의약품동등성시험 ( 재평가등 ) 심사방향 - 22 년의약품심사부온라인설명회 - 식품의약품안전평가원 의약품심사부약효동등성과
목 차 1. 의약품등의안전에관한규칙개정 2. 의약품동등성시험개정내용 3. 의약품동등성시험향후개정추진방향 4. 의약품동등성시험재평가검토현황 5. 사전질의답변 2
의약품등의안전에관한규칙개정 ( 20.10.15.)
생동성시험대상확대 생동성확보대상 : 모든전문의약품으로단계적확대 개정전 개정후 동등성 대상 89.1.1. 이후허가된신약중전문의약품 의약품동등성확보필요성분중일부제형 * 정제, 캡슐제, 좌제, 산제, 과립제, 점안제, 점이제, 외용제제, 전체전문의약품 폐적용제제 종전 `18 년 (10.29~) `19 년 (10.29~) `22 년 (4.15~) `22 년 (10.15~) `23 년 (10.15~) 신약, 의동확보대상전문의약품 ( 정제, 캡슐제, 좌제 ) 산제, 과립제추가 점안제, 점이제, 폐흡입제, 외용제제추가 전문경구용추가 전문무균제제추가 전체전문의약품 * 의약품등의안전에관한규칙 [ 20.10.14 개정, 20.4.15 시행 ] 제 4 조제 1 항제 3 호
의약품동등성시험기준개정 I ( 20.9.22. 개정 )
* 의약품동등성시험기준 [ 22.9.22 이후적용 ] 제 7 조제 2 항 함량이다른경구용고형제제 I 개정전 동일제조업자가이미생물학적동등성을인정받은품목과제형및주성분의종류는동일하나주성분의함량이다른경구용고형제제는별표 2-2의기준에따라비교용출시험자료로갈음할수있다. 다만, 이미생물학적동등성을인정받은품목보다고함량제제인경우는이미허가된치료용량범위내에서유효성분의선형소실약물동태 (linear elimination kinetics) 가입증되고주성분의특성을고려할때제제의안전성이인정되는경우에한한다. 개정후 동일제조업자가생물학적동등성을입증한경구용고형제제와제형, 주성분의종류및제조방법이동일하고주성분과첨가제의조성비가유사하나주성분의함량이다른품목 ( 이하이항에서 함량이다른품목 이라한다 ) 의동등성을입증하려는경우별표 2의2에따라비교용출시험자료로갈음할수있다. 다만, 생물학적동등성은함량이다른품목중고함량제제로입증하여야하나, 이미허가된치료용량범위내에서유효성분의선형소실약물동태 (linear elimination kinetics) 가입증되고주성분의특성을고려할때제제의안전성이인정되는경우에한하여함량이다른품목중저함량제제로생물학적동등성을입증할수있다.
* 의약품동등성시험기준 별표 2 의 2 ( 22.9.22 이전적용 ) 1. 원료약품및분량변경수준 함량이다른경구용고형제제 II 동일제조업자가이미생물학적동등성을인정받은품목으로서시험약과제형및주성분의종류는동일하나주성분의함량이다른품목과시험약의주성분및모든첨가제의조성비가동일할때시험약의원료약품및분량변경수준은 A 수준으로한다. 동일하지않을때에는표 1 또는표 2 의기준에따라첨가제별로각각변경의수준을구한다. B 이하인경우는 B 수준, B 보다크고 C 이하인경우는 C 수준, C 보다크고 D 이하인경우는 D 수준, D 보다큰경우는 E 수준으로한다. 착색제및착향제의변경은 A 수준으로한다. 시험약의원료약품및분량변경의수준은첨가제별변경수준중에서가장큰것으로한다. 7
* 의약품동등성시험기준 별표 2 의 2 ( 22.9.23 이후적용 ) 함량이다른경구용고형제제 II 1. 원료약품및그분량기준동일제조업자가생물학적동등성을입증받은품목과제형, 주성분의종류와제조방법은동일하나주성분의함량이다를경우, 주성분및첨가제의조성비는유사하여야하며다음에해당하여야한다. 가. 원료약품종류생물학적동등성입증품목과원료약품종류는동일 ( 착색제, 착향제, 캡슐기제, 코팅기제 ( 용출에영향을미치는첨가제제외 ) 는예외 ) 나. 원료약품분량 : 다음의어느하나에해당되어야한다. 1) 두제제의단위제형총중량중첨가제함유율이동일한경우. 다만, 함유율차이가발생하는경우과학적인근거자료를제출하여타당성을입증할수있다. 2) 주성분함량이총중량의 5% 미만이고, 두제제의총중량차이가주성분함량차이인경우 3) 주성분함량이총중량의 5% 미만이고, 두제제의첨가제의종류와분량이동일하고주성분의함량차이를보정하기위한부형제분량만차이가나는경우 2. 비교용출시험실시기준비교용출시험은이고시별표 5의2에따라실시하며, 동등성판정은이고시제21조제3항에의한다. 7
함량이다른경구용제제생동성시험가이드라인개정 ( 21.6) 제형, 주성분의종류및제조방법동일주성분과첨가제의조성비유사고함량또는저함량제제의생물학적동등성시험을비교용출시험으로갈음받은품목의경우, 해당품목의변경사유발생시, 변경수준은생물학적동등성을실시한품목과비교하여변경수준을계산한다.
