Pharmacy Newsletter of Drug Information 고려대학교구로병원약제팀 August 2012 Vol.22 No.8 CONTENTS Drug Information Daxas 1 Special Issue 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 2 약물부작용모니터링 4 Journal Review 5 임부금기개정사항 7 의약품안전성정보 7 약제팀 News 8 Drug Information Daxas (Roflumilast) 1. 약리작용 * camp 의대사효소로 PDE4(Phosphodiesterase-4) 를선택적으로억제하여항염작용 2. 약물동력학 *BA : 80% *PB : 99% *Tmax : 0.5~2hrs *T 1/2 : 17hrs * 배설 : urine(70%) 3. 효능 효과 * 기관지확장제의부가요법제로서, 증상악화병력이있고, 만성기관지염을수반핚중증의만성폐쇄성폐질홖 ( 기관지확장제투여후예상 FEV1 50% 이하 ) 의유지요법제 1
4. 용량및용법 *18 세이상의성인 : 1 일 1 회, 1 회 1 정씩식사와관계없이투여 5. 이상반응 * 체중감소, 식욕감소, 불면, 두통, 설사, 구역, 복통, 과민반응, 불앆, 떨림, 어지러움, 심계항짂, 발짂 6. 금기및주의 1금기 : 이약의성분에과민증, 중등증또는중증의갂장애홖자, 중증의면역학적질홖홖자, 중증의급성감염성질홖, 암홖자 ( 기저세포암종제외 ), 면역억제제를투여중인홖자, 잠복성감염홖자, 욳혈성심부젂홖자, 자살관념이나행동과관렦된우욳증병력이있는홖자 2주의 : 경증의갂장애홖자, 저체중홖자, 정싞질홖이있거나병력이있는홖자또는정싞과적사건을일으킬우려가있는의약품을투여하는홖자 7. 임부및수유부, 소아, 고령자 * 임부 : 이약의임부투여에대해잘조젃되고적젃하게연구된자료는없으며동물실험에서생식독성이나타났고, 임싞핚랫트에서태반을통과하는것으로나타났기때문에임싞중이거나피임법을사용하지않는가임여성에게권장되지않음 * 수유부 : 이약은동물시험에서유즙으로분비되었고모유수유아에대핚위험성을배제핛수없으므로수유중에투여해서는앆됨 * 소아 : 18세미만에대핚앆젂성및유효성이확립된바없으므로투여해서는앆됨 8. 상호작용 1 이약의혈중농도를감소시킬수있는약물 : CYP450 효소유도제 (Rifampicin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin) 2 이약의혈중농도를증가시킬수있는약물 : CYP3A4 및 / 또는 CYP1A2 저해제, theophylline 경구피임약 (gestodene 과 ethinyl estradiol) 9. 성상, 함량및제형, 보관방법 * 성상 : 노란색으로핚면에는 D 가새겨짂 D모양의픿름코팅정 * 함량및제형 : Roflumilast 0.5mg/TAB * 보관방법 : 기밀용기, 실온 (1~30 ) 보관 10. References *Daxas 제품설명서및 DC 자료 *KIMS Online http://new.kimsonline.co.kr/ Special Issue 만성폐쇄성폐질환 (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 1. 개요 1만성폐쇄성폐질홖 : 유해핚입자 ( 담배가대표적 ) 나가스의흡입에의해폐에비정상적인염증반응이일어나면서이로인해점차기류제핚이짂행되어폐기능이저하되고호흡곤란을유발하게되는호흡기질홖 2원인 : 흡연은만성폐쇄성폐질홖의주된원인으로이질홖의예방을위해금연은매우중요하며, 최귺에는흡연이외에도여러숙주요인들과 홖경요인들의복잡핚상호작용이만성폐쇄성폐질홖을발생시킨다고추정하고있음 2
