종 설 대한정신약물학회지 2012;23:83-87 pissn 1017-5717 / eissn 2092-5700 online ML Comm 중독성 약물에 대한 보상 기억에서 PKMzeta의 역할 송 민 지 김 정 훈 연세대학교 의과대학 생리학교실, BK21 의과학사업단 The Role of PKMzeta in Drug Reward Memory Min Ji Song, BS and Jeong-Hoon Kim, PhD Department of Physiology, Brain Korea 21 Project for Medical Sciences, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Drug addiction is a chronic brain disease with a high incidence of relapse. Environmental cues that previously and repeatedly associated with drugs of abuse easily evoke relapse to addicts even after long period of drug-free state. Such a long lasting property of conditioning is considered a form of long-term memory and has a strong correlation with synaptic plasticity like long-term potentiation (LTP). Protein kinase M zeta (PKMzeta) has been known to play an important role in the maintenance of long-term memory as well as LTP in various brain areas. Likewise, in a few brain areas examined out of the rewarding circuit, PKMzeta seems to play a similarly important role in the maintenance of conditioned memory. These results suggest that PKMzeta may become a new target to manipulate to reverse pre-formed drug-related memory and accompanied behaviors. Korean J Psychopharmacol 2012;23:83-87 Key WordszzPKMzeta Addiction Reward memory Nucleus accumbens CPP CPA. Received: May 22, 2012 Revised: June 7, 2012 Accepted: June 8, 2012 Correspondence author: Jeong-Hoon Kim, PhD Department of Physiology, Brain Korea 21 Project for Medical Sciences, Yonsei University School of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea Tel: +82-2-2228-1704, Fax: +82-2-2227-8005, E-mail: jkim1@yuhs.ac 약물 중독은 재발성 이 매우 높은 만성 뇌 질환이 다 약물을 중단하고 오랜 기간이 지난 후에도 과거에 약물과 짝지어졌던 어떤 환경 자극에 노출이 되면 쉽게 재발이 일어 날 수 있다 이와 같은 현상은 동물실험에서도 유사하게 나 타나는데 가령 반복적인 약물 투여를 한 뒤 일정 기간 약물을 중단하고 나서 다시 약물을 주었던 장소로 데려오면 약물을 투여 받은 장소를 현저하게 선호하는 행동을 보이거나 약물 과 짝지어졌던 지렛대를 눌러 약물을 찾는 행동이 증가하여 나타난다 이것은 약물이 제공하는 보상 자극 이 어떤 환경 단서 이를테면 물 건 혹은 장소 와 강한 관계성을 형성하고 이것이 하나의 장 기 기억 의 형태로 뇌에 남아 일어나는 것이라고 생각된다 하지만 어떤 분자적 기전을 통하여 이 와 같이 중독성 약물과 혹은 그것과 짝 지어진 환경 단서들에 대하여 형성된 장기적인 보상 기억 이 유지 되는지에 대해서 모르고 있다 약물 중독은 중격측좌핵 이하 을 중심으로 복측피개영역 이하 