의약품동등성시험기준개정 II ( 21.11.11 개정 )
제 3 조제 1 항 의약품동등성시험적용범위확대 개정전 1. 전문의약품으로서정제, 캡슐제, 좌제 2. 일반의약품단일제중정제 캡슐제 좌제 3. 의약품등의안전에관한규칙 제4조제1항제 3호에해당하는산제, 과립제, 점안제, 점이제, 폐에적용하는흡입제, 외용제제 4. 제1호내지제3호에해당하는의약품의허가 ( 신고 ) 사항중다음각목의사항을변경하고자하는경우 개정후 1. 전문의약품 1) 2. ( 좌동 ) < 삭제 > 4. 제1호및제2호------------------- ----------------------------------- ------------- 1) 시행시기 : (1) 경구용제제 : 2022.4.15 (2) 무균제제 : 2022.10.15 (3) (1), (2) 외 : 2023.10.15
제 14 조 ( 생물학적동등성시험방법 ) 제 3 항 장용성제제의식후생동추가 개정전 개정후 식후시험추가실시대상 ; 서방성제제 < 신설 > 식후시험추가실시대상 ; 서방성제제 장용성제제 시행시기 : 2022.11.12
비교용출시험판정기준국제조화 제 21 조 ( 용출양상의동등성판정기준 ) 및별표 6( 유사성인자, 판정기준 ) 개정전 개정후 평균용출율차이 또는유사성인자둘중선택 유사성인자로만동등성판정 비교시점의변이계수 * 적용및비교시점기준강화 장용성및서방성제제의경우, 유사성인자기준 (50 이상 ) 및모든비교시점에서 평균용출률차이 (15% 이내 ) 를적용 * 변이계수 : 대조약과시험약평균용출률의첫번째비교시점은 20%, 그외비교시점은 10% 이내 시행시기 : 2022.11.12
BCS 에따른생동성면제기준확대 제7조 ( 생동제외대상 ) 제3항및별표5(BCS에따른생동면제기준 ) 개정전개정후 - 계열 1 약물생동성시험면제 - 경구용고형제 - 계열 1, 계열 3 약물생동성시험면제 - 경구용고형제, 현탁제 첨가제기준추가, 투과도시험등 ICH 가이드라인 (M9) 세부내용반영 시행시기 : 2021.11.11 * 생물약제학제학적분류체계 (BCS) 고 용해도 저 고 투과도 저 계열 1 계열 2 계열 3 계열 4
생물약제학적분류체계 (BCS) 에따른생동성시험면제를위한제출자료작성방법가이드라인질의응답집 ( 22.2) ICH M9 Q&A 형식 제출자료의요건안내 염, prodrug 등에도적용여부 용해도, 투과도, 용출시험의시험방법 CACO-2 세포투과도시험시고려사항
* 원료약품및분량, 제조방법, 제조소변경시의약품동등성자료제출 의약품허가후변경관리 개정전 전문의약품중정제, 캡슐제좌제 의약품확보필요대상성분의산제, 과립제, 점안제, 점이제, 폐흡입제, 외용제 일반의약품단일제중정제, 캡슐제, 좌제 개정후모든전문의약품에대해적용 ( 기본원칙 ) (1) 원료약품및분량변경 : - 고형제제 ( 정제 캡슐제 좌제 산제 과립제등 ) : 변경수준에따른동등성자료 ( 비교용출또는생동 ) - 그외 ( 액제, 주사제, 점안제, 점이제, 폐흡입제, 외용제제등 ) : 허가신청시동일한자료제출 (2) 제조방법, 제조소변경 : - 변경수준에따른제출자료 ( 제형에따라적절한동등성자료 ( 비교용출, 이화학적동등성자료, 생동 )) 1) 시행시기 : (1) 경구용제제 : 2022.4.15 (2) 무균제제 : 2022.10.15 (3) (1), (2) 외 : 2023.10.15
