PG 3 PG Course 2012 Portal Hypertension 자발성복막염의진단과치료 전북대학교의학전문대학원내과학교실 김인희 Diagnosis and Treatment of Spontaneous Bacterial Peritonitis In Hee Kim Departments of Internal Medicine, Research Institute of Clinical Medicine, Chonbuk National University Medical School and Hospital, Jeonju, Korea Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a spontaneous infection of ascitic fluid without an evident intra-abdominal, surgically treatable source of infection. SBP is common, recurrent complication of cirrhosis associated with poor outcome. The prevalence of SBP in hospitalized cirrhotic patients with ascites is 10-30%. Although mortality has been reduced to around 20-40% with early recognition of the disease and prompt and appropriate antibiotic therapy, it remains to be a major cause of mortality in patients with cirrhosis. Empirical antibiotic treatments are recommended immediately after the diagnosis of SBP, without the result of ascitic fluid culture. Since the most common causative organisms of SBP are Gram-negative aerobic bacteria, such as E. coli, the first line antibiotic treatment are third-generation cephalosporins. However, the proportion of microorganisms that are resistant to third generation cephalosporins and quinolones were increasing in cirrhotic patients with nosocomial SBP and these may be associated with treatment failure. The prophylactic antibiotics are recommended in patients with acute gastrointestinal hemorrhage, a previous history of SBP, low total protein content in ascitic fluid with advanced liver failure. Key words: Spontaneous bacterial peritonitis, Cirrhosis, Ascites, Diagnosis, Treatment 서 론 자발세균성복막염 (spontaneous bacterial peritonitis, SBP) 은복강내뚜렷한감염원인이없이발생한복 수내세균감염을의미한다. 1-4 SBP 는간경변증환자에서가장흔한세균감염으로유병률은외래로방문하 는환자의경우 1.5-3%, 입원한환자의경우 10-30% 이다. 5,6 과거에비해 SBP 의조기진단과즉각적인적절 한항생제치료로사망률이감소하였음에도여전히사망률이 20-40% 정도이고, 치유된후 1 년내 70% 에서 재발하고, SBP 발생후 2 년생존율이 20% 로낮아간경변증환자에서불량한예후를나타내는주요합병증 이다. 3,4,7 유럽및미국간학회에서는복수를동반한간경변증의진료지침을발표한바있으며, 2,7 최근대한간학회 (Korean Association for the Study of the Liver, KASL) 에서도간경변증임상연구센터와공동으로 개정된간 경변증진료지침 을제시한바있다. 3 본논고에서는이들진료지침에서제시된내용과함께최근발표된 연구결과들에근거하여 SBP 의진단및치료에관해고찰해보고자한다. 91