과 전전두 피질 그리고 편도체 등이 연결되는 구조로 이루어져 있는 소위 대뇌보상회로 - 라고 알려진 신경망을 통해서 매개되고 있 다 이 중에서 는 다시 와 이라는 두 소구역 으로 나뉘어져 있으며 이들은 각기 다른 구심성 및 원심성 신경 경로를 가지고 있고 그 역할 또한 다른 것으 로 알려져 있다 본 논문에서는 최근에 장기 기억 및 장기 강화 이하 의 유지에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 주목을 받고 있는 이하 에 대하여 알아보고 이 단백질이 를 중심으 로 몇몇 대뇌보상회로 부위 등에서 중독성 약물에 대한 보상 기억이 유지되는 과정에 어떤 역할을 하는지 고찰해 보고자 한다 PKMzeta 이하 는 비전형 타입 Copyright c 2012 대한정신약물학회 83
중독성 약물의 보상 기억과 PKMzeta 에 속하는 의 아형 들 중의 하나이다 는 크게 조절부위 와 촉매부위 - 로 구성되어 있는데 조절부위는 이차 전령자 와 결합할 수 있는 반면 촉매부위는 기질 - 과 결합할 수 있다 한편 조절부위는 유사기질 - 을 가지고 있음으로 촉매부위에 결합하여 스스로의 활성을 억제할 수 있다 흥미롭게도 는 의 촉매부위만을 가지고 있는 구조로 되어있어 차 전령자 에 의한 조절을 받지 않으며 독립적으로 지속적인 활성을 가질 수 있는 특징을 가지고 있다 년대 말 가 연구되던 초창기에 를 상 태에서 인위적으로 단백질 가수분해 를 통해 조 절부위를 제거하고 촉매부위만을 남겨둔 형태를 만들 수 있 었는데 이 형태를 가리켜 이라고 명명하였다 하지 만 은 상에서만 존재할 뿐 실제 조직 내에서는 발견되지 않고 있었는데 년에 등 이 쥐의 해마 에서 의 여러 아형 가운데 하나인 - 가 형태를 가지고 있음을 발견하였고 이를 - 라고 명명하였다 초기 연구에서는 가 조직 내에서 발현되기 위해 서 세포 내에 존재하는 의존성 단백질 가수분해효소인 칼파인 에 의해 로부터 잘려져 나올 것으로 예측하였다 하지만 놀랍게도 가 양적으로 증가 되는 것이 새로운 단백질합성과 관련이 있음을 알게 되었고 후속 연구 결과 의 유전자 안에는 서로 다른 두 개의 프로모터 를 가지고 있어서 하나의 프로모터를 통 해 가 만들어지며 유전자 중간에 위치한 또 다른 프로모터를 통해서는 촉매부위만을 갖고 있는 - 가 생성됨을 알게 되었다 는 현재까지 뇌에만 존재하는 것으로 알려져 있 는 특이한 단백질이며 면역염색법 을 통해 다양한 대뇌에서의 발현 여부를 조사해 본 결과에 의하면 대 뇌피질 선조체 그리고 해마 - 와 같은 뇌 앞쪽 에 위치한 구조에서 대체 로 높은 발현을 보이는 반면에 연수 나 소뇌 와 같은 뒤쪽 에 위치한 구조에서는 상대적으로 낮은 발현을 보인다 PKMzeta LTP 해마에서 가 유도되는 동안 세포질 내에 비활성화 형 태로 존재하던 다양한 종류의 아형들은 세포막으로 이 동하면서 일시적으로 활성이 증가하게 되지만 일단 가 형성이 되고 난 후에는 이들 단백질들은 원래의 비활성화 상 태로 돌아가게 된다 이외에도 형성에 관여하는 다른 종류의 단백질들 예를 들면 - 등 또한 마찬가지로 일단 형성이 이루어지고 나면 본래의 비활성화 상태로 돌아간다 따라서 이들 인산화효소 들은 의 형성에는 관여하지만 를 장시간 유지시키 는 데에는 아무런 효과를 내지 못한다 하지만 형성에 관여하는 다양한 인산화효소들은 흥 미롭게도 가 유도되는 동안 의 합성을 증가시켜 준다 가령 이러한 인산화효소들의 저해제 를 각각 해마의 절편에 처리하여 주면 가 유도될 때 증가하여 나 타나는 의 양이 현저하게 감소된다 가 형성 될 때 세포 내 골격 단백질인 액틴 의 중합반응 - 이 수반되어 나타나는데 만일 이 과정을 저해하 게 되면 의 형성이 저해됨과 동시에 의 양 또한 현저히 감소하게 된다 이러한 결과들은 형성에 관여 하는 인산화효소들이 의 합성을 증가시키고 있음을 분명히 보여 준다 한편 이렇게 새로이 합성된 는 이하 에 의해 인산화되고 지속적인 활성을 나타나게 된다 형성이 유도되는 동안 양적으로 증가된 는 비록 형성에는 특별한 관여를 하지 않지만 흥미롭게도 를 장시간 유지하는데 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀 졌다 가령 낮은 농도에서 만을 선택적으로 저해할 수 있는 을 처리하여 주거나 의 유사 기질 역할을 하여 선택적으로 를 저해할 수 있는 이하 