[ 별표 3] 제조방법변경 개정전 제조방법변경 I 개정후 변경수준품질에영향이없는변경경미한변경중요한변경 예시 1) 작동원리및디자인이동일한제조장비변경 2) 허가 ( 신고 ) 된공정조건범위내변경 3) 허가 ( 신고 ) 된공정중검사기준범위내변경 4) 10 배미만의생산규모변경 5) 그밖에의약품동등성에영향을미치지않는다고인정되는경우 ( 예, 휘발성코팅용매변경, 성상, 공캡슐크기및조성, 원료칭량공정또는완제품포장공정변경등 ) 1) 일반제제에서허가 ( 신고 ) 된공정조건의범위외변경 2) 일반제제에서 10 배이상의생산규모변경 3) 주성분제조원, 제조방법변경에따른주성분의입도, 결정형등물리화학적특성이변경되지않거나, 생물약제학적분류체계에따른용해도가높은경우 ( 고시의시험조건에서 30 분이내에모두 85% 이상용출되어품질에미치는영향이경미한경우 ) 1) 작동원리가상이한제조장비변경 2) 제형의특수성이인정되는제제및반고형제제에서허가 ( 신고 ) 된제조방법중공정조건의범위외변경 3) 허가 ( 신고 ) 된공정중검사기준범위외변경 ( 예, 마손도, 경도, 입도, 밀도, 수분등 ) 4) 제형의특수성이인정되는제제및반고형제제에서 10 배이상의생산규모변경 5) 주성분제조원, 제조방법변경등에따른주성분의입도, 결정형등물리화학적특성이변경되어완제의약품의품질에영향을미치는경우 6) 그밖에의약품동등성에중요한영향을미치는경우 ( 예, 연합액종류, 조립 ( 粗粒 ) 방법변경등 ) 7) 제조원리가변경되는경우 ( 예, 직타법, 건식법또는습식법 ) 시행시기 : 2022.11.12
[ 별표 3] 제조방법변경 개정전 제조방법변경 II 개정후 표 1. 제조방법의품질영향에따른의약품동등성시험종류 구분 1) 의약품동등성시험의종류 3) 품질에영향이없는변경 의약품동등성시험실시대상이아님 경미한변경 2) 중요한변경 비교용출시험 4) 또는비교붕해시험 비교용출시험 5) 또는이화학적동등성시험또는비교붕해시험 생물학적동등성시험 6) 4) 허가 ( 신고 ) 사항중기준및시험방법또는공정서에설정된시험조건에서의비교용출시험자료 5) 이고시의시험조건또는이와동등이상의시험조건에의한비교용출시험자료 6) 다. 7) 의경우에한한다. 시행시기 : 2022.11.12
[ 별표 4] 제조소변경 제조소변경 I 개정전 개정후 변경수준 예시 변경수준 예시 A 1) 이미생물학적동등성이인정된품목을제조하는업소로위탁제조소를변경하는경우 2) 원료칭량공정또는완제품포장공정제조소를변경하는경우 3) 기타의약품동등성에영향을미치지않는다고인정되는경우 A 1) 이미생물학적동등성이인정된품목을제조하는업소로위탁제조소를변경하는경우 2) 원료칭량공정및완제품포장공정제조소를변경하는경우 3) 그밖에의약품동등성에영향을미치지않는다고인정되는경우 B C 원료약품및그분량과제조방법의변경이없는동일업체의제조소이전품목의경우 1) 원료약품및그분량과제조방법의변경이있는동일업체의제조소이전품목의경우 2) A 수준, B 수준이외의경우 B C 원료약품및그분량과제조방법 ( 작동원리및공정조건포함 ) 의변경이없는제조소변경 원료약품및그분량또는제조방법 ( 작동원리및공정조건포함 ) 의변경이있는제조소변경 시행시기 : 2022.11.12
