임상검사와정도관리 : 제 31 권제 2 호 2009 J Lab Med Qual Assur 2009; 31:293-9 293 1 개대학병원에서 10 년간시행한양수, 융모막융모및유산아의세포유전학적분석 최숙향 안정열 김경희 양혜련 이양희 유명숙 서한익 박필환 서일혜 가천의과대학교길병원진단검사의학과 Cytogenetic Analysis of Amniotic Fluid, CVS, and Abortus in a University Hospital for Ten Years Sook Hyang Choi, Jeong Yeal Ahn, Kyung Hee Kim, Hye Ryun Yang, Yang Hee Lee, Myoung Suk Yoo, Han Ik Suh, Pil Whan Park, and Yiel Hea Seo Department of Laboratory Medicine, Gachon University of Medicine and Science, Gil Medical Center, Incheon, Korea Background: This study was conducted to analyze, compare, and assess the indications, incidences, and types of chromosomal in the amniotic fluid, chorionic villus sampling (CVS), and abortus and to compare these with those previously reported. Methods: The study subjects included 1,995 cases of amniocentesis and 169 cases of abortus, 20 cases of CVS, 21 cases of cord blood, and 2 cases of cardiac-puncture fluid in the last ten years (June 1999 to May 2009). Results: Among the indications, the maternal serum and triple/quad markers testing positive emerged the highest (57.5%). Other factors those were found were an advanced maternal age (over35) (19.5%) and abnormal ultrasonography findings (8.2%). The frequency of chromosomal abnormality in the amniotic fluid was 4.5%, wherein the numerical abnormality was 3.1% and the structural abnormality was 1.4%. Among the numerical, trisomy of chromosome 21 emerged the highest (1.4%). The frequency of the chromosomal abnormality of CVS and abortus was 39.1%, the numerical abnormality was 23.7%, and the order of frequency for trisomy was obtained chromosomes 16, 22, and 21. In the sex ratio of the normal chromosomes, it was 1.1%, but it resulted in 0.5% in CVS. Conclusions: The results of this chromosomal study on amniotic fluid, CVS, and abortus could serve as useful data regarding the prenatal genetic of fetuses and for genetic consultation. Key Words: Amniotic fluid, CVS (chorionic villus sampling), Chromosomal abnormality 교신저자 : 서일혜우 ) 405-220 인천남동구구월동 1198 가천의과대학길병원진단검사의학과전화 :032)460-3074, 팩스 :032)460-3415 E-mail:seoyh@gilhospital.com 서 양수, 융모막융모및유산아의염색체검사는유전학적이상을밝히는데가장많이사용되는산전진단방법이며염 론 색체이상을갖고태어나는신생아는일반적으로 1000 명당 6명정도로알려져있다 [1,2]. 염색체이상은여러원인에의하여발생하고특히모체연령에따라다양한발생빈도를보이며보고에따라차이를보이나전체출산의약 0.6~0.8% 발생빈도를나타낸다 [3]. 특히출산시모체연령 35세이상을기준으로재분류하는경우염색체이상의빈도는 2~3% 정도발생하고, 세염색체 64%, 전좌 11%, 성염색체이상 17% 및그밖의염색체이상 8% 로보고되었다 [1,2,4-6].
