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SYMPOSIUM THE KOREAN JOURNAL OF PANCREAS AND BILIARY TRACT Current Problems in Endoscopic Pancreatic Cytology/ Biopsy Diagnosis 이 종 균 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내과학교실 Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) with brush cytology and/or aspiration of pancreatic juice was used for cytological diagnosis of pancreatic malignancy. However, ERCP has low sensitivity for cancer detection. With introduction of endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration (EUS-FNA), EUS now provides a cytopathological diagnosis of pancreatic diseases including malignancy with higher diagnostic yield than ERCP. In addition, EUS-FNA is not accompanied by a significant level of complications. Tumor seeding after EUS-FNA for pancreatic cancer is very rare but reported. Endoscopic cytology/biopsy is indicated when the cytopathological information obtained has the potential to affect patient management. Diagnostic yield of EUS-FNA depends on site, characteristics of target tissues, technical and procedural factors, specimen collection and processing, expertise of endosonographer, and interaction between the endosonographer and cytopathologist. Histological and immunohistochemical investigations help differential diagnosis in case of similar or overlapping cytological characteristics of benign and malignant lesions. Although the facilities are limited yet, clinical utility of EUS-FNA has been increasing rapidly. 서론 췌장에는 다양한 종류의 질환이 있고 치료 방법도 전문화되 어 점차 특이적인 진단이 요구되고 있다. 따라서 과거 영상 소 견에 의존하던 진단 방법에서 조직 검사가 요구되는 경우가 늘 고 있다. 과거에도 경피적 방법이나 내시경적 역행성 담췌관 조영술(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 를 통한 조직 검사 방법이 있었으나 여러 가지 제한점과 적지 않은 합병증이 발생하였다. 최근에 내시경 초음파(endoscopic ultrasonography, EUS)의 보급이 확대되고 EUS를 통한 조직 검 사의 장점이 부각되면서 검사 예가 매우 증가하고 있다. 따라 서 본 심포지엄에서는 췌장 세포/조직 검사(광의의 조직 검사 로 표현함)의 전반적인 문제를 정리하면서 주로 조직 검사의 적응증, 시술 종류, 진단율을 높이기 위한 조직 채취, 검체 처리 및 해석 요령, 합병증과 그 예방법 등을 살펴보기로 한다. 췌장 조직 검사는 언제 필요한가? 췌장 조직 검사에 관하여 임상적으로 가장 중요한 부분은 검사의 결과가 환자 치료 방침을 결정하는 데 도움이 되어야 한다는 점이다. 그런 면에서 췌장의 조직 검사가 필요한 경우 는 다음과 같다. 1,2 첫째, 국소적 염증과 종양의 감별이 임상 양상과 영상 소견만으로는 어려운 경우이다. 