[ 별표 4] 제조소변경 II 개정전 개정후 수준의약품동등성시험의종류 1) 구분의약품동등성시험의종류 1) A 의약품동등성시험실시대상이아님 A 의약품동등성시험실시대상이아님 B 비교용출시험 2) 또는비교붕해시험 B 일반제제 장용성제제 / 서방성제제 비교용출시험 2) 또는비교붕해시험 비교용출시험 3) 또는비교붕해시험 C 비교용출시험 3) 또는비교붕해시험 C 일반제제생물학적동등성시험 4) 장용성제제 / 서방성제제 생물학적동등성시험 5) 1) 비교용출시험또는비교붕해시험결과동등함을입증하지못한경우는생물학적동등성시험을실시한다. 2) 허가 ( 신고 ) 사항중기준및시험방법또는공정서에설정된시험조건에서의비교용출시험자료 3) 이고시의시험조건또는이와동등이상의시험조건에의한비교용출시험자료 1) 비교용출시험또는비교붕해시험결과동등함을입증하지못한경우는생물학적동등성시험을실시한다. 2) 허가 ( 신고 ) 사항중기준및시험방법또는공정서에설정된시험조건에서의비교용출시험자료 3) 이고시의시험조건또는이와동등이상의시험조건에의한비교용출시험자료 4) 다음의경우에생물학적동등성시험자료를이고시의시험조건또는이와동등이상의시험조건에의한비교용출시험자료로갈음할수있다. 가 ) 치료역이넓고의동기준모든조건에서 30 분이내에 85% 이상용출하고동등나 ) 비교용출시험결과가생물학적동등성시험결과와상관성입증된경우 ( 예, (IVIVC)) 다 ) 원료약품및그분량또는제조방법변경이품질에영향을미치지않음을입증 5) 용출시험결과가생물학적동등성시험결과와상관성입증된경우 ( 예, (IVIVC)) 등용출시험으로생물학적동등성을입증할수있음이인정되는경우생물학적동등성시험자료를비교용출시험으로갈음 시행시기 : 2022.11.12
제조방법 / 제조소변경제형별제출자료 ( 안 ) 구분 제조방법 제조소 경미한변경중요한변경구분 B 구분 C 고형제제비교용출 ( 기시 ) 비교용출 ( 고시 ) 비교용출 1) 생동 폐에적용하는흡입제및반고형제제 X 생동 ( 이동포함 ) X 생동 ( 이동포함 ) 액상제제 유제및현탁제비교용출 ( 기시 ) 생동 ( 이동포함 ) 비교용출 1) 생동 ( 이동포함 ) 용액 X 생동 ( 이동포함 ) X 생동 ( 이동포함 ) 1) 비교용출시험 : 일반제제 ( 기시 ), 장용 서방성제제 ( 고시 )
국소외용제 ( 액제제외 ) 의첨가제관리 의약품품목허가신고심사규정 ( 개정일 21.11.11, 시행 : 23.10.15) 개정전 개정후 외용제제네릭 외용제제네릭 제형이액제인가? Yes 이화학적동등성 89 년신약? 의동확보고시대상? Yes No 동등성자료미제출 대조약과첨가제의종류가동일한가? No No ( 예. 반고형제 ) No Yes 이화학적동등성 해당첨가제가보존제 항산화제 착색제 착향제에해당하는가? No Yes 피부약동학시험자료또는약력학시험자료 + 이화학적동등성시험
국소외용제동등성평가가이드라인 외용제제동등성평가방법 생체외방출시험 약동학시험 : 피부투과도시험, 테이프박리시험 약력학시험 : 코르티코스테로이드제제혈관수축시험
향후시기별규정변경사항 21.3.23 21.11.11 22.4.15 22.9.23 22.10.15 22.11.12 23.10.15 생동수준변경시공고대조약으로실시 BCS 면제대상 : Class 3 추가 전문경구제생동확대 함량고저생동면제 : 조성비동일및고시조건의비교용출 무균제제생동확대 장용제제식후생동추가 비교용출판정기준 : 유사성인자로만판정 별표 3, 별표 4 모든전문의약품으로생동확대 국소외용 ( 액제제외 ) 의첨가제관리
의약품동등성시험기준향후개정추진방향