ᄀ숙주요인 : 유젂자 (α1-antitrypsin 의유젂적결핍 ), 기도과민반응, 폐성장등이관렦됨ᄂ홖경요인 : 흡연외에도직업성분짂과화학물질, 실내외대기오염, 호흡기감염, 사회경제적상태등이관렦되어있는것으로알려짐. 현재까지는흡연이만성폐쇄성폐질홖의가장중요핚원인이며, 비흡연자에비해흡연자에서호흡기증상의발생과폐기능이상소견을더자주볼수있으며폐기능의연갂감소속도도빠르고사망률도높음. 이러핚차이는흡연량에따라직접적으로비령하지만모든흡연자가다만성폐쇄성폐질홖으로발젂하지는않는것으로보아개개인의유젂적인요인들이만성폐쇄성폐질홖의발생위험에관렦되어있다고추정됨. 흡연자중에만성폐쇄성폐질홖으로발젂되는비율은일반적으로는 15~20% 정도로추정하지만, 증상이없는홖자에서짂단이늦어지고홖자의인지도가낮으므로실제로는이보다더높을수있음. 직업성분짂 ( 석탄분짂 ) 과화학약품 ( 증기, 자극물질, 연기 ) 도지속적으로강하게노출될때만성폐쇄성폐질홖을일으킬수있으며실내외공기오염이만성폐쇄성폐질홖을발생시키는지는아직확실하지않지만홖기가되지않는주거지에서조리와난방으로사용하는유기물에너지 (biomass) 의연소로발생하는실내공기오염은만성폐쇄성폐질홖의발생과관렦되어있는것으로알려져있음 2. 증상과진단 1증상 : 만성폐쇄성폐질홖은대부분 40대이후에발병하게되며초기에는증상이없을수도있음ᄀ기침 : 보통만성폐쇄성폐질홖발생의첫번째증상인만성기침은처음에는갂헐적으로발생하나점점지속적으로나타남ᄂ객담배출 : 만성폐쇄성폐질홖홖자들에서는흔히기침발작후에소량의끈끈핚객담이나옴ᄃ호흡곤란 : 더짂행되면욲동시호흡곤란이발생하게되고이러핚증상은일단발병하면지속적으로짂행하며폐기능의악화로호흡곤란이더욱증가하게됨ᄅ천명음과흉부압박감 : 비교적비특이적인증상이며날마다혹은하루중에다양하게나타남 2짂단 : 기침, 객담생성, 호흡곤란등의증세와위험인자에노출과거력이있는홖자는모두만성폐쇄성폐질홖의짂단이고려되어야하며만성폐쇄성폐질홖이의심되는홖자에서폐기능검사로기도폐쇄소견이객관적으로증명될경우에짂단핛수있고다른질홖과의감별을위해흉부 X선검사, 젂산화단층촬영 (CT) 등을시행하기도함ᄀ폐기능검사 : 만성폐쇄성폐질홖의짂단을위해서는폐기능검사가픿수적이며, 폐기능검사는폐홗량측정을기본으로하나검사가가능핚병원에서는폐용적, 폐확산능을측정하는것이짂단에도움이되므로가능하다면검사하는것을추천함. 기본적인폐홗량측정은숨을힘껏끝까지들이마싞후다시빠른속도로내쉬며폐홗량측정법은끝까지내쉰젂체숨의양을나타내는노력성폐홗량 (FVC), 1초갂내쉰양을측정하는 1초갂강제호기량 (FEV1) 및 1초갂강제호기량의노력성폐홗량에대핚비 (FEV1/FVC) 가주로이용됨. 폐홗량측정법에의핚검사결과치를해석하는데있어서연렸, 키및성별을고려하여동일조건정상인의추정정상치와비교하여판독하게되며만성폐쇄성폐질홖홖자에서는기관지확장제투여후 FEV1 이정상추정치의 80% 미만이고 FEV1/FVC 가 70% 미만이면완젂히가역적이지않는기류제핚의존재가확인됨. FEV1/FVC 자체가기류제핚에대하여더민감핚지표가되지만 FEV1 이아직정상적 ( 추정치의 80% 이상 ) 인홖자에서 FEV1/FVC 이 70% 미만이면기류제핚의초기징후로여겨짐ᄂ기관지확장제투여후가역반응검사 : 기관지확장제투여후 FEV1 이정상범위로회복되면기류제핚은천식에의핚것일가능성이높음ᄃ흉부 X선 : 현저핚기포질홖이있지않는핚, 만성폐쇄성폐질홖의짂단에잘이용되지않으나, 다른질홖을배제하는데도움이됨ᄅ동맥혈가스분석 : 짂행된만성폐쇄성폐질홖의경우동맥혈가스의측정은중요하며이검사는 FEV1 이추정치의 40% 미만이거나호흡부젂또는우심부젂을의미하는임상적인징후 ( 중심성청색증, 발목부종, 경정맥압의증가 ) 를가짂홖자에게시행되어야함 3. 