Postgraduate Course 2012 진 단 1. 진단적복수천자의대상 SBP 환자들은임상적으로 (1) 복막염의국소증상혹은징후 : 복통, 복부압통, 구토, 설사, 장마비 ; (2) 전신감염소견 : 발열혹은저체온, 오한, 백혈구수의변화, 빈맥, 빈호흡 ; (3) 간기능의악화 ; (4) 간성뇌증 ; (5) 쇼크 ; (6) 신부전 ; (7) 위장관출혈등의소견들중한가지를보일수있다. 2 그러나, 이러한 SBP의증상이나징후가나타나지않을수있으므로임상적소견여부에관계없이입원한모든복수를동반한간경변증환자에서 SBP의진단을위해복수천자를시행하여야한다. 1-3 2. SBP의진단기준및감별진단 SBP은진단은복수내다형핵호중구 (polymorphoneuclear Leukocyte, PMN) 수치에따르며 cut-off를 500/mm 3 이상으로할경우특이도는높으나예민도가낮아, 현재여러진료지침들에서는 PMN 250/mm 3 이상을 SBP 진단의 cut-off으로정하고있다. 2,3,7 출혈성복수 ( 적혈구 >10,000/mm 3 ) 환자에서는적혈구 750개당 PMN을 1개씩빼고계산한다. 복수내 PMN수는광학현미경을이용하여수기로계산하는전통적인방법과자동화세포수분석기를이용하는방법이있다. 현재진료지침들에서는어느특정방법을우선적으로권고하지않고있으나, 자동화세포수분석기를이용할경우저렴한비용으로수분내에쉽게결과를얻을수있으며최근복수를동반한간경변증환자들에서 SBP 진단의예민도가검증이되어향후신속한진단에도움이될수있다. 8 복수천자시반드시세균배양을시행할것을권장하며, 경험적항생제투여전에복수를채취하고채취후즉시혈액배양용기에접종할경우배양양성률을 80% 까지높일수있다. 3 또한, SBP의 30-58% 에서균혈증을동반하므로별도로동시에혈액배양을위한채혈을시행하도록한다. 9 요로감염의신속한진단을위해개발된 reagent test는백혈구 esterase 활성도를측정하는검사법으로복수내 PMN수분석에비해빠르고간편한장점이있다. 10 그러나, 대규모다기관전향적연구에서 reagent test는 SBP 진단의예민도가낮고위음성의위험이높은것으로알려져최근진료지침들에서는권장되지않고있다. 11 SBP를시사하는다른표지자들로복수 ph, lactate dehydrogenase, lactate 등이있으나어느것도충분한예측력이나감별력을갖고있지않다. Lactoferrin은활성화된 PMN으로부터분비되는단백질로 cut-off치를 242 ng/ml로하였을때 95.5% 의예민도와 97% 의특이도를보고하였으며치료에반응하는경우 cut-off치미만으로감소한다고알려졌다. 12 그러나, 연구에포함된수가적어향후대규모연구가필요하다. 최근여러가지방법을이용한세균 DNA (bacterial DNA) 검출이간경변증환자들의복수분석에서제시되었다. 13 이러한방법의장점은원인세균에대한즉각적인동정을통해보다정확하게표적항생제치료가가능하도록해준다는점이다. 세균 DNA는간경변증환자의복수에서 40% 에서발견되며주로그람음성균으로부터유래한다. 그러나, 이후연구에서복수나혈청내에서세균 DNA를검출이 SBP 발생빈도의증가와연관되지는않았으며세균감염의발생도예측하지못하였다. 14 92