제 17 조 ( 평가 ) 제 3 항 현재 생동성시험판정기준국제조화 개정방향 AUCt 및 Cmax의로그변환한평균치차의 90% 신뢰구간이 log 0.8 ~ log 1.25 범위내에있을경우동등하다고판정 치료영역이좁은성분 * 인경우 AUCt 에대해서는 90% 의신뢰구간이 log 0.9~1.11 범위내에있을경우동등하다고판정 * 동규정 [ 별표 1] 에치료영역이좁은성분기재 ( 사이클로스포린, 디곡신등 )
[ 별표 2] 원료약품및그분량변경수준및제출자료범위 원료약품및분량변경 현재 개정방향 코팅제원료약품및분량변경시 : 코팅제원료약품및분량변경시 : 변경수준계산을각각층별 ( 내핵층, 필름층 ) 의중량기준으로함유율차이계산 변경수준계산을층구분없이총중량기준으로 함유율차이계산
[ 별표 3] 제조방법의변경수준및제출자료의범위 주성분제조원변경시제출자료 현재 개정방향 주성분제조원변경또는추가하는경우비교 용출시험 ( 기시 ) 제출필요 별도의동등성자료를제출하지않고, 변경에따른 주성분원료에대한품질자료 (CTD 3.2.S ) 로관리
의약품동등성시험재평가검토현황
22 년의약품동등성재평가검토현황 생동성확보대상의단계적확대에따른재평가자료검토 개정전 개정후 동등성 대상 89.1.1. 이후허가된신약중전문의약품 의약품동등성확보필요성분중일부제형 * 정제, 캡슐제, 좌제, 산제, 과립제, 점안제, 점이제, 외용제제, 전체전문의약품 폐적용제제 종전 `18 년 (10.29~) `19 년 (10.29~) `22 년 (4.15~) `22 년 (10.15~) `23 년 (10.15~) 신약, 의동확보대상전문의약품 ( 정제, 캡슐제, 좌제 ) 산제, 과립제추가 점안제, 점이제, 폐흡입제, 외용제제추가 전문경구용추가 전문무균제제추가 전체전문의약품 주로이화학적동등성시험대상에해당품목이며현재보고서검토중
22 년의약품동등성재평가검토방향 I 이화학적동등성시험의평가항목국제조화 : 기존기준및시험방법항목을비교하던것에서제제특성에적합한평가항목을설정하도록개정 ( 21.04.30) 이화학적동등성시험가이드라인 제형별평가항목의예시 ( 개별제품특성에따라추가 or 삭제 ) 제형 평가항목 1 주사제성상, ph, 비중또는밀도, 삼투압, 완충력, 점도, 용해시간, 기타 ( 제제특성고려 ) 2 3 4 점안제 / 점이제 내용액제 ( 외용 ) 반고형제제 ( 외용 ) 성상, ph, 비중또는밀도, 삼투압, 완충력, 점도, 점적용량, 기타 ( 제제특성고려 ( 예. 현탁제의입자도, 방출시험등 )) 성상, ph, 비중또는밀도, 삼투압, 완충력, 점도, 점적용량 ( 또는분무용량및입자도 ), 기타 ( 제제특성고려 ) 성상, ph, 비중또는밀도, 점도, 입도또는입도분포, 유동학적특성, 방출시험, 기타 ( 제제특성고려 ( 예. 분배계수 )) * 현탁성점안제 점이제, 폐흡입제 ( 기체또는증기등의흡입제로투여하는현탁액 ) 의평가항목추가필요
제형별이화학적동등성시험평가항목 ( 안 ) 22 년의약품동등성재평가검토방향 II 평가항목 ( 안 ) 폐흡입제 ( 현탁성흡입액제 ) 현탁 ( 유제포함 ) 점안제 점이제반고형제 기본평가항목 제제특성을고려한평가항목 성상, ph, 비중또는밀도, 삼투압, 완충력, 점도 결정형 평균분무시간, 평균전달용량 분무시입자크기분포 (impactor 법 ) 분무시입자크기분포 ( 레이저회절법 ) 성상, ph, 비중또는밀도, 삼투압, 완충력, 점도, 점적용량 방출시험 입자도 표면장력 미생물살균율시험 ( 항생제포함시 ) 용해량 ( 스테로이드포함시 ) 입자크기분포, 점도프로파일, 제타포텐셜 ( 사이클로스포린포함시 ) 기본조건대조약과 Q1, Q2 동일대조약과 Q1, Q2 동일 성상, ph, 비중또는밀도, 점도, 입도또는입도분포, 유동학적특성 *, 방출시험 * 유동곡선 ( 전단응력과전단속도와의관계, 항복응력, 선형점탄성반응, 퍼짐성, 침입도 ) 분배계수