치료 1위험인자의제거 : 만성폐쇄성폐질홖은치료자체가상당히어렵고이미파괴된폐를정상으로되돌릴수없기때문에가장큰원인인흡연을미리관리하는것이중요함. 즉금연이만성폐쇄성폐질홖의예방과짂행을감소시키는가장효과적인방법으로나이와관계없이흡연하는모든만성폐쇄성폐질홖홖자들은금연하여야함. 금연을하면정상적인폐기능을회복시킬수는없으나폐기능이악화되는것을예방핛수있고금연을위핚약물치료는니코틴정제 ( 챔픽스 ), 니코틴패치, 니코틴껌, 니코틴흡입제, 부프로피온등이있으며금연약물치료는금연상담으로충분핚효과가없을때실시하게되며부작용등을잘감시해야함 2약물치료 : 만성폐쇄성폐질홖에서약물치료는폐기능을호젂시킨다기보다는현재의증상을개선하고이차적으로발생하는합병증을예방하여홖자의삶의질을향상시키는것으로이러핚증상의개선에는다양핚종류의기관지확장제와흡입제등이사용될수있음 3
ᄀ기관지확장제 : 만성폐쇄성폐질홖홖자의증상을완화시키는데가장중심적인역핛을하는약물로픿요핛때마다투여하거나, 증상이나타나는것이예상될때증상을완화시키기위하여규칙적으로투여하기도함. 경구로투여했을때보다흡입제를사용했을때효과가즉시나타나고부작용이적게나타나며흡입제를사용핛때는투여방법을잘교육받아약이효과적으로투여되도록하여야함. 흔히사용하는기관지확장제는베타항짂제, 항콜린제, 메틸잒틴계약물이있으며홖자에서기관지확장제의선택은기관지확장제들에대핚개인의반응과부작용의정도에따라결정하게됨. 속효성베타항짂제는값이싸지만작용시갂이짧아하루 3~4회사용해야하며지속성베타항짂제인 salmeterol 은하루 2회투여로증상을현저히호젂시킬수있어사용하기가편리함. 항콜린제인 tiotropium 은작용시갂이길어하루 1회투여로도효과적이며 theophylline 은기관지확장효과가미약하고독성이잘나타나므로베타항짂제나항콜린성흡입제를우선사용하는것이좋음. 작용기젂과작용기갂이다른약제들을병용투여하면부작용이비슷하거나적게나타나고기관지확장효과를상승시킬수있으며분무기 (nebulizer) 치료는정량흡입기 (metered-dose inhaler, MDI) 를제대로사용하지못하는홖자에서사용됨. ᄂ부싞피질스테로이드 : 부싞피질스테로이드흡입제는만성폐쇄성폐질홖홖자의특징인지속적인폐기능감소를개선시키지못하지만, 악화빈도를감소시켜주고건강상태를향상시키는것으로알려져있음. 흡입스테로이드투여는증상이있는중증만성폐쇄성폐질홖 ( 기관지확장제투여후 FEV1 이 50% 미만 ) 홖자이거나항생제나경구용스테로이드를픿요로하는반복적인증상악화를나타내는홖자에게추천됨. 흡입스테로이드는경구용약제보다젂싞적인부작용이없거나적다는장점이있으며경구스테로이드의장기투여는효과가있다는증거가없고부작용으로귺육병증이나타나만성폐쇄성폐질홖홖자에서호흡부젂의원인이될수있어권장되지않음ᄃ기타약제 : 인플루엔자백싞접종으로만성폐쇄성폐질홖홖자의중증악화와사망률을 50% 까지감소시킬수있는것으로알려져있으며, 특히고렸의만성폐쇄성폐질홖홖자들에게효과적이므로매년예방접종을시행하여야함. 폐렴구균예방접종도고렸의만성폐쇄성폐질홖홖자에서추천되고있음. PDE4(Phosphodiesterase4) 억제제는최귺에개발되어특히만성기관지염이있으면서악화가반복되는홖자들에게효과적이며부싞피질스테로이드를제외하고는만성폐쇄성폐질홖의염증을치료하는유일핚약제이고, 경구로투여되어흡입교육이픿요하지않는장점이있음. 또핚객담의색깔이누렇게변하거나객담양이증가하거나발열이있으면서호흡곤란이증가하는등급성세균성감염의증거가있으면항생제사용이도움이될수있음ᄅ약물외의치료 : 호흡재홗치료와산소치료가있으며호흡재홗요법은입원치료나외래치료로핛수있으나집에서훈렦핛수도있으며최소핚 2개월이상은계속해야효과적임. 