294 최숙향 안정열 김경희 양혜련 이양희 유명숙외 본연구에서는 1999 년 6월부터 2009 년 5월까지 10년간염색체검사가의뢰된양수 1,995 예와유산아, 융모막융모, 제대혈액, 심장천자액 212예를대상으로염색체검사적응증, 염색체이상발생빈도및종류를분석하여이전의보고들과비교분석하고자한다. 대상및방법 1. 연구대상 1999 년 6월부터 2009 년 5월까지 10년간염색체검사가의뢰된 2,207 예로양수 1,995 예, 융모막융모 169 예, 유산아 20예, 제대혈액 21예, 심장천자액이 2예였다. 산모의나이에따른분포는 16-20 세연령군 8예 (0.4%), 21-25 세연령군 153 예 (6.9%), 26-30 세연령군과 31-35 세연령군각각 695예 (31.5%), 36-40 세연령군 501예 (22.6%), 41-45세 132예 (6.0%), 46세이상 1 예 (0.1%) 와연령정보를알수없는 22예 (1.0%) 를대상으로하였다. 을기본으로하고검체의상태가좋지않을경우에는 flask 배양을병행하였으며, 융모막융모및유산아의염색체검사를위해서는직접검사법과장기배양검사법을동시에시행하였다. 제대혈액및심장천자액검체에유사분열물질 phytohemagglutinin (PHA) 을첨가하여 48 시간내지 72 시간 37, 5% CO 2 에배양하였다. 배양후 colcemid, 0.075 M KCl 저장액처리후 Carnoy 고정액 (methanol: glacial acetic acid= 3:1) 을이용하여 3회반복하여고정하였다. 슬라이드위에세포부유액를떨어뜨린후슬라이드보온기 (slide warmer) 에서 12-15 시간동안건조하여슬라이드표본을만들었다. 제작된슬라이드를 0.05% trypsin 용액으로처리한후 10% Giemsa 액으로염색후분열중기세포에서염색체를분석하였다. 관찰한세포분열중기세포중 5개이상의핵형분석을시행하고 International System for Human Cytogenetics Nomenclature (ISCN) 2009 의표기방식에따라기술하였다. 결 과 2. 배양및염색체핵형분석 1. 검체에따른적응증 양수의배양은 cover slip 을이용한동소 (in-situ) 방법 1) 양수 Table 1. Clinical indications of amniocentesis, CVS, abortus and cord blood Chromosomal Amniocentesis CVS Abortus Cord blood Triple/Quad marker test positive 1,147 / 57.5 76 / 6.6 1 / 0.6 0 / 0.0 1 / 4.8 1 / 100.0 Advanced maternal age 390 / 19.5 17 / 4.4 2 / 1.2 1 / 5.0 0 / 0.0 Abnormal finding on ultrasonography 163 / 8.2 13 / 8.0 24 / 14.2 4 / 16.7 2 / 10.0 1 / 50.0 6 / 28.6 1 / 16.7 Previous history of chromosomal 65 / 3.3 7 / 10.8 4 / 2.4 2 / 10.0 1 / 50.0 0 / 0.0 Family history of chromosomal Previous history of neonatal death or stillbirth 2/0.1 0/0.0 0/0.0 0/0.0 0/0.0 16 / 0.8 2 / 12.5 61 / 36.1 36 / 59.0 14 / 70.0 7 / 50.0 0 / 0.0 Pregnant women wanted 6 / 0.3 0 / 0.0 Drug intake 4 / 0.2 0 / 0.0 Hydraminion 3 / 0.2 0 / 0.0 TTTS 1 / 0.1 0 / 0.0 Unknown 198 / 9.9 10 / 4.7 77 / 45.6 26 / 33.8 1 / 5.0 14 / 66.7 2 / 14.3 Total(N) 1,995 125 169 66 20 9 21 4 Abbreviations: CVS, chorionic villus sampling; T4TTS, twin-twin transfusion syndrome.
1 개대학병원에서 10 년간시행한양수, 융모막융모및유산아의세포유전학적분석 295 Table 2. Frequencies of chromosomal for amniocentesis, CVS, abortus and cord blood Chromosomal Amniocentesis CVS Abortus Cord blood (N) (%) (N) (%) (N) (%) Normal 1,857 93.1 93 55.0 11 16 Normal polymorphism* 8 0.4 3 1.8 Inversion 9 27 1.4 0.0 Numerical 62 3.1 40 23.7 Autosomal 36 47,XX or XY,+21 28 47,XX or XY,+18 15 47,XX or XY,+13 1 16 15 2 22 8 1 12 2 1 7 2 14 2 20 2 21 0 2 2 2 1 4 1 6 1 9 1 13 0 1 18 1 Sex chromosome 4 2 45,X 5 4 47,XXX 2 47,XXY 3 Mosaicism 8 Polyploidy 7 69,XXX 1 69,XXY 3 92,XXX 2 81-103 Near tetraploidy 1 1 Structural 28 1.4 5 3.0 Translocation 8 Inversion 2 Derivative chromosome 5 Duplication 4 1 Addition 1 Ring 1 Dicentric 1 Deletion 1 Mosaicism 5 Other 14 8.3 6.5 Abnormal cases 90 (4.5) 66 (39.1) 9 4 Insufficient mitosis 13 0.7 14 8.3 8.3 1 Total 1,995 100 169 100 20 21 * heterochromatin, pstk-, small Y.