김인희 자발성복막염의진단과치료 복수내 PMN 수와세균배양결과를바탕으로복수내감염을다음과같이분류할수있다. (1) SBP: 복강내감염원인없이복수내 PMN수가 250/mm 3 이상이고복수천자배양에서균이배양된경우 ; (2) Culture-negative neutrocytic ascites (CNNA): 복수내 PMN수가 250/mm 3 이상이면서복수천자배양에서균이배양되지않은경우 ; (3) Monomicrobial non-neutrocytic bacterascites (MNB): 복수내 PMN 250/mm 3 미만이나복수천자배양에서 단일균주가배양된경우이다. CNNA 에비해 SBP 에서병원내사망률이높게보고된바있으나, 15 SBP 와 CNNA는대부분동일한임상양상과예후를보이므로두가지경우모두진단즉시경험적항생제치료를시작하도록한다. MNB 소견은복수내세균이 colonization 되어있는경우로반수이상에서저절로좋아지므로치료가필요하지않으나발열, 복통, 원인미상의간성뇌증소견을보일경우에는치료가필요하다. SBP는장천공이나복강내농양과같은뚜렷한감염원인에의한이차성세균성복막염 (secondary bacterial peritonitis) 과감별이필요하다. 이는임상양상만으로는구분이어려워복수천자검사소견및항생제치료중임상경과를통해감별한다. 초기복수천자에서 PMN 수가수천이상으로증가하고, 그람염색과균배양에서여러개의균주가배양되며, 적절한항생제투여에도 48시간이후에시행한복수천자에서 PMN 수가치료전보다감소하지않는다면이차성세균성복막염을의심할수있다. 한편, 초기복수천자시에이차성세균성복막염진단에도움이될수있는다른생화학지표들로는복수내총단백질 >1g/dL, 복수내 lactate dehydrogenase >225 mu/ml, 복수내 glucose <50 mg/dl, 복수내 carcinoembryonic antigen >5 ng/ml, 복수내 alkaline phosphatase >240 IU/L 등이알려져있다. 16,17 그러나, 이러한지표들의진단적예민도나정확성에대한자료가부족하며전향적추가연구가필요한실정이다. 따라서, 이차성세균성복막염이의심될경우반드시가능한빨리 CT 스캔과같은적절한영상검사를시행할것을권고하고있다. 2,3 3. 원인균 SBP의원인균은 Escherichia coli와같은그람- 음성균이가장흔하며그람- 양성균중에서는 Streptococcus species가주로배양된다. 최근국내다기관연구에따르면세균배양양성률은 42% 였으며, 그람-음성균이 81.8% (E. coli 가 48.5% 로가장흔함 ), 그람-양성균이 16.7% 를차지하고있는것으로나타났다. 18 국내 SBP환자에서 E. coli의항생제내성률은 1994-1997년도 cefotaxime 0%, ciprofloxacin 4.3% 에서최근 cefotaxime 15.6%, ciprofloxacin 31.3% 로크게증가하였다. 18,19 이러한결과는, 국내에서광범위한항생제사용및오남용에따른내성균의출현의증가를반영하고있으며특히 quinolone계항생제내성률을고려할때국내 SBP 치료의 1차항생제로 cefotaxime을선택하도록해야한다. 한편, SBP환자들중약 10% 정도에서 extended-spectrum β-lactamase (ESBL) 생성 E. coli와 Klebsiella species가보고되었으며, 이는 3세대 cephalosporin에교차내성을보여 SBP 치료에있어서 ESBL을생성하지않는경우에비해높은치료실패 (58% vs. 13%) 와 30일사망률 (46% vs. 15%) 을나타냈다. 20 그람-양성균의경우대부분 3세대 cephalosporin에감수성을보이지만 Enterococcus는 cephalosporin에내성을보여치료실패의원인이될수있다. 국내한연구에서 359명의환자들중 13명 (3.6%) 에서 Enterococcus 가동정되었으며이들중 10명 (76.9%) 이 48시간내호전되지않았으며 8명 (61.5%) 사망하였다고보고한바 93