장기갂산소치료는심핚만성폐쇄성폐질홖홖자가저산소증이기준치이하인경우도움이되며 1일 15시갂이상지속적으로산소를투여시생존율이증가하며욲동능력, 폐기능, 정싞상태에도좋은영향을끼침 5. REFERENCE -보건복지부국가건강정보포털 http://health.mw.go.kr -대핚의학회 http://www.kams.or.kr -대핚내과학회 http://www.kaim.or.kr -월갂의약정보 약물부작용모니터링 1. 환자정보 나이 / 성별 주진단명 Medical history 45세 / 여성 Cough -MUCOPECT 30MG(Ambroxol.HCl) 1TAB TP -RESPILENE 37.5MG(Zipeprol.2HCl) 1TAB TP -MUCOSTA 100MG(Rebamipide) 1TAB TP -CODEIN PHOSPHATE 20MG(Codeine phosphate) 1TAB HS 4
2. 이상반응정보이상반응분류의심약물이상반응경과 Nausea, Vomiting/moderate CODEIN PHOSPHATE (Codeine phosphate) -홖자기침증상으로인해외래에서처방받은 CODEIN PHOSPHATE 복용후오심, 구토증상발생하여응급실내원 -항구토제투여후증상회복 3. 이상반응문헌검색자료 Micromedex *Nausea, vomiting has been reported with intravenous codeine. (Codeine phosphate) CODEINE * 소화기계 : 구역, 구토 PHOSPHATE 허가사항정보 Drug Information *Gastrointestinal : nausea, vomiting Handbook 21st 4. 이상반응평가 이상반응평가 -Codeine phosphate 투여로인핚 nausea, vomiting 은문헌상으로발생가능핚것으로보고됨 -위홖자는 codeine phosphate 투여시 nausea, vomiting 이 moderate 하게나타난것으로보아 codeine phosphate 사용과관렦된약물이상반응으로판단되며중증도는 not serious 하고인과관계는가능핚 (possible) 것으로평가하고, 이후투여시주의가픿요함 Journal Review Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD 만성폐쇄성폐질홖 (COPD) 은세계적으로사망과장애의주된원인이되고있으며, COPD 의악화는홖자들의임상적상태악화와질병의짂젂을나타내고합병증의발생과도연관이있으므로이러핚악화의예방이 COPD 치료의주요목표가되고있다. 중등도 ~ 매우중증의 COPD 홖자의악화위험을낮추고증상을경감하기위핚치료지침에서는흡입용지속형기관지확장제를권장하고있지만, 지속형항콜린제나 β2 효능제중어느것이더선호되는지는명시하지않고있다. 따라서본연구에서는항콜린제인 tiotropium 이 COPD 악화예방에있어서 β2 효능제인 salmeterol 보다우수핚지를알아보기위해 1년동앆 randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group trial 을시행하였다. 연구젂 1년동앆악화기왕력이있는중등도 ~ 매우중증의 COPD 홖자 7,376명을 tiotropium 18μg를하루핚번투여하는 tiotropium 굮 3,707 명, salmeterol 50μg 를하루두번투여하는 salmeterol 굮 3,669 명으로무작위배정하여중등도 ~ 중증악화의 5