296 최숙향 안정열 김경희 양혜련 이양희 유명숙외 모체혈청을이용한삼중 / 사중표지자선별검사에서이상소견을나타낸경우가 1,147 예 (57.5%) 으로가장많은비율을차지하였으며, 35세이상의고령이적응증이된경우는 390 예 (19.5%) 였다. 그밖에초음파상태아기형이의심되는소견 163 예 (8.2%), 이전임신에서염색체이상이있었던경우 65예 (3.3%) 였다. 양수검체에서염색체이상을보인예를분석한결과모체혈청을이용한삼중 / 사중표지자선별검사상이상소견을 1,147 예중 76예 (6.6%), 35세이상의고령인 390 예중 17예 (4.4%), 초음파상태아기형소견 163 예중 13예 (8.0%), 이전임신에서염색체이상이있었던 65예중 7예 (10.8%) 였다 (Table 1). 2) 기타검체융모막융모검사대상자 169 예중이전임신에서염색체이상이있었던경우가 61예 (36.1%) 로가장많았으며 61 예중 36예 (59.0%) 에서염색체이상을보였으며, 초음파상태아기형이의심되는소견으로염색체검사가의뢰된 24 예 (14.2%) 로두번째로높은빈도였고 4예 (4/24, 16.7%) 에서비정상핵형을보였다. 유산아검체 20예중에서는이전임신에서염색체이상으로의뢰된 14예 (70.0%) 중 7예 (7/14, 50.0%) 에서, 제대혈액검체총 21예중 6예 (28.6%) 가초음파상태아기형소견때문에의뢰되었고이중 1예 (1/6, 16.7%) 에서염색체이상을보였다 (Table 1). 2. 염색체이상 이었다. 비정상핵형결과중염색체수적이상 62예 (3.1%), 구조적이상 28예 (1.4%), 정상변이형 35예 (1.8%) 이었다. 염색체수적이상중상염색체의수적이상은 44예 (2.2%) 로세염색체증 21이 28예 (1.4%), 세염색체증 18은 15예 (0.8%), 세염색체증 13은 1예 (0.1%) 였다. 성염색체의수적이상은 18예 (0.9%) 로 45,X 5예 (0.3%), 47,XXX 2예 (0.1%), 47,XXY 3예 (0.2%) 이었고모자이시즘이 8예 (0.4%) 였다 (Table 2). 2) 기타검체가 ) 융모막융모 169 예중배양에성공한 155 예중염색체이상은 66예 (39.1%) 였으며그중수적이상은 40예 (23.7%) 였으며단일염색체 X가 4예 (2.4%), 상염색체세염색체증이 36예 (21.3%), 다배수성은 7예 (4.1%) 였다. 염색체이상 66예중구조적이상은 5예 (3.0%) 였으며정상변이형이 3예 (1.8%), 기타복합성이상이 14예 (8.3%) 였다. 상염색체세염색체증 36예중염색체 16번이 15예로가장많았으며염색체 22번이 8예였다 (Table 2). 나 ) 유산아 20예중 9예 (45.0%) 가이상염색체를보였으며그중수적이상이 8예로가장많았다 (Table 2). 다 ) 제대혈액 21예중 20예가배양에성공하였으며세염색체증 21이 2예, 세염색체증 13이 1예, 1번염색체의중복이 1예였다 (Table 2). 1) 양수 1,995 예핵형분석결과정상핵형 1,857 예 (93.1%), 비정상핵형 90예 (4.5%), 불충분한유사분열 13예 (0.7%) 3. 연령에따른염색체이상분포 1) 양수 Table 3.The frequency of occurrence in chromosomal by age on amniocentesis, CVS, abortus and cord blood Maternal age (yr) Amniocentesis CVS Abortus Cord blood 16-20 7 1 / 14.3 1 0 / 0.0 5 2 / 40.0 21-25 120 5 / 4.2 24 7 / 29.2 4 3 / 75.0 4 1 / 25.0 26-30 606 33 / 5.4 76 26 / 34.2 3 2 / 66.7 7 0 / 0.0 31-35 641 43 / 6.7 45 23 / 51.1 5 2 / 40.0 6 2 / 33.3 36-40 481 34 / 7.1 13 5 / 38.5 3 0 / 0.0 2 0 / 0.0 41-45 118 8 / 6.8 9 4 / 44.4 2 1 / 50.0 > 46 1 0 / 0.0 Unknown 21 1 / 5.0 1 1 / 100.0 Total (N) 1,995 125 169 66 20 9 21 4