22 년의약품동등성재평가검토향후계획 의약품동등성시험재평가업계간담회개최 ( 제형별로개최, 4 월말 ~) : 성분별 / 제형별가이드라인 ( 안 ) 안내및의견수렴 평가항목적용한심사결과회신 (5 월중 )
사전질의답변
사전질의답변 ( 대조약관련 ) 질의 재평가에따라의약품동등성시험을실시하고자하나대조약이미공고상황임 대조약없는상황에서이화학적동등성시험을사전검토로먼저심사가능한지? 답변 대조약공고가필요한경우 의약품안전나라 를통해대조약신청이가능하며, 허가총괄담당관실에서신청된품목들에대해현재검토중으로답변받음 대조약공고전이화학적동등성시험의진행은가능하나, 접수시공고된대조약을사용한이화학적동등성시험결과가제출되어야함 이화학적동등성시험시험시대조약 3 배치를구하기어려움경우 3 배치미만의배치중에서선정하는것도가능한지? 이화학적동등성시험의대조약선정시제조일자등을고려하여가능한한최소 3 배치이상평가를통해물리화학적으로대표특성을나타내는배치로선정하는것이바람직합니다. 다만, 개발예정인의약품의대조약 3 배치를구할수없는경우에는그사유 ( 생산실적, 수입실적에관한자료등 ) 를추가로제출할경우 3 배치미만으로검토가가능합니다.
사전질의답변 ( 동등성입증관련 ) 질의 건조시럽중현탁제성상을갖는품목의경우이화학적동등성시험으로허가를받을수있는지? 제조방법 ( 주성분제조원추가등 ) 변경시에도이화학적동등성시험으로가능한지? 주사제의제조방법변경, 제조소변경시어떠한동등성자료를제출하여야하는지요? 이화학적동등성시험평가항목별판정기준 (±10%) 을제제특성을고려하여완화할계획이있는지요? 답변 이화학적동등성시험대상중액제중유제 / 현탁제는제외되므로생동성시험을실시하여야함변경의경우에는수준에따라적절히비교용출또는생동성시험을실시하여야함 제조방법 제조소변경수준이각각 경미한변경, B 수준 에해당할경우이동시험대상이아니나, 중요한변경 또는 C 수준일경우이동시험실시다만현탁성주사제의경우 경미한변경, B 수준 인경우비교용출시험을, 중요한변경. C 수준 일경우비교용출또는생동성시험을실시하여야함. 이화학적동등성시험평가시제품의품질, 안전성 유효성에미치는영향과시험방법등을종합적으로고려하여평가기준을설정하되, 일반적으로대조약결과의 ±10 % 이내로설정하는것이바람직함공고대조약과동등하다고판단하기위해별도기준이필요한경우는그사유와해당기준의구체적인설정근거 ( 문헌또는별도의시험근거자료 ) 를제시해주시면검토가능함
기타 현황 제시안 ( 동등미입증으로추가시험을실시하고자할경우 ) 승인된계획서에추가시험이기재되어있을경우에는종료후비동등시추가시험실시가능 코로나로인해시험도중다수의시험대상자탈락시방안 ( 분산투여를통해추가모집을하고자할경우 ) 1) 분산투여내용이계획서에기재 : 시험대상자수재산출후계획서변경신청하여모집수행 2) 분산투여내용이계획서에기재되지않음 : 계획서분산투여내용추가및시험대상자재산출하여계획서변경신청하여분산투여수행 *1), 2) 모두검체분석실시이전계획서변경후분산투여가능
감사합니다.