginterferon-a and ribavirin Virological response Definition Clinical implication Rapid virological response (RVR) Undetectable HCV RNA (<50 IU/mL) at week 4 of therapy Early virological ł 2 log reduction of HCV RNA level from response (EVR) baseline at week 12 of therapy Complete EVR (c-evr) Undetectable HCV RNA at week 12 of Partial EVR (p-evr) therapy EVR but detectable HCV RNA at week 12 of therapy Delayed virological response (DVR) End of treatment response (ETR) Sustained virological response (SVR) Null response (NR) Partial nonresponse Breakthrough Relapse ł 2 log reduction of HCV RNA level from baseline but detectable HCV RNA at week 12 and undetectable HCV RNA at week 24 Undetectable HCV RNA at the end of 24 or 48 weeks of treatment Undetectable HCV RNA (<50 IU/mL) at 12 or 24 weeks after treatment < 2 log reduction of HCV RNA level from baseline at week 12 of therapy ł 2 log reduction of HCV RNA level from baseline but detectable HCV RNA at week 12 and 24 Reappearance of HCV RNA in serum during treatment after virological response Reappearance of HCV RNA after treatment is discontinued May allow shortening of course for genotypes 2&3 and possibly genotype 1 with low viral load Negative predictor of SVR Best predictor of a long-term response to treatment C형간염 진료 가이드라인 32

(partial nonresponse)은 치료 12주째 혈중 HCV RNA가 2 log 이상 감소하나 12-24주 사이에 HCV RNA가 검출되는 상태이다(표 6). 33 2015 대한간학회

치료 반응 예측 인자 치료 반응 예측 인자 DDA 치료 시 낮은 SVR에 대한 예측 인자는 HCV 유전자형 3형, 259 간경변증, 259 이 전 치료 실패 경험, 259 HCV 내성관련변이의 존재 233,260 등으로 보고되었다. 페그인터페론 알파와 리바비린 병합 요법 시 치료 전 SVR을 예측하는 가장 중요한 인자는 HCV 유전자형, 254,261,262 조직학적 섬유화 정도, 263 그리고 숙주의 IL28B 유전적 다형성이다. 263,264 HCV 유전자형 1형 환자의 SVR률은 40-60%인데 비해 2, 3형 환자 의 SVR률은 약 70-80%이다. 254,265 조직학적으로 섬유화 단계 F0-F2군이 F3-F4군에 비 하여 SVR률이 약 2.7배 높다. 263 혈중 HCV RNA가 400,000-800,000 IU/mL 이하이면 그 이상인 경우보다 SVR률이 약 2.4-2.7배 높다. 250,263,266 40세 이상의 고령, 254 흑인, 267 체중 >70 kg, 254,261 인슐린 저항성 268,269 등의 조건이 있으면 SVR률이 낮아진다. IL28B 유전자의 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism), 즉 rs12979869 위치의 C 또는 T allele 여부와 rs8099917의 유전적 다형성이 SVR에 영향을 미친다. 270 유전 자형 1형의 SVR률은 백인에서 각각 CC형 69%, CT형 33%, TT형 27%이고, 흑인에서 각각 48%, 15%, 13%였다. 263,271 유전자형 1형 HCV에 감염된 국내 환자의 경우 SVR률 이 CC형에서는 73-88%, CT형에서는 0-40%였다. 272-274 인종마다 유전적 다형성의 분 포가 달라 CC형이 우리나라에서는 약 88-89%를 차지하는데 비해, 272-274 흑인에서는 17%로 상대적으로 드물며, 백인에서는 37%이다. 263 따라서 우리나라에서는 약 90% 의 인구가 CC형을 보이므로 치료 반응 예측 인자로서 검사의 유용성이 낮다. 페그인터페론 알파와 리바비린 병합 요법 중 SVR을 예측하는 지표로는 RVR이 가 장 강력하여, 250,252 RVR이 있으면 그렇지 않은 군에 비해 SVR이 9배 증가한다. 263 한편 EVR은 SVR의 강력한 음성 예측인자로, EVR이 없으면 SVR에 도달할 가능성이 3%로 매우 낮다. 255 또한 치료 약제에 대한 순응도가 80% 이상일 때 SVR이 증가하므로, 275 순응도를 점검하고 유지하려는 노력을 통하여 SVR률을 높일 수 있다. C형간염 진료 가이드라인 34