대표적인 예로는 만성췌장염에서 췌장암의 동반이 의심될 때, 국소 종괴-형성 자가면역췌장염과 췌장암의 감별이 필요할 때, 췌장 또는 주변 림프절 결핵과 같은 염증성 질환이 의심될 경우 등이다. 위의 질환들은 내과적 치료와 외과적 수술이라는 큰 차이를 초래하 기 때문에 중요하다. 둘째, 절제 불가능한 췌장암에서 항암화 학요법 또는 방사선요법 전에 조직 확인을 위해 필요하다. 물 론 임상적으로 대부분에서 췌장암 여부를 알 수 있으나 간혹 오진될 수도 있으며 항암치료가 장기적인 치료이며 합병증을 유발할 수 있다는 점을 고려한다며 치료 전 정확한 조직 확인 이 권장된다. 셋째, 췌장의 종양성 병변 중에서 특이적인 진단 이 요구되는 경우인데, 임상 양상과 영상 소견이 일반적인 췌 장 선암에 비전형적이어서 림프종, 전이암, 신경내분비암 등 치료 방법이 다른 종양이 의심되는 경우이다. 마지막으로 췌장 의 낭종성 병변 중에서 경과 관찰과 수술의 결정이 어려운 경 우에 낭액 천자로 세포검사와 종양표지자, 췌장효소 등을 검사 하여 감별에 도움을 줄 수 있다. 84

Current Problems in Endoscopic Pancreatic Cytology/ Biopsy Diagnosis 85 그러나 췌장 종양이 절제 가능한 상태이고 수술을 계획하고 있다면 조직 검사는 권장되지 않는다. 조직검사의 음성 예측도 가 낮기 때문에 임상적으로 췌장 종양의 가능성이 높고 절제 가능하다면 조직검사에서 음성으로 나오더라도 수술을 시행해 야 하기 때문에, 결국 수술 전 조직 검사는 의미가 적다. 또한 최근에 주로 시행하는 EUS 유도하 세침 흡인술(EUS-FNA)로 인한 종양 파종이 매우 드물지만 보고는 있기 때문에 특히 체 부나 미부의 종양은 수술 부위에 포함되지 않는 위벽으로 전이 될 가능성이 있기 때문이다. 3,4 어떤 방법을 이용할 것인가? 췌장 조직 검사 방법으로 과거 복부 초음파 또는 전산화 단 층 촬영(CT) 유도하 검사가 시행되었으나 최근 EUS-FNA가 보 급되면서 시행 건수가 많이 줄고 있다. 초음파 또는 CT 유도하 검사는 민감도가 62 93%, 정확도가 72 94% 정도이다. 합병 증이 1.5 10% 정도 보고되고 특히 종양 파종의 빈도가 EUS-FNA보다 많은데 이는 EUS에 비해 천자 경로가 길고 종양 이 피부와 복강에 잘 착상되기 때문이다. 5,6 내시경적 방법으로는 ERCP를 통해 췌관에서 솔 세포검사 (brush cytology)를, 그리고 췌액 또는 췌관 세척액에서 세포검 사를 시행할 수 있다. 췌장암에 대한 솔 세포검사의 민감도는 33 66%로 EUS-FNA에 비해 낮다. 7,8 또한 ERCP 자체와 솔 세 포검사에 의한 췌장염의 빈도가 7 15%에서 발생할 수 있다. 9 따라서 EUS-FNA가 가능한 병원에서는 현재 잘 시행되지 않는 다. 담관 협착이 동반되어 ERCP를 통한 중재적 시술이 필요한 경우에는 담관 또는 체관에서 솔세포질 검사를 같이 시행하는 것이 경제적이다. 췌장 종괴는 잘 보이지 않으면서 췌관 협착 소견만 있고 악성 종양의 감별이 필요한 경우에도 ERCP 검사 및 솔 세포검사가 필요할 수 있다. 또한 췌관내 유두상 점액분 비 종양에서 췌액 또는 췌관 세척액에서 세포검사는 비교적 쉽 게 시행할 수 있다. 10,11 EUS-FNA는 1992년 Vilmann 등 12 이 췌장에 처음 적용하고 2002년에는 Wiersema 등 13 이 처음 조직 생검을 시도한 이후 기기와 술기가 발전되어 왔다. 장비가 비교적 고가여서 아직 보급이 제한적이고 선형 주사 내시경초음파의 영상 이해 및 FNA 술기를 배우는데 많은 시간이 필요하지만, 진단율이 80% 이상이고 합병증 발생률이 1 2% 정도로 드문 점은 다른 검사 법에 비해 우월하여 췌장 조직 검사의 표준적 방법이 되고 있 다. EUS는 췌장의 모든 부분을 관찰할 수 있고 작은 췌장 병변 에 대해서는 현재의 영상 검사법 중에서 가장 민감하게 병변을 찾을 수 있는 장점이 있다. 실시간으로 침(needle)이 병변에 정확히 위치하는 지를 보면서 시술하기 때문에 조직 채취의 정 확도가 높다. 또한 세침(fine needle)을 이용하고 천자의 경로 가 짧으며 도플러를 이용하여 혈관을 피할 수 있어 매우 안전 하게 시술할 수 있다. 무엇을 얻을 것인가? 췌장에서 채취하고자 하는 것이 세포, 조직, 췌액, 낭액, 또 는 나아가서는 유전자 중 무엇인지를 생각해야 한다. 이는 검 사의 목적에 따라 결정된다. 