Postgraduate Course 2012 있다. 21 또한, 그람 - 양성균에서 methicilline-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 와 vancomycin resistant Enterococci (VRE) 가동정될수있다. 19 이러한내성균주들의경우치료실패및사망률의증가와연관이될수있으므로 이에대한적극적인대처가필요할것으로생각된다. 치 료 1. 일차적인경험적항생제치료 SBP의치료는진단즉시시작해야하며따라서세균배양결과가나오기전에경험적항생제치료를시작하는것이생존율을향상시키는데중요하다. 최근진료지침들에서는 SBP의흔한원인균들 (Escherichia coli나 Klebsiella species) 에효과적인광범위항생제인 3세대 cephalosporin을 1차치료제로선택하며일반적으로 cefotaxime 을하루 2 g 씩 6-8 시간마다정주할것을권장한다. 2,3 이후세균배양결과에따라서감수성이있는 항생제를선택하여사용하도록한다. 최근의연구들에서 SBP를감염획득장소에따라지역사회감염 (community acquired) SBP와원내감염 (nosocomial) SBP로구분하였을때원내감염의경우항생제내성률과사망률이높다고보고하였다. 22-24 지역사회감염 SBP는대부분그람-음성균에의해발생하며이전에입원한적이없고항생제를투여한경험이없을경우원인균은대부분쉽게치료가가능한그람-음성균 (Escherichia coli나 Klebsiella species) 에속한다. 이경우초기치료로 cefotaxime 혹은다른 3세대 cephalosporin, amoxicillin-clavulanic acid, quinolones 등을선택할수있다. Amoxicillin-clavulanic acid는초기연구들에서는 cefotaxime과비슷한효과를나타냈으나, 최근 aminopenicilline/β-lactamase inhibitors에대한내성증가로인해사용이제한되고있다. 경구용 quinolone의사용은치료효과를감소시키는합병증이없고 quinolone 내성 E. coli 빈도가낮은지역에서고려할수있다. 그러나, 우리나라와같이 quinolone 내성균주의빈도가높은지역이거나, 쇼크, 장마비, 위장관출혈, 중증간성뇌증, 신기능장애 ( 혈청 creatinine > 3 mg/dl) 등의합병증을동반한경우에는정맥내 cefotaxime의투여를우선적으로권장한다. 1 원내감염에의한 SBP의경우 3세대 cephalosporin이나 quinolnone에대한내성률이증가하고있으며병원이나국가에따라서각각 23-44%, 38-50% 까지보고하고있다. 22-24 또한, ESBL-생성균주나 Enterococcus 혹은 MRSA와같은다약제내성그람-양성균에의한원내감염 SBP가문제가되고있다. ESBL-생성균주는 3세대 cephalosporin과 monobactam을포함하는 β-lactam 항생제들에내성을나타내며, quinolones, tetracyclines 등에도내성을획득하는유전자를가지고있다. 따라서, 원내감염에의한 SBP는지역사회-획득에의한경우보다높은항생제내성률과사망위험을나타내고있다. 18,20,23 최근의연구들을메타분석한보고에따르면다약제내성균에의한원내감염 SBP의경우사망위험도가 4배정도증가하는것으로나타났다. 1 즉, ESBL 균주나다약제내성균에의한원내감염 SBP는종종일차경험적항생제치료에실패하여치료약제의변경이필요하고되며병원내사망률이증가하게된다. Carbapenems나 glycopeptides는지금까지 SBP에서내성을보이지 94
김인희 자발성복막염의진단과치료 않아가장안전한약제이며다약제내성균에의한 SBP 에서우선적으로고려할수있다. 지금까지알려진다 약제내성균의위험요인으로는이전입원병력 ( 특히 3 개월이내중환자실치료 ), 이전예방적혹은치료적항 생제투여이다. 1 따라서, 간경변증환자에서원내감염 SBP 가발생하고다약제내성균의위험요인을가지고 있는경우에는일차경험적항생제치료로 carbapenems 과같은보다효과적인광범위항생제를고려해야한 다. 2. 치료기간및치료반응의평가 항생제치료기간은대체로 5 일에서 10 일이다. 2,3 그러나, 배양된균의항생제감수성결과및증상에따라 치료기간을달리할수있다. SBP는대부분항생제치료에잘반응하므로치료반응평가를위한재복수천자는필요치않다. 다만, 치료후에증상호전이없거나이차성복막염이의심되는경우에는재복수천자를시행하는것이도움이될수있다. 