새로운 치료 약제들, direct acting antivirals (DAA) DAA는 HCV 생활사에 직접 작용하여 항바이러스 효과를 나타낸다. 약제의 작용 부위에 따라 HCV NS3/4A 단백분해효소억제제(protease inhibitor, PI), NS5A 억제 제, NS5B 중합효소억제제 등이 있다. NS3/4A PI는 가장 먼저 개발된 DAA로 HCV 증 식에 필수적인 다단백 분해과정을 차단한다. 현재까지 개발된 약제로는 boceprevir, telaprevir, simeprevir, asunaprevir, paritaprevir 등이 있다. NS5A 억제제는 HCV 복 제 및 조립을 억제하며, 여러 유전자형에 작용하고 다른 약제와 병합할 경우 상승 효 과를 나타낸다. 약제로는 daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir 등이 있다. NS5B 중합효 소억제제는 구조에 따라 뉴클레오시드 중합효소억제제(sofosbuvir)와 비뉴클레오시 드 중합효소억제제(dasabuvir, beclabuvir)로 구분된다. 새로운 약제들마다 기본적 특성, 용량 및 복용법에 차이가 있어, 간기능 및 콩팥기 능 장애를 동반한 환자에서 적절한 약제를 선택하고 사용할 수 있어야 한다. 또, 함께 투약하는 여러 약제들과 약제간 상호작용을 유발할 수 있으므로, 치료 전에 반드시 사용하고 있는 모든 약제에 대하여 약제간 상호작용 여부를 확인하여야 한다. 약제간 상호작용에 대한 정보는 여러 웹사이트(예: www.hep-druginteractions.org)에서 얻 을 수 있다. 권고사항 1. DAA 치료 시 각 약제의 특성을 이해하고, 간기능 및 콩팥기능 등을 고려하여 적절 한 약제를 선택한다. (A1) 2. DAA는 다양한 약제와 약제간 상호작용을 유발할 수 있으므로 반드시 치료 전 사용 하고 있는 모든 약제에 대하여 상호작용 여부를 확인해야 한다. (A1) 35 2015 대한간학회

새로운 치료 약제들, direct acting antivirals (DAA) Simeprevir Simeprevir는 NS3/4A PI이다. 1. 치료 용량 및 투약 Simeprevir는 150 mg (1 캡슐)의 용량을 식사와 함께 경구로 하루에 한 번 투여한다. 2. 약동학 Simeprevir는 간의 CYP3A에 의해 대사된 후, 담즙을 통해 배출되며, 콩팥을 통한 배출은 거의 없다. 따라서 콩팥기능 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 진행 된 간기능 장애 환자를 대상으로 한 연구에서 Child-Turcotte-Pugh (CTP) 분류 B와 C 인 환자에서 혈중농도가 증가되었으나, 실제로 비대상성 간경변증(CTP 분류 B와 C) 환자를 대상으로 simeprevir와 sofosbuvir 병합 투여 시 simeprevir와 관련된 이상소 견은 관찰되지 않았다. 3. 약제 상호작용 CYP3A4를 유도 또는 억제하는 약제는 simeprevir의 혈중농도를 유의하게 낮추거 나 높일 수 있어 함께 사용하지 않는 것을 권장한다. 금기되는 약제에는 항경련제 (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin), 항생제(erythromycin, clarithromycin), 항마이코박테리아제(rifampin, rifabutin, rifapentine), 항진균제(itraconazole, ketoconazole, fluconazole, voriconazole), dexamethasone, cisapride, 허브 제품(milk thistle, St John s wort), HIV 약제(cobicistat를 포함하는 항레트로바이러스제, efavirenz, etravirine, nevirapine, ritonavir) 등이 있다. 면역 억제제 중 tacrolimus, sirolimus는 병합 투여가 가능하나, cyclosporine은 simeprevir의 혈장 농도를 유의하게 증 가시킬 수 있어 병합 투여는 권장되지 않는다. 일부 항부정맥제, 와파린, 칼슘 채널 차단제, HMG Co-A reductase 및 진정제, 항불안제는 simeprevir와 함께 투여 시 각 각의 약제 용량 조절이 필요하다. C형간염 진료 가이드라인 36