1 개대학병원에서 10 년간시행한양수, 융모막융모및유산아의세포유전학적분석 297 Table 4. The frequency of clinical indications by age on amniocentesis and CVS Indications ( (Abnormal cases)) Amniocentesis Age (yr) 16-20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45 >46 Unknown Abnormal cases Triple/Quad marker test positive 4(1) 73(3) 401(24) 481(28) 164(17) 23(3) 0 1 76 Advanced maternal age 1 6 62(2) 240(11) 80(4) 1 17 Abnormal finding on ultrasonography Previous history of chromosomal Family history of chromosomal Previous history of neonatal death or stillbirth 2 23 67(1) 50(9) 18(3) 3 13 2 23(4) 28(2) 9(1) 3 7 0 0 1 0 1 0 2 7(1) 6(1) 0 1 2 Others 1 19(2) 102(3) 13(1) 50(2) 7(1) 20(1) 10 Abnormal cases 1 5 33 43 34 8 0 1 125 CVS Triple/Quad marker test positive 0 1 0 Advanced maternal age 0 0 2 Abnormal finding on ultrasonography Previous history of chromosomal Family history of chromosomal Previous history of neonatal death or stillbirth 1 20(2) 1(1) 2(1) 4 1 1 2 0 1 9(4) 23(11) 23(16) 4(4) 1(1) 36 Others 0 13(3) 31(13) 19(6) 7(0) 6(3) 1(1) 26 Abnormal cases 0 7 26 23 5 4 0 1 66 산모의연령만으로분류한염색체이상의발생비는 21-25세 120예중 5예 (4.2%), 26-30세 606예중 33예 (5.4%), 31-35세 641예중 43예 (6.7%), 36-40세 481 예중 34예 (7.1%) 의결과를나타냈다 (Table 3). 다 ) 제대혈액제대혈 21예중 21-24 세 4예중 1예 (25.0%), 31-35 세 6예중 2예 (33.3%), 41-45 세 2예중 1예 (50.0%) 였다 (Table 3). 2) 기타검체가 ) 융모막융모융모막융모의염색체이상을보인 76예중 26예 (34.2%) 가 26-30 세였으며, 31-35 세 45예중 23예 (51.1%) 였다 (Table 3). 이전임신에서신생아사망, 사산의적응증인경우 26-30 세 23예중 11예 (47.8%), 31-35 세 23예중 16예 (69.5%) 였다 (Table 4). 나 ) 유산아유산아 20예중 26-30 세 4예중 3예 (75.0%), 31-35 세 3예중 2예 (66.7%) 에서염색체이상을보였다 (Table 3). 고찰본연구에서양수염색체검사를시행적응증은모체혈청을이용한삼중 / 사중표지자선별검사가 1,147 예 (57. 5%) 로가장많았으며, 이는이전보고 46.4-69.5% 와유사한것을알수있었다 [1,4,5]. 두번째로높은빈도로고령임신부의경우 390 예 (19.5%) 로한등 [4] 의 18.4% 와일치하였다. 융모막융모, 유산아의시행적응증은이전임신에서신생아사망, 사산인경우가각각 61예 (36.1%), 14예 (70.0%) 로가장높은빈도를보였고, 제대혈액은초음파