췌장암의 진단, 염증성 종괴와 악 성 종양의 감별을 위해서는 세포 검사만으로도 충분하며 실제 로 세침 흡인술에 의한 세포 검사가 Trucut needle을 이용한 조직 검사(Trucut biopsy, TCB)보다 전체 진단 정확도가 높은 데 TCB는 종종 기술적인 어려움 때문에 정확한 조직 획득이 어렵기 때문이다. 14,15 그러나 정확한 진단을 위해서 조직의 구 조를 알아야 하거나 면역화학염색이 필요한 경우는 심(core) 조직을 얻어야 하는데, 림프종, 분화가 좋은 암종, 자가면역췌 장염 등이 이에 속한다. 16,17 낭종성 종양으로 수술 적응증 여부 가 애매할 때 낭액을 전차하여 세포검사 및 종양표지자 등을 검사할 수 있고 최근에는 낭벽에서 직접 솔 세포검사 또는 조 직 검사를 시행한 보고들도 있다. 18 또한 최근에는 적은 양의 세포로 k-ras, p53, telomerase 등의 유전자 검사를 시행하여 진단율을 높이려는 시도들도 시행되고 있다. 19 질환을 진단하는 목적 외에도 예후나 항암제에 대한 반응을 예측하는 등 치료와 관련된 목적으로도 조직 검사가 연구되고 있다. 20 이와 같이 검사 목적에 따라 얻는 조직의 종류와 얻는 방법이 달라질 수 있다. 진단율을 높이기 위한 조직 채취 요령은 무엇 인가? 진단율에 영향을 미치는 요소로는 병변의 특성, 내시경의사 와 세포병리의사의 기술과 경험 외에 여러 가지 시술과 관련된 기술적인 요소들이 있다. 미국소화기내시경학회에서는 전문가 의 감독하에 50번의 EUS-FNA를 포함하여 150번의 EUS를 시행 해야 독자적인 EUS-FNA를 할 수 있다고 권하고 있다. 표준적 인 방법을 적용했을 때 진단율을 높이는 가장 큰 요소는 시술 현장에서 세포병리의사가 검체의 적절성을 평가하고 진단이 가능한 검체가 나올 때까지 천자를 반복하는 것이다. 대부분의 연구에서 이와 같은 현장 평가로 진단율이 10 15% 상승한다

이종균 86 고 보고한다. 21 그러나 한국을 포함하여 많은 나라에서는 현장 에 세포병리의사가 검체의 적절성을 평가해주는 기관은 적다. 따라서 내시경의사 또는 기사 등이 교육을 받고 검체의 적절성 을 평가한 연구들이 있는데 결과는 일정치 않다. 이는 교육의 정도와 평가 기준에 따라 차이를 보이기 때문이다. 22 또한 세포 병리의사가 현장에 없더라도 환자와 검체에 대한 정보를 교환 하는 것이 진단율 향상에 중요하다. 천자 침의 종류도 병변의 특성과 위치, 검사 목적에 따라 선 택해야 한다. 세포검사를 위해서는 주로 22-와 25-gauge (G)를 많이 사용한다. 두 가지 침 모두 85 90% 정도의 진단율을 보 이나 최근의 보고들에서는 25 G가 22 G와 진단율이 비슷하거 나 더 좋은 결과를 보였다. 15,23,24 22 G로 얻어진 세포 수는 더 많으나 25 G로도 진단에 필요한 세포를 얻을 수 있고 혈액이 덜 포함되어 평가가 용이하며 침이 더 유연하여 병변의 위치에 따른 구애를 적게 받아 전체적인 진단율이 좋은 것으로 설명된 다. 특히 췌장 두부나 구상돌기에 있는 병변에 대해서는 25 G 가 더 좋은 진단율을 보인다. 따라서 세포검사를 위해 두부나 구상돌기에서는 25 G를, 체부나 미부에서는 22 G 또는 25 G를 사용하는 것이 좋겠다. 세포가 아닌 조직을 얻고자 할 때에는 좀 더 굵은 천자 침을 이용해야 하고 이런 목적으로 Trucut biopsy needle이 개발되 었다. 그러나 침이 매우 뻣뻣하여 십이지장에서 췌장 두부나 구상돌기의 병변에 대한 검사는 기술적으로 매우 힘들고 검체 tray (notch)의 길이가 2 cm이어서 이 보다 작은 병변에 대해서 는 검사하기가 어렵다. 이러한 이유로 췌장 고형 종괴에 대한 TCB needle의 진단율은 74 92%로 22 G나 25 G needle 보다 오히려 낮다. 따라서 TCB needle은 세포적 진단보다는 조직 구조를 알고자 하거나 면역화학염색이 진단에 필요한 경우에 주로 이용된다. TCB needle의 제한점 때문에 천자용 침으로도 조직검사 및 면역화학염색이 가능한지에 대한 연구들이 있었다. 25 G, 22 G, 그리고 19 G TCB needle을 비교한 한 연구에서 조직을 평 가할 수 있는 진단율이 두부에서는 22 G needle이 67%로 가장 좋았고, 체부/미부에서는 TCB needle이 75% (기술적으로 성공 한 경우 83%)로 가장 좋았다. 