4. 부작용 및 안전성 Simeprevir 투여 시 발생한 이상반응은 발진, 감기증상, 가려움, 구역이 있었으며 대조군과 유의한 차이는 없었다. 대조군과 비교하여 고빌리루빈혈증(simeprevir 8% vs. 대조군 3%)과 광과민성이 유의하게 높게 발생하였다. Asunaprevir Asunaprevir는 NS3/4A PI이다. 1. 치료 용량 및 투약 Asunaprevir는 100 mg (1 캡슐)을 식사와 관계없이 경구로 하루에 두 번 투여한다. 2. 약동학 Asunaprevir는 CYP3A에 의해 대사되며, 대부분 대변을 통해 배출되고 소량이 소 변으로 배출된다. 정상인과 비교하여 CTP 분류 A 환자에서 약제 혈중농도는 유의한 차이가 없었으나, CTP 분류 B와 C 환자에서는 혈중농도가 상승하여 asunaprevir는 투여하지 않는다. 사구체 여과율 30-80 ml/min에 해당하는 콩팥기능 장애를 가진 환 자에서 약제 용량 조절은 필요하지 않으나, 투석을 받지 않는 사구체 여과율 <30 ml/min의 심한 콩팥기능 장애를 가진 환자에서 asunaprevir는 100 mg 하루 1회 복 용으로 조정한다. 3. 약물상호작용 CYP3A4에 영향을 주는 약제는 asunaprevir의 혈중농도를 변화시켜 함께 투여하지 않는 것이 좋다. 또한, asunaprevir가 CYP2D6를 억제하기 때문에 항부정맥 약제 (flecainide, propafenone) 및 항정신병약제(thioridazine)를 병합투여하는 것은 부정 맥을 일으킬 수 있어 금기이다. Organic anion transporting polypeptide(oatp) 1B1 또는 2B1을 억제하는 약제(rifampin, cyclosporine, sirolimus, gemfibrozil)는 asunaprevir 의 치료 효과를 낮출 수 있어 병합 투여해서는 안 된다. 37 2015 대한간학회

새로운 치료 약제들, direct acting antivirals (DAA) 4. 부작용 및 안전성 Daclatasvir와 asunaprevir를 병합 투여한 연구에서 발생한 이상반응은 두통, 피로, 설사, 구역, ALT 상승이었다. 여러 연구에서 ALT 또는 AST가 정상 상한치의 5배 이상 초과하여 상승한 빈도는 3-4%이다. Daclatasvir Daclatasvir는 NS5A 억제제이다. 1. 치료 용량 및 투약 Daclatasvir는 60 mg (1정)을 식사와 관계없이 경구로 하루에 한 번 투여하며, 감량 투여가 필요한 경우에는 30 mg (1정)을 하루에 한 번 투여한다. 2. 약동학 Daclatasvir는 CYP3A에 의해 대사되며, 약 90%가 대변으로 배출되고 10% 미만이 소변으로 배출된다. 사구체 여과율이 30-80 ml/min인 경우에는 약제 용량 조절이 필 요하지 않으나, 사구체 여과율이 30 ml/min 미만이거나 투석을 필요로 하는 말기 콩 팥병 환자에서 안전성은 아직 평가되지 않았다. 간기능 장애는 약제의 혈중농도에 임 상적으로 유의한 영향이 없어 용량 조절은 필요하지 않다. 3. 약물상호작용 CYP3A4에 영향을 주는 약제는 daclatasvir의 혈중농도에 변화를 줄 수 있어 가능하 면 함께 사용하지 않는 것이 좋다. 4. 부작용 및 안전성 Daclatasvir와 asunaprevir를 병합 투여한 연구에서 발생한 이상반응은 두통, 피로, 설사, 구역, ALT 상승이다. C형간염 진료 가이드라인 38

Sofosbuvir Sofosbuvir는 NS5B 뉴클레오시드 중합효소 억제제이다. 1. 치료 용량 및 투약 Sofosbuvir는 400 mg (1정)을 식사와 관계없이 경구로 하루에 한 번 투여한다. 2. 약동학 Sofosbuvir는 간에서 human cathepsin A (CatA), carboxylesterase 1 (CES1), histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) 및 pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway를 통하여 활성화되며, 약 80%는 소변, 14%는 대변으로 배출된다. 사구체 여과율이 30-80 ml/min인 경우에는 약제 용량 조절이 필요하지 않으나, 사구체 여과 율이 30 ml/min 미만이거나 투석을 요하는 말기 콩팥병 환자에서는 이 약의 대사산 물 노출이 최고 20배까지 증가될 수 있어 투여를 권고하지 않는다. 간기능 장애는 약 제의 혈중 농도에 유의한 영향이 없어 용량 조절은 필요하지 않다. 3. 약물상호작용 Sofosbuvir는 P-glycoprotein (P-gp)에 의해 운반되기 때문에 P-gp를 유도하는 약제 (rifampin, carbamazepine, phenytoin, St. John s wort)들은 sofosbuvir의 효과를 감 소시킬 수 있다. Daclatasvir, simeprevir 또는 ledipasvir를 sofosbuvir와 병합 투여하 는 경우에 amiodarone을 추가로 투여하면 심각한 서맥이 발생할 수 있어 금기이다. 4. 부작용 및 안전성 Sofosbuvir와 리바비린 병합 투여 시 발생한 이상반응은 피로, 두통, 구역, 불면이 다. Sofosbuvir와 페그인터페론 알파 및 리바비린 병합요법 시에는 피로, 두통, 구역, 불면, 가려움 등의 이상 반응이 있었다. 39 2015 대한간학회