298 최숙향 안정열 김경희 양혜련 이양희 유명숙외 상태아기형소견으로의뢰된 6예 (28.6%) 가가장높은빈도의적응증이었다 (Table 1). 본연구에서융모막융모와유산아감별에필요한기초정보확인이어려웠던검체중일부가융모막융모검체로포함되었을가능성을배제할수없다. 양수염색체검사에서염색체이상이발견되는빈도는다양하게보고되고있는데국내의보고에서는 2.1-5.1% 로보고되었다 [1,4,5,7-9]. 본연구에서양수 1,995 예중에서염색체이상이나타난빈도는 4.5% 로, 이중에서수적이상이 3.1%, 구조적이상이 1.4% 로수적이상이많았다. 본연구에서다운증후군이 1.4% 의가장높은빈도를보였으며, 1.1-1.6% 의이전보고와유사한결과였다 [1,4,10]. 따라서현재양수염색체검사 100 예당약 1예정도의빈도로다운증후군을발견할수있다고볼수있다. 융모막융모검체의염색체이상이 66예 (39.1%) 였으며상염색체세염색체증이 36예 (21.3%), 단일염색체 X가 4 예 (2.4%) 로대부분을차지하여김등 [11] 과황등 [12] 과비슷한결과를보였다. 세염색체중 16번이 15예, 22번이 8예, 21번이 2예로높은빈도를보여 Hassold 등의연구 [13] 와일치하였다. 그러나김등 [11] 의보고에따르면세염색체 21번, 18번, 16번순서로본연구와차이가있었는데이는김등 [11] 은자연유산수태물을대상으로분석한결과이며, 본연구는인공유산수태물이함께포함되었기때문으로해석하였다. 양수검체에서산모의연령에따른염색체이상은 20-25 세 4.2%, 26-30세 5.4%, 31-35세 6.7%, 36-40 세 7.1% 로산모의나이가증가할수록발생빈도가높아지는결과를보였다 (Table 3). 그러나 16-20 세에서 14.3% 의높은염색체이상발생은대상산모의절대수가적은것이원인으로생각되며, 41-45 세에서 6.8% 염색체발생비가감소율을보인것은이연령대에서양수검사적응증중가장높은빈도가산모의고령에따른것으로추측할수있다. 융모막융모에서염색체이상은 39.1%(66/169) 로김등 [11] 의 40.0%(28/70) 와비슷하며 21-25 세가 29.2% (7/24), 26-30세 34.2%(26/76), 31-35 세 51.1% (23/45) 로산모의연령이증가할수록염색체이상발생빈도가증가하였다 (Table 3). 각검체에서정상핵형의빈도는양수, 융모막융모, 유산아각각 93.1%, 55.0%, 50.0% 이며성비 (sex ratio) 는양수, 융모막융모, 유산아각각 1.1, 0.5, 0.0 이었다. Hassold 등 [14] 은양수에서성비는 1.1, 유산아는 0.89 로본연구와차이가있었다. 보고자 [15-17] 에따라성비의차이가있는것은각검사실마다모체검체오염정도와관련이있을것으로생각된다. 본연구의경우유산아, 융모막융모배양에성공한 194 예중 46,XX 를포함한모자이즘 15예 (7.8%) 가있었고, 15예중양수 9예, 제대혈 2 예, 심장천자액 1예로재검사를시행하여 46,XX 가모체검 체오염임을확인할수있었다. 본연구결과로양수검체의염색체검사의적응증은비정상모체혈청표지자검사가 57.5% 로가장높은빈도였으며, 35세고령임신 19.5%, 초음파검사상이상소견 8.2% 순이었다, 융모막융모및유산아의염색체검사의적응증은각각이전임신에서사산, 유산의병력이 36.1%, 70% 로가장높은빈도를나타냈다. 양수검체에서염색체이상빈도는 4.5% 였으며, 수적이상이 3.1%, 구조적이상 1.4% 이었고융모막융모및유산아의염색체이상은 39.1% 였으며, 수적이상이 23.7% 이었다. 이전임신에서염색체이상이적응증으로의뢰되었던양수, 유산아에서염색체이상의빈도는각각 10.8%, 50.0% 였다. 또한사산, 유산의병력때문에의뢰된경우양수, 융모막융모, 유산아검체에서염색체이상빈도는각각 12.5%, 59.0%, 50.0% 였으며, 초음파검사상이상소견이적응증으로시행한양수, 융모막융모, 유산아, 제대혈액에서의염색체검사결과이상소견을보인빈도는각각 8.0%, 16.7%, 50.0%, 16.7%, 모체혈청표지자이상소견이적응증으로시행한양수, 제대혈액에서의빈도는 6.6%, 100.0% 였다. 이상과같은연구결과양수에서 1) 이전임신에서사산, 유산의병력 2) 이전임신에서염색체이상 3) 초음파검사이상소견 4) 비정상모체혈청표지자검사순서로높은빈도의비정상염색체검사결과를나타냈다. 따라서과거력, 가족력등이산전염색체이상유무예측에가장유용한자료를제공하며, 더불어초음파검사이상, 비정상모체혈청표지자검사가선별검사로서의의가있다는것을확인할수있었다. 