그러나 구상돌기의 병변에 대해 서는 어떤 needle도 세포가 아닌 조직을 얻을 수 있는 경우는 20% 이하였다. 15 따라서 조직을 얻기 위한 방법으로 체부/미부 에서는 TCB needle을, 두부에서는 22 G needle을 우선 사용해 보고 충분하지 않으면 TCB needle을 사용하는 것을 제안해 볼 수 있다. 병변에 따라 필요한 천자 횟수가 다른데, 췌장암은 염증세포 와 섬유조직이 동반되어 있어 현장에 세포병리의사가 있으면 3 4번, 없으면 5 6번 정도 천자해야 만족할만한 진단율을 얻을 수 있다. 25 천자 시 음압을 적용하면 세포를 더 많이 흡인 할 수 있다. 반면에 혈액이 섞여 판정에 어려움을 줄 수 있다. 최근의 연구들에서 흡입(suction)의 적용 유무에 따른 진단율 차이는 없었다. 26 따라서 실제 임상에서는 처음에는 음압을 5 10 cc 정도 적용해서 얻어진 검체에 혈액의 포함 정도에 따라 다음 천자 시 흡입 여부를 결정하는 것이 좋겠다. 조직에 대한 올바른 해석을 위해 주의할 점은 무엇인가? 세포병리의사의 검체에 대한 해석도 결과에 중요한 영향을 미친다. 세포병리의사 사이에 진단의 재현성을 알아본 연구는 많지 않으나 경험이 풍부한 경우에는 비교적 좋은 결과를 보였 다. 27 그러나 채취된 세포가 많지 않을 때 암세포의 확진과 의 심 진단이 애매한 경우가 있고 이럴 경우 의심 진단을 어느 쪽에 포함시키는 지는 세포병리의사간에 차이가 있다. 이러한 문제는 내시경의사와 세포병리의사 간의 대화로서 어느 정도 해결할 수 있으나 그래도 해석이 어려운 경우에는 다시 천자 검사가 필요하다. 췌장 고형 종괴에 대한 위 음성은 4 25% 정도 생기는데, 주 원인은 과녁이 틀리거나 채취된 세포가 적어서 발생하는 채 취의 오류이고, 일부는 공기에 오래 노출되어 세포가 변형되거 나 슬라이드에 검체가 겹치는 등의 검체 처리 과정의 문제, 그 리고 세포병리의사의 해석의 문제가 있다. 만성췌장염이 동반 된 경우의 췌장암 진단의 민감도는 54 74%로 더 낮은데 만성 췌장염과 췌장암의 EUS 영상 구분이 어렵고 췌장암에 동반된 섬유화, 염증 세포의 침윤 때문이다. FNA의 과녁을 좀 더 정확 히 하기 위한 방법으로 최근 elastography, 조영증강 EUS 등이 연구되고 있다. EUS-FNA의 특이도와 양성 예측도는 대부분의 연구에서 100%에 가깝다. 그러나 일부 연구에서는 암 의심 세포를 암 진단에 포함시키거나 위장 상피세포가 오염되거나 림프절 천 자 후 같은 침으로 주 병변에 대해 천자할 경우 위 양성률을 7.2%까지 보고하였다. 28 이러한 문제를 해결하기 위해서 천자 를 용이하게 하기 위해 탐침(stylet)을 1 cm 가량 후퇴시키고 천자하는 경우에는 침이 병변에 들어간 후 탐침을 다시 넣어주 어야 하고 흡인을 마친 후에는 음압을 잠그고 침을 제거해야 한다. 또한 같은 침을 사용하여 림프절과 췌장 종괴를 천자하 는 것은 삼가는 것이 좋다.

Current Problems in Endoscopic Pancreatic Cytology/ Biopsy Diagnosis 87 종종 오진할 수도 있는데 상피세포의 반응성 염증변화가 분 화가 좋은 암과 혼동될 수 있다. 29 만성췌장염과 췌장암과의 감 별 진단도 어렵다. 또한 천자 과정에서 오염되는 위장관 점액 이나 점액성 상피세포가 췌장의 점액성 종양으로 오인될 수 있 다. 따라서 천자 시 침 내부에 들어간 위장관 벽 세포를 탐침으 로 밀어내고 천자 후 음압을 잠근 다음 침을 제거하여 위장액 이 오염되지 않도록 주의해야 한다. 췌장 낭성 병변에 대한 검 사에는 세포 판독만으로는 오염된 위장벽 세포나 위장 점액으 로 혼동을 줄 수 있으므로 낭액에 대한 종양표지자, 췌장효소 검사를 같이 시행하는 것이 필요하다. 췌장의 드문 종양 중에 서 신경내분비 종양, 고형 가유두상 종양, 샘꽈리세포암(acinar cell carcinoma)은 세포 모양이 비슷하므로 이들 종양이 의심될 때에는 면역화학염색을 시행하는 것이 좋다. 조직 검사에 따른 합병증과 그 예방법은 무엇 인가? ERCP를 통한 솔 세포검사의 가장 큰 합병증은 췌장염 발생 이다. ERCP 후의 일반적인 췌장염 발생률보다 솔 세포검사 후 에는 빈도가 높아 7 15% 발생한다. 발생율을 낮추기 위해서 검사 후 췌관 스텐트의 예방적 삽입이 도움이 된다는 보고가 있다. EUS-FNA의 합병증은 0.3 2.5%로 보고되는데, 주요 합병 증은 감염, 출혈, 췌장염이고 드물게 내시경에 의한 십이지장 천공이 발생할 수 있다. 30 감염은 고형 종괴에 대한 FNA 후에는 매우 드물지만 낭성 병변 후에는 6%까지 보고된다. 