새로운 치료 약제들, direct acting antivirals (DAA) Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir는 NS5A 억제제이고 sofosbuvir는 NS5B 뉴클레오시드 중합효소 억제제 이다. 1. 치료 용량 및 투약 Ledipasvir/sofosbuvir는 ledipasvir 90 mg과 sofosbuvir 400 mg을 포함하는 고정 용량 단일 정제로 식사와 관계없이 경구로 하루에 한 번 투여한다. 2. 약동학 ledipasvir는 아직 명확히 밝혀지지 않은 기전의 산화 과정으로 대사되며, 대부분 대변으로 배출된다. 사구체 여과율이 30-80 ml/min인 경우에는 약제 용량 조절이 필 요하지 않으나, 사구체 여과율이 30 ml/min 미만이거나 투석을 필요로 하는 말기 콩 팥병 환자에서 이 약의 안전성은 아직 평가되지 않았지만 sofosbuvir에 준하여 투여 가 권고되지 않는다. 간기능 장애는 약제의 혈중농도에 유의한 영향이 없어 용량 조 절이 필요하지 않다. 3. 약물상호작용 Ledipasvir/sofosbuvir 투여시 P-gp의 기질이 되는 약제(digoxin, dabigatran)들과 P-gp에 의해 운반되는 약제(aliskrein, amlodipine, buprenorphine, carvedilol, cyclosporine)들의 병합투여에는 주의가 필요하다. Ledipasvir/sofosbuvir와 amiodarone (또는 dronedarone)의 병합투여는 서맥을 일으킬 수 있어 금기이다. Ledipasvir 는 OATP를 억제하여 rosuvastatin의 혈중 농도가 증가할 수 있어 병합 투여는 권장되 지 않으며, 그 외 스타틴 제제를 사용하는 경우에도 약물 관련 이상 반응에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다. Ledipasvir의 용해도는 ph가 증가함에 따라 감소하기 때 문에, 위의 ph를 증가시키는 약물(제산제, H2 수용체 길항제, 프로톤 펌프 저해제)들 은 ledipasvir의 농도를 감소시킬 수 있다. Ledipasvir/sofosbuvir는 tenofovir를 포함 하는 항레트로바이러스제와 함께 투여 시 tenofovir 혈중 농도가 증가하여 신독성을 증가시킬 수 있으므로 신기능에 대한 모니터링과 같은 주의가 필요하다. C형간염 진료 가이드라인 40

4. 부작용 및 안전성 Ledipasvir/sofosbuvir 투여 시 발생한 이상반응은 피로 두통, 구역, 설사, 불면 등 이다. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir Ombitasvir는 NS5A 억제제이고 paritaprevir는 NS3/4A PI이며, 약동학적 증강제 역할을 하는 CYP3A4 억제제인 저용량의 ritonavir와 함께 투여한다. Dasabuvir는 NS5B 비뉴클레오시드 억제제이다 1. 치료 용량 및 투약 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir는 ombitasvir 12.5 mg, paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg (1정)을 포함하는 고정 용량 단일 정제로 음식과 함께 경구로 2정을 하루에 한 번 투여하며, dasabuvir는 250 mg (1정)을 음식과 함께 경구로 하루 두 번 투여한다. 2. 약동학 Ombitasvir는 산화에 의한 amide 가수분해로 대사되고, paritaprevir는 CYP3A4, dasabuvir는 CYP2C8에 의해 대사된다. Ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir 모두 대 사물의 대부분이 대변으로 배출된다. 콩팥 기능장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하 지 않으며, 투석에 의해 제거되는지 여부는 현재 밝혀져 있지 않다. CTP 분류 A 환자 에서는 용량 조절은 필요하지 않으나, CTP 분류 B와 C 환자에서 paritaprevir, dasabuvir 는 혈중농도가 많이 증가하여 투여해서는 안 된다. 3. 약물상호작용 CYP3A4에 의해 대사되는 약제(alfuzosin, amiodarone, astemizole, terfenadine, cisapride, ergot derivatives, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, oral midazolam, triazolam, quetiapine, quinidine, salmeterol, sildenafil)의 병용투여는 금기이다. 또 한, CYP2C8을 유도 또는 억제하는 약제는 dasabuvir의 치료 효과를 감소시키거나 혈 41 2015 대한간학회