경험적항생제를 2일간투여하고복수내 PMN이 25% 미만으로감소하지않을경우치료실패로판정한다. 만약경험적항생제치료의효과가없고, 배양검사에서균이동정되지않는경우, ESBL-생성균주나 MRSA, Enterococcus 등의 cephalosporin에내성을가진균주를표적으로항생제를교체한다. 3. 알부민투여이전의전향적연구에서 SBP 환자들에서항생제치료와함께보조적으로고용량의알부민 (1.5 g/kg on day 1, 1 g/kg on day 3) 투여는제1형간신증후군의발생빈도를낮추고사망률을감소시켰다. 25 특히, 이러한요법은혈청빌리루빈이 4 mg/dl 이상이거나혈청 creatinine이 1 mg/dl 이상인고위험환자들에서주로효과적이었다. SBP 환자들에서항생제치료만시행할경우 30% 에서신기능장애가발생하며이런환자들은높은사망률을보인다. 따라서 SBP 환자들에서항생제투여와함께알부민투여는선별적으로도움을줄수있다. 26 그러나, 알부민투여가고위험군이아닌 SBP 환자들에서도유용한지여부와알부민투여용량과시기등에관해서는향후추가연구가필요하다. 예 방 SBP 환자들은과거에비해빠른진단과예방적치료로치료효과가향상되었고사망률은감소하였다. 예방적치료는간경변증환자의생존에긍정적인효과가기대되지만장기간의항생제투여는내성균의발생을증가시킬수있으므로고위험군에대한선택적투여가필요하다. 현재까지알려진고위험군에는 (1) 급성정맥류혹은위장관출혈이있는환자, (2) 과거에 SBP가발생하였던환자 ( 이차예방 ), (3) 복수내단백질농도가낮고이전 SBP의병력이없는환자 ( 일차예방 ) 이다. 2,3 95
Postgraduate Course 2012 1. 급성위장관출혈환자급성위장관출혈이발생한간경변증환자들의 25-65% 에서 SBP를포함한세균감염이발생하며, 특히간경변증이진행된경우나심한출혈이있을경우발생빈도가높다. 27 정맥류출혈환자에서세균감염이발생할경우지혈실패와재출혈, 사망률이증가한다. 28,29 이전의연구들에대한메타분석결과급성위장관출혈을동반한간경변증환자들에서예방적항생제치료는중증의세균감염 (SBP나패혈증 ) 과사망률을감소시키는것으로나타났다. 30 따라서, 간경변증환자에서급성위장관출혈시 norfloxacin 400 mg을하루 2회씩 1 주일간경구투여하거나 ceftriaxone 하루 1 g 정주할것을권장한다. 특히, 복수, 심한영양실조, 간성뇌증, 빌리루빈 3 mg/dl 이상의소견들중최소 2가지이상을동반한진행된간경변증환자들에서는경구용 norfloxacin보다 ceftriaxone 정주가우선적으로권장된다. 31 2. 과거 SBP 가발생하였던환자 ( 이차예방 ) SBP 에서회복된환자들에서 1 년째누적재발률은약 70% 정도이다. 이전 SBP 병력이있는환자들을대상 으로 norfloxacin 을매일 400 mg 투여하였을때 SBP 발생이 68% 에서 20% 로감소하였으며특히그람 - 음성균 에의한 SBP 는 60% 에서 3% 로감소하였다. 32 따라서, SBP 발생후회복된환자에서예방적항생제치료는 SBP 재발을줄이는데효과적이며 norfloxacin 400 mg 을매일경구투여하는것을권장한다. 또한, SBP 발생 후 1 년째생존가능성은 30-50% 이고, 2 년째에는 25-30% 로감소한다. 따라서 SBP 에서회복된환자들은간이 식을고려해야한다. 3. 복수내단백질농도가낮고이전 SBP의병력이없는환자 ( 일차예방 ) 복수내단백질농도가낮고혈청빌리루빈이높은간경변증환자는 SBP의발생위험이높은것으로알려져있다. 이전 SBP의병력이없고복수내단백질농도가 1.5 mg/dl 이하이고진행된간경변증환자들을대상으로진행된이중맹검, 무작위대조연구결과에서 norfloxacin ( 매일 400 mg씩 12개월간 ) 투여군이위약군에비해 3개월째생존율 (94% vs. 62%, P=0.03) 을유의하게높았으며, 1년째 SBP (7% vs. 61%) 와간신증후군 (28% vs. 41%) 의발생이유의하게감소하였다. 