를 처리하여 주면 이미 가 형성되고 난 후에 처리를 하여도 가령 감축현상 - 유도 후 시간 후 를 원상태로 되돌려 놓는 다 이와 같은 결과는 다른 인산화효소를 저해하였을 때는 나타나지 않고 오직 를 선택적으로 저해하였을 때 만 관찰된다 는 에 의해 활성화가 되면 - 이하 이라고 불리는 단백질 이합 체 와 결합하여 세포 내 - 이하 수용체의 이동 을 조절한다 보통 은 수용체를 세포막으로부 터 세포질 안쪽으로 떨어지게 하는 역할을 하는데 와 결합하게 되면 이 기능이 떨어진다 한편 활성화된 - 는 라는 단백질의 기능을 향상시켜 그 결과 수용체가 좀 더 많이 그리고 오랫동안 시냅스의 세포막 주변에 존재하도록 도와준다 84 대한정신약물학회지 2012;23:83-87
송민지 김정훈 는 그 구조 상 조절부위가 존재하지 않기 때문에 일 단 활성화가 이루어지고 난 뒤에는 항상 그 상태를 유지할 수 가 있다 결국 이러한 과정을 통하여 시냅스의 세포막 주변에 수용체를 많이 유지하도록 조절함으로써 는 의 유지에 중요한 역할을 할 수 있다 PKMzeta PKMzeta 중독성 약물은 약물 그 자체에 의한 효과뿐만 아니라 그 것과 관련된 환경자극을 통해서도 조건화된 강한 보상 기억 는 를 유지하는 역할을 할 뿐만 아니라 학습 된 기억을 장기간 유지하는 데 있어서도 매우 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 가령 특정 장소에 들어가게 되었을 때 전기충격을 주고 학습을 통해 그 장소를 기억했다가 회피 하게 하는 능동적 장소 회피 훈련을 시행한 후 를 선택적으로 저해하는 펩타이드 을 쥐의 해마 내에 국소주입 하여 주면 장소 회 피에 대한 장기기억이 사라지게 된다 이 같은 결과는 단기 기 억이나 새로이 형성하게 되는 기억에는 영향을 미치지 않고 오직 과거에 형성된 장기 기억에만 나타난다 앞서 설명한 것과 같은 특정 장소에 대한 기억은 해마를 통 해서 매개된다 그렇다면 해마 이외의 대뇌 부위에서도 과연 가 다른 형태의 장기 기억을 유지하는 데 있어서 비 슷한 역할을 할 것인가 등 은 조건화된 미각 회피 이하 학습을 통해 특정 미 각에 대한 회피 기억이 미각을 기억하는 뇌섬엽 피질 에서 에 의하여 유지되는지를 관찰하였다 그 결과 뇌섬엽 피질 내에 의 저해제인 을 국소 주입하면 적어도 개월까지 훈련을 통해 얻어진 특정 미각 회피에 대한 장기 기억의 손실을 가져오는 반면에 뇌섬엽 피질 내에 바이러스성 벡터 를 이용하여 - 를 과발현 하여 주면 훈련을 통해 얻어진 특정 미각 회피에 대한 장기 기억이 더욱 촉진될 수 있음을 밝혔다 그 외에도 다른 연구자들에 의하여 편도체 내에서 의 활성억제는 조건화된 공포 기억 을 약화시킨다는 보고도 된 바 있다 이와 같은 결과들은 장기 기억을 유지하는데 있어서 매우 중요한 역할을 하고 있는 가 뇌의 다양한 부위를 통 해서 매개되는 다양한 형태의 기억에 광범위하게 관여하고 있음을 보여 준다 을 유도할 수 있다 를 비롯한 대뇌 보상회로의 주요 부위들에서도 와 유사한 형태의 시냅스 가소성을 통하여 약물 혹은 그와 짝 지어진 환경 자극에 대한 기억을 형성하는 것으로 알려져 있다 따라서 앞에서 살펴 본 바와 같이 가 중독성 약물에 의하여 형성되는 장기적 보상 기 억에도 관여하는지 살펴보는 것은 매우 흥미 있는 일이 될 것이다 조건화된 장소 선호 이하 는 어떤 약물이 보상 효과를 일으키는지를 알아보는데 널리 쓰이는 행동 측정 방법 중의 하나다 최근에 등 은 모르핀 또는 코카인으로 를 유도하고 훈련이 끝난 후 일 일 또는 일 후에 각각 의 내에 을 국소 주입하여 의 활성을 억제 시켰을 때 점수가 훈련받기 이전의 상태로 현저하게 감소함을 관찰하였다 하 지만 이러한 결과가 에서는 나타나지 않음으로 는 를 통하여 주로 매개될 뿐만 아니라 이때 가 선택적으로 관여하고 있음을 알 수 있다 그러나 이와는 달리 또 다른 연구그룹의 경우는 와 내에서 의 활성을 억제시켰을 때 두 부위 모두에서 코카인에 의한 점수를 감소시켰으나 테스트 하고 일 후에 다시 코카인을 주게 되면 에서는 여전히 점수가 낮게 나오는 반면에 에서는 코카인과 짝지어진 장소에 대한 점수가 다시 증가되는 것이 보고되었다 두 그룹 간의 실험결과에서 차이가 나타나는 것은 유도 후 테스트하는 스케쥴에서 오는 방법 상의 차이 혹은 캐뉼 라의 위치에 따라 약물이 인접 부위로 확산되었을 가능성 