새로운 치료 약제들, direct acting antivirals (DAA) 중농도를 증가시킬 수 있어 병합 투여하지 않는다. HIV와 중복 감염자에서는 항레트 로바이러스제와의 약제간 상호 작용을 고려해 투여해야 한다. 4. 부작용 및 안전성 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir 치료에서 발생한 이상반응은 무력 감, 피로, 구역, 불면, 가려움, 피부반응 등이다. C형간염 진료 가이드라인 42

만성 C형간염의 치료 최근 만성 C형간염의 치료는 눈부시게 빠른 속도로 발전하고 있다. 기존의 표준치 료인 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법은 비교적 낮은 치료효과와 함께 심한 부작용으로 그 효용성이 줄어들었으며, 페그인터페론 알파와 리바비린 및 1세대 NS3/4A PI (boceprevir, telaprevir) 병합요법도 높은 약제비, 약제 내성과 부작용 등 으로 치료에 제한적이었다. DAA는 HCV 비구조(non-structural, NS) 단백의 특정 부위에 직접 작용하여 HCV 증식을 차단시켜 치료효과를 나타내며, 작용기전과 표적 부위를 기준으로 NS3/4A PI, NS5A 억제제, NS5B 중합효소억제제 등으로 분류된다. 약제들은 작용부위마다 각 각 특징적인 장점과 단점을 가지고 있어, 주로 작용부위가 다른 2가지 이상의 DAA를 병합하여 투여하거나, 치료가 어려운 환자에서는 리바비린을 추가로 투여하여 12주 또는 기간을 24주로 연장치료 하여 90%에 달하는 SVR률을 보인다. 우리나라에서는 2014년 5월에 DAA로서는 처음으로 boceprevir가 식약처에서 승 인되어 C형간염 치료에 사용되었으며, 2015년 11월 현재까지 NS5A 억제제인 daclatasvir, 2세대 PI인 asunaprevir, NS5B 중합효소억제제인 sofosbuvir, NS5A 억제제인 ledipasvir와 sofosbuvir를 포함하는 고정 용량 단일 정제 ledipasvir/sofosbuvir가 승 인되었다. 향후 여러 종류의 DAA가 순차적으로 허가를 기다리고 있는 상황으로 C형 간염 치료에 많은 도움이 될 것으로 생각된다. 하지만 DAA 치료에서 높은 가격, 약제 내성, 다양한 약제간 상호작용 등은 여전히 해결해야 할 문제이다. 페그인터페론 알 파와 리바비린 병합투여는 일부 유전자형에서 치료효과가 좋고, DAA에 비해 상대적 으로 비용이 저렴하며, DAA 투여가 어려운 상황에서는 아직도 유용한 치료이다. 향 후 비용-효과 면에서 우수하고, 치료 기간이 짧으며, 부작용이나 약제간 상호작용이 적은 DAA가 임상 적용될 것으로 기대된다. 43 2015 대한간학회

유전자형 1형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 유전자형 1형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 치료 경험이 없는 유전자형 1형 치료 치료 경험이 없는 유전자형 1형 환자 865명을 대상으로 ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료를 시행하였을 때 SVR률은 99%였다. 리바비린을 추가하거나 치료 기간을 24주 로 연장하여도 추가적인 이득은 없었다. 276 연령, 치료 전 HCV RNA 농도, 간경변증 동반 여부, IL28B 유전자 다형성, 유전자아형(1a 혹은 1b)에 따른 SVR률의 차이는 없 었다. 이들 중 16%의 환자에서는 치료 전 ledipasvir에 대한 RAV가 검출되었으나 RAV 존재 여부는 치료 결과에 유의한 영향을 주지 않았다. 277 치료 전 HCV RNA 농도 가 6,000,000 IU/mL 미만 환자를 대상으로 한 연구에서 ledipasvir/sofosbuvir와 리바 비린 8주 병합요법은 SVR률 97%였고, ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료에서는 SVR률 96%을 보여 일부 환자에서는 치료 기간을 단축할 수 있었다. 278 Ledipasvir/sofosbuvir 와 리바비린 병합요법 또는 ledipasvir/sofosbuvir 치료를 시행한 513명의 유전자형 1 형 대상성 간경변증 환자 통합 분석에서 12주 치료는 SVR률 95%, 24주 치료는 98% 를 달성하여, 치료 경험이 없는 간경변증 환자에서 리바비린 병합이나 치료기간 24주 연장은 추가적 이득이 없었다. 279 치료경험이 없는 473명 유전자 1형 만성 C형간염에서 ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir와 dasabuvir 및 리바비린 12주 병합요법은 SVR률 96% (1a: 95%, 1b: 98%) 를 보였다. 280 비슷한 환자군을 대상으로 진행된 다른 연구에서 리바비린이 추가되지 않았을 경우 유전자아형 1b형에서는 SVR률이 99%로 높게 유지되었으나, 1a형에서는 90%로 다소 감소하였다. 281 대상성 간경변증에서 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir 및 리바비린 12주와 24주 병합요법을 비교하였을 때, 1a형 경우에는 SVR 률이 각각 92% (59/64), 93% (52/56)였고, 1b형 경우에는 SVR률이 모두 100%를 보 였다. 282 최근에 보고된 3상 연구에서 유전자아형 1b형 간경변증 환자에서는 리바비 린을 추가하지 않고 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir 12주 병합요법으 C형간염 진료 가이드라인 44