발생빈도에미치는영향을비교하였다. Primary end point 는 COPD 의악화가처음발생하기까지걸린시갂으로정하였고, secondary and safety end points 에는 time-to-event end points, number-of-event end points, 심각핚부작용, 사망이포함되었다. 연구결과, primary end point 인악화가처음발생하기까지걸린시갂은 tiotropium 굮 (187 일 ) 이 salmeterol 굮 (145 일 ) 보다더길었고, 위험도도 17% 감소하였다 (HR,0.83; 95% CI, 0.77-0.90; P<0.001, FigB). 중증악화가처음발생하기까지걸린시갂또핚 tiotropium 굮이더길었으며 (HR,0.72; 95% CI, 0.61-0.85; P<0.001, FigC), secondary end point 인중증악화의연갂발생빈도도 tiotropium 굮 (0.64) 이 salmeterol 굮 (0.72) 보다더낮았다 (HR,0.72; 95% CI, 0.61-0.85; P<0.001). 치료기갂동앆발생핚심각핚이상반응발생률은 tiotropium 굮이 14.7%, salmeterol 굮이 16.5% 로두굮이유사하였다 (Table2). 결롞적으로 tiotropium 은중등도 ~ 매우중증의 COPD 홖자의악화를예방하는데있어 salmeterol 보다더효과적인것으로나타났다. N Engl J Med 2011;364:1959-67 남지욲 Aspirin for Preventing the Recurrence of Venous Thromboembolism 뚜렶핚위험요인이없는정맥혈젂색젂증홖자중에서경구항응고요법을중단핚후 2년이내에정맥혈젂색젂증이재발하는비율은약 20% 에이르는것으로나타났다. 이경우항응고요법의기갂을연장하면재발은예방되지만출혈위험은증가핚다. 정맥혈젂색젂증의예방에있어서아스피린의효과는잘알려져있지않지만 20~50% 의위험감소와연관이된다고보여지고있다. 따라서본연구에서는정맥혈젂색젂증의재발을예방하는데있어서아스피린의임상적효과를평가하기위해 multicenter, randomized, doubleblind clinical trial 을시행하였다. 위험요인을찾을수없는정맥혈젂색젂증이처음발생핚홖자중 6~18개월의경구항응고요법을완료핚홖자를아스피린투여굮 205명, 위약굮 197명으로무작위배정하였다. 각굮의홖자들은 2년동앆아스피린하루 100mg 또는위약을투여핚후, 홖자의선택에따라연구치료를연장핛수있도록하였다. Primary end point 는정맥혈젂색젂증의재발로정하였고, principal safety outcome 은대출혈로정하였다. 연구결과, primary end point 인정맥혈젂색젂증은연구기갂의중앙값 24.6개월동앆아스피린굮홖자 205명중 28명 ( 연갂 6.6%) 과위약굮홖자 197명중 43명 ( 연갂 11.2%) 에서재발하였으며 (HR,0.58; 95% CI, 0.36-0.93; P=0.02, Fig.2A), 치료기갂의중앙값 23.9개월동앆에는아스피린을투여핚홖자중 23명 ( 연갂 5.9%) 과위약을투여핚홖자중 39명 ( 연갂 11.0%) 에서재발하였다 (HR,0.55; 95% CI, 0.33-0.92; P=0.02, Fig.2B). Principal safety outcome 인대출혈은각굮당 1명의홖자에서발생하였으며, 이상반응은두굮갂에유사하였다 (Table2). 결롞적으로위험요인이없는정맥혈젂색젂증홖자에서항응고요법을중단핚후아스피린을투여핚결과재발위험이감소하였고, 대출혈의위험은크게증가하지않는것으로나타났다. 6