등 을 고려해 볼 수는 있겠지만 현재로서는 더 많은 연구를 통 하여 보다 분명한 실험적 결과가 나와야만 알 수 있을 것으로 보여진다 한편 이번에는 저측면 편도체 내에 의 저해제인 을 처리하였을 때 모르핀과 관련된 와 이하 의 기억이 손 실됨이 보고되었는데 이러한 결과는 동일한 조건으로 중앙 편도체 내에 을 넣어 주었을 때는 나 타나지 않았다 마찬가지로 와 에 대한 소거 기억 의 유지를 알아 보는 실험에서도 전전두 피질 의 변연하영역 피질 - 내에 의 저해제인 을 국소주입하면 소거 기 억이 손실되지만 변연전영역 피질 에서는 이러한 현상이 나타나지 않는 것으로 보고가 되었다 또 다 른 대뇌 보상회로의 중요한 부위인 내에 을 넣어 준 다른 연구자의 실험에서도 코카인으로 유도한 가 저해 될 뿐만 아니라 이 부위에서 나타나는 도 같이 사라진다 www.kcnp.or.kr 85
중독성 약물의 보상 기억과 PKMzeta 는 것이 보고되었다 최근에 보고된 또 다른 연구에서는 활주로 를 달려 가 목표 지점 상에서 의 효현제 인 - 을 섭취하도록 조건화된 실험동물에게 내에 을 국소주입하면 이러한 조건화된 기억의 인출 - 및 재응고 과정을 억제할 수 있음이 밝 혀졌다 이상의 결과들은 대뇌 보상회로를 구성하는 다양한 부위에 서 중독성 약물에 의해 유도되는 보상과 관련된 기억의 장기 적 유지에도 가 관여하고 있음을 시사한다 하지만 다른 종류의 중독성 약물에 대한 결과도 동일하게 나타날 지 그리고 약물 중독이 진행되는 과정에 있어서 가 어 떠한 메커니즘을 통해 약물과 관련된 기억을 유지하는 지 등 에 대해서는 아직 모르고 있다 약물 중독은 약물이 가져다 주는 쾌락적 인 보상 효과뿐만 아니라 이와 짝 지어진 어떤 환경적 요소들이 불러 일으키는 조건화된 갈망 반응으로 인하여 매우 치료가 어려 운 만성 뇌질환이다 중독이 형성되는 과정에는 대뇌 보상회 로를 구성하는 여러 부위에서 일어나는 와 같은 시냅스 가소성이 중요한 역할을 하며 실제로 한번 형성된 보상 기억 은 매우 오래도록 유지가 된다 최근에 와 그에 따른 장기 기억의 유지에 필수적인 역할을 한다고 알려진 에 대한 관심이 점차 증가하고 있다 이러한 배경을 고려할 때 약물 중독이 형성되어 장기간 유지되는 과정에서도 - 가 어떤 역할을 할 가능성이 높다고 생각된다 최근에 보고된 중독과 관련된 의 연구 결과들을 살펴보면 대뇌 보상회로에서도 다른 뇌 부위에서 나타나는 여러 가지 다양한 종류의 기억과 유사하게 약물에 대하여 유 도된 보상 기억이 에 의하여 장기간 유지되고 있음 을 알 수 있다 이러한 사실은 앞으로 중독이라는 만성 질환을 이해하고 그 해결 방법을 찾고자 접근하는 데 있어서 장기 기 억의 유지라고 하는 새로운 관점의 변화를 불러 일으킬 수 있 으며 가까운 미래에는 어쩌면 이러한 내용들을 토대로 보상 기억을 재구성하여 중독질환을 치료하고자 하는 시도가 요구 될지도 모른다 하지만 이제까지 발표된 중독과 관련된 의 연구 결과는 매우 제한적이다 모르핀과 코카인에 대하여 유도된 조건화된 반응 모델 을 통한 실험이 손에 꼽힐 정도로 진행된 바 있을 뿐이다 중독과 관련한 장기 기억 유지에 대한 보다 정확한 이해를 얻기 위해서는 좀 더 다양한 중독성 약물에 대하여 여러 가지 중독 동물모델을 통한 연구 가 수행되어야만 할 것이다 또한 가 어떠한 기전을 통하여 약물과 관련한 보상 기억을 오랫동안 유지하고 지속 적으로 중독 행동들을 나타내는지 밝혀내는 일이 미해결 과 제로 남아 있다 중심 단어 중독 보상 기억 중격측좌핵 Acknowledgments 이 논문은 교육과학기술부의 재원으로 한국연구재단 기초연구 사업의 지원을 받아 수행된 연구임(과제번호: 2011-0002579). REFERENCES 1. O Brien CP, Childress AR, McLellan AT, Ehrman R. Classical conditioning in drug-dependent humans. Ann N Y Acad Sci 1992;654:400-415. 2. O Brien CP, McLellan AT. Myths about the treatment of addiction. Lancet 1996;347:237-240. 3. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Incubation of cocaine craving after withdrawal. Nature 2001;412:141-142. 4. Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Stimuli associated with a single cocaine experience elicit long-lasting cocaine-seeking. Nat Neurosci 2004;7:495-496. 5. Nestler EJ. Neurobiology. Total recall-the memory of addiction. Science 2001;292:2266-2267. 6. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu Rev Neurosci 2006;29:565-598. 7. Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. Drug addiction and the memory systems of the brain. Ann N Y Acad Sci 2008;1141:1-21. 8. Koob GF. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci 1992;13:177-184. 9. Everitt BJ, Robbins TW. Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nat Neurosci 2005;8: 1481-1489. 10. Robbins TW, Cador M, Taylor JR, Everitt BJ. Limbic-striatal interactions in reward-related processes. Neurosci Biobehav Rev 1989;13: 155-162. 11. Zahm DS. Functional-anatomical implications of the nucleus accumbens core and shell subterritories. Ann N Y Acad Sci 1999;877:113-128. 12. Lee AM, Messing RO. Protein kinases and addiction. Ann N Y Acad Sci 2008;1141:22-57. 13. Newton AC. Protein kinase C: structural and spatial regulation by phosphorylation, cofactors, and macromolecular interactions. Chem Rev 2001;101:2353-2364. 14. Sacktor TC, Osten P, Valsamis H, Jiang X, Naik MU, Sublette E. Persistent activation of the zeta isoform of protein kinase C in the maintenance of long-term potentiation. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:8342-8346. 15. Ling DS, Benardo LS, Serrano PA, Blace N, Kelly MT, Crary JF, et al. Protein kinase Mzeta is necessary and sufficient for LTP maintenance. Nat Neurosci 2002;5:295-296. 16. Takai Y, Kishimoto A, Inoue M, Nishizuka Y. Studies on a cyclic nucleotide-independent protein kinase and its proenzyme in mammalian tissues. I. Purification and characterization of an active enzyme from bovine cerebellum. J Biol Chem 1977;252:7603-7609. 17. Inoue M, Kishimoto A, Takai Y, Nishizuka Y. Studies on a cyclic nucleotide-independent protein kinase and its proenzyme in mammalian 86 대한정신약물학회지 2012;23:83-87
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