로 100% SVR률을 보여, 283 유전자아형 1b형 대상성 간경변증에서는 리바비린을 추가 하지 않고 12주 병합요법을 권고한다. 한국인 21명이 포함된 치료 경험이 없는 유전자아형 1b형 205명에서 daclatasvir와 asunaprevir 병합 24주 요법은 90% SVR률을 보였다. 233,284 성별, 인종, IL28B 유전자 다형성, 간경변증 유무 등에 따라 차이가 없었다. 그러나, 치료 전 NS5A 부위의 L31 혹은 Y93 코돈의 변이가 존재하면 SVR률이 유의하게 낮았다. Daclatasvir와 asunaprevir 병합 24주 요법으로 진행된 5개의 연구 통합분석 결과(치료경험 환자 포함 총 979 명), 163 치료 전 변이가 동반된 경우에는 SVR률(39%)이 낮았고, 해당 변이가 없는 경 우 SVR률은 94%로 높았는데 치료 성적에 영향을 미치는 NS5A 부위의 L31 또는 Y93 코돈의 변이는 12.6-14.4%의 환자들에서 검출되었다. 따라서, 치료 전 내성 관련 변 이 검사를 시행하고 변이가 검출될 경우 다른 약제로 치료한다. 고령, 간경변증 동반 여부, 치료 전 HCV RNA 농도는 SVR률에 통계적인 차이를 보이지 않았다. Sofosbuvir와 simeprevir의 12주 또는 24주 병합 요법으로 진행된 연구에서 전체 환자 SVR률은 92% (154/167명)였고, 치료기간(12주 또는 24주)이나 리바비린 추가 여부, 섬유화의 정도에 따른 SVR률의 차이는 없었지만, Q80K 변이가 검출된 유전자 아형 1a형 환자에서는 변이가 없었던 환자에 비해 치료 효과가 떨어졌다(88% vs. 94%). 285 최근 보고된 3상 연구에서 간경변증이 없는 1형 환자에서는 SVR률 97% (150/155)를 보였고, 유전자아형에 따른 차이는 없었다. 286 간경변증 환자 103명을 대 상으로 진행된 연구에서는 SVR률 84% (86/103)를 보였고 유전자아형에 따른 차이는 없었다. 287 Real-life 연구에서 132명 초치료 환자를 포함한 총 276명에서 82%의 SVR 률을 보였는데, 이들 중 간경변증 환자에서는 SVR률이 약 10% 정도 낮았다(88% vs. 75%). 288 이전 치료경험이 없는 유전자형 1형 만성 C형간염 111명을 대상으로 daclatasvir와 sofosbuvir 병합 요법으로 12주 또는 24주 치료한 연구 결과 치료기간이나 리바비린 추가 유무와 관계없이 98%의 높은 SVR률을 달성하였다. 234 유전자형 1형이지만 그 아형이 구분되지 않는 경우에는 1a형에 준해서 치료하며, 유전자아형에 관계없는 약제 사용을 추천한다. Sofosbuvir와 페그인터페론 알파 및 리바비린 12주 병합요법은 치료경험이 없는 유전자형 1형 291명 환자에서 89% SVR률을 보였다. 259 Sofosbuvir와 페그인터페론 45 2015 대한간학회