따라서양수, 융모막융모및유산아의염색체검사는산전태아이상유무및유전학적상담의중요한자료로제공하는중요한검사로특히이전임신에서염색체이상, 이전임신에서사산및유산의병력, 초음파검사이상소견, 비정상모체혈청표지자검사소견순으로염색체이상발생빈도를확인할수있었고이를산전유전상담시근거자료로활용이가능할것으로사료된다. 요약배경 : 양수, 융모막융모및유산아의염색체검사결과를분석하여적응증, 염색체이상발생빈도및종류를이전의보고들과종합분석, 비교평가하였다. 방법 : 1999 년 6월부터 2009 년 5월까지 10년간염색체검사가의뢰되어시행한양수 1,995 예및융모막융모 169 예, 유산아 20예, 제대혈액 21예, 심장천자액이 2예를연구대상으로하였다. 결과 : 비정상모체혈청표지자검사가 57.5% 로가장빈번한적응증이었고 35세고령임신 19.5%, 초음파검
1 개대학병원에서 10 년간시행한양수, 융모막융모및유산아의세포유전학적분석 299 사의이상소견 8.2% 순이었다, 양수검체의염색체이상빈도는 4.5% 였으며, 수적이상이 3.1%, 구조적이상 1.4% 였고. 수적이상중세염색체증 21이 1.4% 로가장많았다. 융모막융모및유산아의염색체이상은 39.1% 였으며, 수적이상이 23.7% 로세염색체증 16, 22, 21순이었다. 정상염색체결과에서양수의성비는 1.1 였고융모막융모에서는 0.5였다. 결론 : 본연구결과는양수, 융모막융모및유산아의염색체검사는산전태아이상유무및유전학적상담의중요한자료로활용될수있다. 참고문헌 1. Jang S-K and Choi U-H. Cytogenetic and clinical analysis in 3,537 cases of midtrimester amniocentesis. Korean J Perinatol 2007;18:29-36. ( 장성규및, 최욱환. 임신중기양수천자 3,537예에대한세포유전학적분석및임상적고찰. 대한주산의학회잡지 2007;18:29-36.) 2. Eun DS, You YH, Cho JE. Cytogenetic analysis in 543 cases of amniocentesis. Korean J Obstet Gynecol 2002;45:251-8. ( 은대숙, 유양희, 조주은. 양수천자 543예의세포유전학적연구. 대한산부회지 2002;45:251-8.) 3. Nielsen J and, Wohlert M. Chromosome found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Hum Genet 1991;87:81-3. 4. Han S-H, An J-W, Jeong K-Y, Yoon H-R, Lee A-N, Yang Y-H, et al. Clinical and cytogenetic findings on 31,615 mid-trimester amniocenteses. Korean J Lab Med 2008; 28:378-85. ( 한성희, 안정욱, 정규영, 윤혜령, 이안나, 양영호등. 임신중기양수천자 31,615예에대한임상및세포유전학적결과. 대한진단검사의학회지 2008;28:378-85.) 5. Park IY, Shin JC, Kim SC, Ahn H, Moon HB, Park CH, et al. Cytogenetic analysis in 3,503 cases of midtrimester amniocentesis: CUMC experience (II). Korean J Obstet Gynecol 2004;47:96-103. ( 박인양, 신종철, 김석찬, 안현영, 문희봉, 박철훈등. 임신중기양수천자 3,503예에대한세포유전학적분석 : CUMC경험 (Ⅱ). 대한산부인과학회지 2004;47:96-103.) 6. Park I-Y, Kwon J-Y, Shin J-C. Interpretation of antenatal screening methods. Korean J Obstet Gynecol 2009; 52:157-65. ( 박인양, 권지영, 신종철. 산전선별검사의해석. 대한산부회지 2009;52:157-1654.) 7. Lee HJ, Choi H, Ko JK, Lee CM, Cho YK, Kim BL, et al. Clinical review of midtrimester amniocentesis. Korean J Obstet Gynecol 2005;48:58-65. ( 이혜주, 최훈, 고지경, 이철 민, 조용균, 김복린등. 