따라서 낭 성 병변에 대해서는 천자 전후로 예방적 항생제의 사용이 권장 되며 천자 시에는 낭액을 최대한 배액해야 한다. 췌장염은 0.2 1.5%에서 발생하는데, 후향적 연구보다 전향적 연구에서 높게 보고된다. 췌장염 발생의 위험인자로는 양성 질환 또는 가성 종양이 알려져 있고, 그 외 침의 직경이나 천자 횟수 등이 연관된다는 증거는 없다. 출혈은 1% 이내로 발생하는데 췌장 실질에서의 출혈은 드물고 낭성 병변에서 낭 내부의 출혈이 생 길 수 있는데 대부분 경증이다. 간혹 문맥 고혈압, 문맥 혈전증, 가성 동맥류 등이 동반된 경우 임상적으로 문제되는 출혈이 발 생할 수 있어 이런 경우에는 주의가 필요하다. 고 용량 헤파린 이나 clopidogrel을 사용하고 있는 경우에는 시술을 피하는 것 이 좋다. 그러나 저 용량 아스피린이나 NSAID는 출혈 위험을 증가시키지 않는다. EUS-FNA에 의한 종양 파종은 매우 드물어 몇 예의 증례 보 고만 있다. 조직검사를 경피적으로 시행하는 경우에는 피부와 복강으로의 종양 파종이 발생할 수 있는데 EUS-FNA는 피부로 의 파종은 일어나지 않고 복강으로의 파종은 IPMN에서 한 예 가 보고되었다. 그러나 위 또는 십이지장벽으로의 파종은 이론 적으로 가능하다. 한 연구에 의하면 췌장암에서 FNA 시술 후 채취한 위액에서 7% 암세포가 검출되었다. 3 물론 이 암세포가 전이를 뜻하는 것은 아니지만 잠재적인 위험은 존재할 수 있 다. 따라서 절제 가능한 췌장암, 특히 천자 경로가 수술 범위에 포함되지 않는 체부나 미부의 췌장암을 수술 전에 조직 검사하 는 것은 피해야 한다. 결론 췌장의 세포/조직 검사는 다양한 질환의 감별과 점차 전문화 되는 치료를 위해 그 필요성이 증가하고 있다. EUS-FNA/B는 우월한 진단율과 안전성 때문에 췌장 조직 검사의 우선적인 방 법이 되었다. 그러나 아직 장비의 보급이 제한적이고 배우는데 시간이 많이 필요하며 십이지장을 통한 검사 등 기술적인 어려 움은 해결해야 할 문제이다. 췌장의 조직검사를 위해서는 적응 증과 목적을 분명히 정하고 시행해야 하며 진단율을 높이기 위 한 시술 요령 그리고 채취한 검체로 올바른 정보를 얻기 위한 세포병리의사와의 정보 교환 등이 중요하다. 또한 드물지만 생 길 수 있는 합병증을 염두하고 발생을 최소화하도록 노력해야 겠다. 참고문헌 1. Yamao K, Sawaki A, Mizuno N, Shimizu Y, Yatabe Y, Koshikawa T: Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy (EUS-FNAB): past, present, and future. J Gastroenterol 2005; 40: 1013-1023. 2. Wallace MB, Woodward T, Raimond M: Endoscopic ultrasound and guided fine-needle aspiration for pancreatic cancer. Dig Endosc 2004; 16: S93-196. 3. Levy MJ, Gleeson FC, Campion MB, et al: Prospective cytological assessment of gastrointestinal luminal fluid acquired during EUS: a potential source of false-positive FNA and needle tract seeding. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1311-1318. 4. Paquin SC, Gariépy G, Lepanto L, Bourdages R, Raymond G, Sahai AV: A first report of tumor seeding because of EUSguided FNA of a pancreatic adenocarcinoma. Gastrointest Endosc 2005; 61: 610-611. 5. Micames C, Jowell PS, White R, et al: Lower frequency of peritoneal carcinomatosis in patients with pancreatic cancer

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