유전자형 1형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 알파 및 리바비린 12주와 24주 병합요법을 비교한 연구에서 SVR률이 양 군 모두에서 89%로 차이가 없어, 12주 요법에 비해 24주 요법은 추가적인 이득이 없었다. 289 국내 환자 60명이 포함된 총 305명을 대상으로 한 연구에서 simeprevir와 페그인터 페론 알파 및 리바비린 12주 병합요법을 시행 후 치료반응에 따라 페그인터페론 알파 와 리바비린 병합요법으로 12주 혹은 36주 연장 투여 시, SVR률이 90% 였다. 동일한 치료로 264명의 환자를 대상으로 한 다른 연구에서 SVR률은 80% (1b형: 90% (105/ 117), 1a형: 71% (105/147))였다. 유전자아형 1a형 환자에서 Q80K 내성변이를 가지고 있던 환자의 SVR률은 52% (31/60), 변이가 없었던 환자에서는 85% (73/86)로 1b형 과 비슷한 결과를 보였다. 하지만, 이들 중 31명의 간경변증 환자에서는 58% (18/31) 의 SVR률을 보였다. 290,291 유전자형 1형 만성 C형간염 환자들에서 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법 으로 치료하였을 때 미국 또는 유럽에서 SVR률은 40-50%로 보고되었으나, 292 우리나 라 환자들에서는 SVR률은 53.6-69.5%이었고, 293-297 10개의 연구를 pooled analysis 한 결과는 62.7%로 보고되어 서구에 비해 상대적으로 좋은 치료성적을 보였다. 298 이 는 치료에 좋은 반응을 보이는 IL28B 유전자형의 빈도가 백인이나 흑인에 비해 우리 나라 사람에서 유의하게 높다는 사실과 관련이 있다. 83 치료 전 HCV RNA 농도가 400,000 IU/mL 미만이고 RVR을 보이는 유전자형 1형 만성 C형간염 환자들은 진행된 간섬유화 또는 간경변증, 비만이나 인슐린 저항성 등의 치료 실패 예측인자가 없는 경우 치료기간을 24주로 단축할 것을 고려한다. 249 유전자형 1형 환자에서 페그인터 페론 알파와 리바비린 병합요법 12주에 EVR이 없으면 SVR 가능성이 3% 이하이므로 치료를 중단해야 한다. 또, pevr이면서 치료 24주째도 HCV RNA 양성으로 검출되면 치료를 중단해야 한다. 254,299 치료 경험이 있는 유전자형 1형 치료 국내 환자들은 임상시험에 참여한 경우를 제외하면 이전 PI 경험 있는 환자는 소수 일 것으로 추정된다. 이 가이드라인에서 치료 경험이 있는 이라 함은 이전에 DAA를 포함하지 않고 인터페론 또는 페그인터페론 알파 단독 및 리바비린의 치료 경험을 지 칭한다. 이들은 과거 치료를 시작했으나 다양한 요인(치료 무반응 또는 부분 무반응, 재발, 바이러스 돌파현상 및 약제 부작용이나 낮은 순응도 등)에 의해 SVR에 도달하 C형간염 진료 가이드라인 46

지 못한 환자들이 모두 포함된다. 또, 유전자형 1형이지만 그 아형이 구분되지 않는 경우에는 1a형에 준해서 치료하며, 유전자아형에 관계없는 약제 사용이 추천된다. 이전 치료 무반응환자 44%와 이전 PI 치료 실패 환자 53%가 포함된 440명에서 ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료는 94%의 SVR률을 보여, ledipasvir/sofosbuvir와 리 바비린 12주 병합요법(SVR률 96%) 및 ledipasvir/sofosbuvir 24주 치료(SVR률 99%) 와 유의한 차이가 없었다. 300 치료 시작 전 NS5A 억제제에 대한 RAV가 14%의 환자에 서 발견되었으나, 이들 중 89%에서 치료 반응이 있었다. 치료 시작 전 바이러스 농도, 연령, 간경변증 동반 여부, IL28B 유전자 다형성 및 유전자아형 등은 치료 반응에 유 의한 영향을 주지 않았다. 이전 치료 경험 환자를 포함한 93명 환자(초치료 46명, 이 전 치료 실패 47명)를 대상으로 수행된 국내 연구에서, ledipasvir/sofosbuvir 12주 치 료로 99% (92/93)의 SVR률을 보였고, 간경변증 환자에서도 100%의 SVR률(17/17)을 보였다. 치료 시작 전 22%의 환자에서 NS5A 억제제에 대한 RAV가 있었으나, 이 중 95%에서 치료반응을 보였다. 301 또, 다른 연구에서도 간경변증 환자를 포함한 치료 경험이 있는 341명의 환자에서 ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료로 모든 환자에서 치 료반응을 보였다. 302 치료 경험이 있는 대상성 간경변증 환자에 대한 통합 분석에서 ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료에 SVR률이 90% (162/171)였으나, ledipasvir/sofosbuvir와 리바비린 12주 병합요법에서 96% (174/181), ledipasvir/sofosbuvir 24주 치료와 ledipasvir/sofosbuvir와 리바비린 24주 병합요법에서 각각 98% (98/100)와 100% (22/22)의 SVR률을 보여, 리바비린을 추가하거나 치료기간 연장이 더 효과적이 었다. 279 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법 실패 후 PI 포함 재치료에도 실패한 간경변증 환자 155명을 대상으로 ledipasvir/sofosbuvir와 리바비린 12주 병합요법은 96% SVR률을 보여, 97% SVR률을 보인 ledipasvir/sofosbuvir 24주 치료와 비슷한 결 과를 보였다. 303 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법 경험이 있는 297명의 만성 C형간염 환자 에서 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir 및 리바비린 12주 병합요법은 SVR 률 96%를 달성하여 이전 치료 유무와 상관없이 높은 치료 반응을 보였다. 304 이전 치 료 경험이 있는 1b형 만성 C형간염의 경우에는 리바비린 병합요법시 97%, 리바비린 이 없는 경우에도 100% SVR률을 보여, 1b형에서는 리바비린 병합에 따른 추가적 이 득이 없었다. 305 치료 경험이 있는 간경변증 환자에서 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 47 2015 대한간학회