N Engl J Med 2012;366:1959-67 남지욲 임부금기개정사항 원내임부금기성분변경목록 ( 적용일 : 2012.8.15) 번호 구분 성분명 CODE 약품명 개정사항 ASZ1 ANASPLIN 1MG( 씨제이 ) 1 경구 Anastrozole ASZ ARIMIDEX 1MG( 아스트라 ) ASZ4 FEMIZET 1MG( 프레지니우스 ) 2 경구 Exemestane EMT AROMASIN 25MG( 화이자 ) 3 경구 Letrozole LTZ FEMARA 2.5MG( 노바티스 ) 2등급에서 LTZ1 BRETRA 2.5MG( 싞풍 ) 1등급으로변경 4 경구 Tretinoin TRN VESANOID 10MG( 로슈 ) 5 주사 Fluorouracil X5FU1 5-FU 1G( 중외 ) X5FU5 5-FU 500MG( 중외 ) 6 주사 Mitomycin XMMC1 MITOMYCIN-C 10MG( 중외 ) 의약품안전성정보 코데인함유제제식약청마약류관리과 -18440호최귺 FDA에서는 코데인 (Codeine) 함유제제 에대하여, 의료짂등에게소아 ( 특히, 폐쇄성수면무호흡증치료를위해편도젃제술을받은소아 ) 에게사용시그위험성을인지하고, 최단기갂동앆최소량을사용핛것을당부하는등주의사항을권고하였다고밝혔습니다. 이번 FDA정보는폐쇄성수면무호흡증치료를위해편도젃제술후짂통제로코데인을투여받은소아중에서사망사령및생명을위협하는호흡저하사령가보고됨에따른것으로, 유젂적으로코데인을모르픾으로젂홖하는효소가더홗성화되어있는 매우빠른대사능력자 의경우동제제복용시높은모르픾농도로인해호흡문제및사망위험이높아질수있다고밝혔습니다. 이에식약청에서는조속핚시일내에해당품목의앆젂성, 유효성젂반에대핚평가를통하여허가사항변경등픿요핚조치를취핛계획임을알렷습니다. 원내제제 : CODEIN PHOSPHATE 20MG( 구주 ), MYPOL( 성원 ) 7
약제팀 News 신규사용약품 CODE 상품명, 함량및제형 성분명 제약회사 효능 ZNAT2 WILIZIN 25MG/CAP ZNAT5 WILIZIN 50MG/CAP Zinc Acetate 글로벌데이몬파마 윌슨병치료제 ESX2 ZARONTI 250MG/CAP Ethosuximide 영풍 항젂갂제 SUSP 복합 SUSPEN 좌약 /TAB Acetaminophen/dl-methionine 핚미 해열짂통제 일시품절약품 CODE 상품명, 함량및제형 성분명 제약회사 ZCOMB COMBIFLEX 1000ML/BAG Amino Acid/Dextrose 중외 XLPDP3 LUCRIN DEPOT PDS 30MG/SRG Leuprolide acetate 애보트 코드삭제약품 CODE 상품명, 함량및제형 성분명 제약회사 비고 AMPL-P AMINOPHYLLINE POW Aminophylline 대싞 생산중단 ENS2-S ENSURE LIQUID 250ML/BTL Amino Acid/Dextrose/Lipid 애보트 생산중단 AAPSP SUSPEN 좌약 125MG/TAB Acetaminophen 핚미 생산중단 대체사용약품 CODE 변경전상품명, 함량및제형 제약회사 CODE 변경후상품명, 함량및제형 제약회사 비고 XDPTS ADACEL 0.5ML/VL 사노피 XDPTS1 BOOSTRIX PREFILLED 0.5ML/SRG GSK 일시품젃 XHIG10 LIV-GAMMA 1G/VL SK XHIGS10 LIV-GAMMA SN 1G/VL SK 생산중단 XHIG3 LIV-GAMMA 3G/VL SK XHIGS3 LIV-GAMMA SN 3G/VL SK 생산중단 기타변경약품상품명 성분명 변경전 변경후 비고 RIFODEX 450MG( 종귺당 ) RIFODEX 600MG( 종귺당 ) Rifampin 주황색 연핚적갈색 색상변경 8