33 이연구에서진행된간경변증은 (1) Child-Pugh 9점이상이고빌리루빈이 3 mg/dl 이상또는 (2) 신기능장애로혈청 creatinine 1.2 mg/dl 이상, blood urea nitrogen 25 mg/dl 이상, 혈청 Na 130 meq/l 이하중하나에해당하는경우로정의하였다. 따라서, 진행된간경변증환자에서복수내단백질농도가낮을경우 (1.5 mg/dl 이하 ) 장기적인예방적항생제치료 (norfloxacin 400 mg/ 일 ) 를고려해야한다. 그러나, 중등도의간질환환자들에서복수내단백질농도가낮을경우 SBP의일차예방을위한항생제치료는아직까지 SBP 예방이나생존율향상과연관되어분명한이점이증명되어있지않으며광범위항생제사용으로인한항생제내성균이증가하는문제가발생할수있다. 96
김인희 자발성복막염의진단과치료 4. 예방적항생제치료의제한점과대안들항생제치료기간이길어질수록내성균주가발생할위험이증가하고 SBP 감소효과는줄어들게된다. 실제로진행된간경변증환자들을대상으로 norfloxacin을일차예방목적으로투여하였을때생존율의차이는처음 3개월째가장유의하였으며이후시간이지날수록감소하였다. 33 따라서, 단일항생제를지속적으로투여하는것은최적의해결책이될수없으며다른대안을찾기위한노력이필요하다. 이중 rifaximin, 비항생제요법 ( 비선택적베타차단제, probiotics, bile acids) 등에대한연구가관심을끌고있다. Rifaximin는장내그람- 음성균과그람-양성균에광범위한항균효과를나타내고, 비흡수성으로내성과부작용발생을최소화할수있으며, 그람-양성균에대해 norfloxain보다우수한항균효과를보인다. 이전 SBP 병력이없는 Child C 간경변증환자들을대상으로진행된소규모연구에서 rifaximin을 1일 1,200 mg씩 4주간경구투여하였을때위 약군에비해복수내 PMN 치와혈청내독소 (endotoxin) 농도가유의하게감소하였다. 34 향후전향적대규모 연구가진행되어야할것으로생각된다. 결 론 SBP 조기진단및치료가생존률향상에매우중요하다. SBP 의진단을위해서는임상적으로의심되는경 우뿐만아니라증상이없는경우에도복수를동반한간경변증환자가입원할경우진단적복수천자를시행 하여 SBP 여부를확인한다. 복수천자검사에서 PMN 이 250/mm 3 이상이면서, 복수천자배양검사에서균 이동정된경우 SBP로진단한다. 복수천자결과 PMN이 250/mm 3 이상이나, 복수천자배양에서균이동정되지않는환자도 SBP 환자에준하여치료를시작한다. 복수의 PMN이 250/mm 3 미만이더라도, 감염의증상이있거나의심되는경우는복수천자배양검사가나올때까지경험적항생제투여를권장한다. 이차성세균성복막염이의심되는경우복수내에총단백량, LDH, glucose, 그람염색등의검사가필요하며, 항생제투여 48시간후에재복수천자를권장한다. 초기경험적항생제는 3세대 cephalosporin (cefotaxime) 을권장한다. 원내감염 SBP의경우항생제내성균주의가능성이증가하므로최근입원병력이나항생제투여병력이있을경우 carbapenems과같은보다광범위항생제를일차치료로사용하는것을고려한다. 간경변환자가급성위장관출혈이있거나, 과거 SBP의병력이있는경우, 진행된간경변증환자에서복수내단백질이 1.5 g/dl 이하인경우 SBP의발생가능성이높으므로예방적항생제치료를권장한다. 참고문헌 1. Wiest R, Krag A, Gerbes A. Spontaneous bacterial peritonitis: recent guidelines and beyond. Gut 2012;61:297-310. 2. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397-417. 3. Suk KT, Baik SK, Yoon JH, Cheong JY, Paik YH, Lee CH, et al. Revision and update on clinical practice guideline for liver cirrhosis. Korean 97
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