임신중기양수천자의임상적고찰. 대한산부회지 2005;48:58-65.) 8. Ahn HY, Shin JC, Jung DY, Baik EJ, Lee HG, Moon HB, Lee JH, et al. Cytogenetic analysis in 1,565 cases of midtrimester amniocentesis: CUMC experience (I). Korean J Obstet Gynecol 2001;44:1158-64. ( 안현영, 정대영, 백은정, 이형근, 문희봉, 이지현등. 임신중기양수천자 1,565례에대한세포유전학적분석 : CUMC경험 (Ⅰ). 대한산부회지 2001;44:1158-64.) 9. Lee SH, Park YS, Chang JH, Moon ZS, Seo SH, Park YS, et al. A clinical review of midtrimester amniocentesis. Korean J Obstet Gynecol 2002;45:1133-40. ( 이상호, 박영순, 장재혁, 문종수, 서수형, 박양서등. 임신중기양수천자의임상적고찰. 대한산부회지 2002;45:1133-40.) 10. Lee HA, Choi SJ, Chung I-B, Cha DS, Han K, Kim HE, et al. Clinical analysis of 896 cases of midtrimester amniocentesis. Korean J Obstet Gynecol 2003;46:2203-8. ( 이향아, 최성진, 정인배, 차동수, 한경희, 김효언등. 임신중기양수천자 896예에대한임상적고찰. 대한산부회지 2003;46:2203-8.) 11. Kim JS, Choung TB, Park JE, Kim JR, Kang JB, Kim HB, et al. Cytogenetic study of abortuses with spontaneous abortion. Korean J Obstet Gynecol 1999;42:1408-15. ( 김중석, 정태범, 박제응, 김종렬, 강정배, 김홍배등. 자연유산환자수태물의세포유전학적연구. 대한산부회지 1999; 42:1408-15.) 12. Hwang HR, Seo SS, Lee SY, Kim JH, Park SJ. Chromosomal analysis of abortus chorionic villi in cases of recurrent spontaneous abortions. Korean J Obstet Gynecol 1993;36:3897-904. ( 황혜란, 서성숙, 이신영, 김정혜, 박숙자. 반복자연유산아의융모막융모세포를이용한염색체분석. 대한산부회지 1993;36:3897-904.) 13. Hassold TJ and Jacobs PA. Trisomy in man. Annu Rev Genet 1984;18:69-97. 14. Hassold T, Quillen SD, Yamane JA. Sex ratio in spontaneous abortions. Ann Hum Genet 1983;47:39-47. 15. Hassold T, Chen N, Funkhouser J, Jooss T, Manuel B, Matsuura J, et al. A cytogenetic study of 1000 spontaneous abortions. Ann Hum Genet 1980;44:151-78. 16. Lauritsen JG. Aetiology of spontaneous abortion: acytogenetic and epidemiological study of 288 abortuses and their parents. Acta Obstet Gynecol Scand 1976;52(S):S1-29. 17. Takahara H, Ohama K, Fujiwara A. Cytogenetic study in early spontaneous abortion. Hiroshima J Med Sci 1977; 26:291-6.