유전자형 1형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증의 치료 와 dasabuvir 및 리바비린 병합하여 12주와 24주 치료 시, 1b형 경우에는 SVR률이 각 각 98%, 100%로 치료 반응에 차이가 없었으나, 1a형 경우에는 각각 86%, 93%로 유 의한 차이를 보였다. 282 또한, 치료 경험이 있는 유전자아형 1b형 간경변증 환자가 다 수 포함된 60명의 환자를 대상으로 리바비린을 추가하지 않고 ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir와 dasabuvir 12주 병합요법으로도 100%의 SVR률을 보였다. 283 이전 치료 경험이 있는 440명의 유전자아형 1b형 환자에서는 daclatasivr와 asunaprevir 24주 병합요법은 이전 치료에 무반응자, 인터페론 부적합/불내성 환자 각각 82%와 82%의 SVR률을 보였다. 233 따라서, 이전 치료 경험이 있는 군에서는 SVR률이 82%로 초치료 군에서의 90%에 비해 낮은 경향을 보였다. 이 연구에 포함된 한국인 44명을 분석한 결과 이전 치료에 무반응자와 인터페론 부적합/불내성 환자들은 각각 70%와 86%의 SVR률을 보였다. 284 일본에서 진행된 3상 연구에서는 이전 인터페론/ 리바비린 치료에 무반응을 보인 87명과 인터페론 부적합/불내성 환자 135명에서 daclatasivr와 asunaprevir 24주 병합요법으로 전체 85% (188/222)의 SVR률을 보였 다. 306 이전 치료에 무반응이었던 환자군에서는 SVR률 81% (70/87), 인터페론 부적합 /불내성 환자군에서는 87% (118/135)였으며, 간경변증 유무와 상관없이 치료반응이 유사하였다. Sofosbuvir와 simeprevir 병합요법은 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법에 반응이 없었던 환자에서 초치료 환자와 비슷하게 91-95%의 SVR률을 보였으나, 치료 경험이 있는 간경변증 환자에서는 초치료 환자에 비해 낮은 SVR률을 보였다(79% vs. 88%). 285-287 치료 경험이 있는 유전자형 1형 만성 C형간염에서 daclatasvir와 sofosbuvir 24주 병합요법에 리바비린을 추가한 경우 95% (19/20), 그렇지 않은 경우 100% (21/21)의 SVR률을 보였다. 234 치료 경험이 있거나 간경변증 환자가 다수 포함된 409명의 환자 를 대상으로 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법에 대한 유럽 real-life 연구에서는 리 바비린을 추가한 경우 12주, 24주 치료에 각각 SVR률 100%, 98%을 보인 반면, 리바 비린을 추가하지 않은 경우에는 12주, 24주 치료에 각각 85%, 93%를 보였다. 307 이전 치료에 재발된 환자를 대상으로 simeprevir와 페그인터페론 알파 및 리바비 린 12주 병합요법을 시행한 후 치료반응에 따라 페그인터페론 알파와 리바비린 병합 요법으로 12주 혹은 36주 연장 투여 시, 79% (206/260)의 SVR률을 보였고, 이 중 1b C형간염 진료 가이드라인 48