방광요관역류환아에서요관점막하 Dextranomer/Hyaluronic Copolymer (Deflux R ) 주입후역류재발의위험인자 Risk Factors for Treatment Failure after Endoscopic Subureteral Injection of Dextranomer/ Hyaluronic Acid Copolymer (Deflux R ) for Vesicoureteral Reflux Dong Woo Lee, Kyung Mo Kang, Woo Seok Oh, Jae Soo Kim 1, Sung Kwang Chung From the Department of Urology, School of Medicine, Kyungpook National University, 1 Daegu Fatima Hospital, Daegu, Korea Purpose: Endoscopic subureteral injection of dextranomer/hyaluronic acid copolymer (Deflux R ) has become an established alternative to long-term antibiotic prophylaxis and open ureteral reimplantation for the management of vesicoureteral reflux (VUR) in children. We retrospectively evaluated the risk factors for treatment failure after endoscopic correction of VUR. Materials and Methods: Between 2005 and 2007, 23 boys and 26 girls (total of 69 ureters) with VUR underwent endoscopic subureteral injection of Deflux R primarily. VUR was unilateral in 29 patients and bilateral in 20 patients. Of the 69 ureters, VUR was grade II to V in 13, 28, 20, and 8, respectively. Follow-up urinalysis and ultrasonography were performed 1 and 3 months after the procedure, and a voiding cystourethrogram was performed at 6 or 9 months postoperatively. Results: Treatment failure was defined as persistent VUR of grade II or over grade II. Endoscopic correction failed in 22 of 69 refluxing ureters. Age, sex, laterality, number of preoperative urinary tract infections, time from diagnosis to operation, presence of renal scarring, and injection volume did not influence outcome. However, preoperative presence of voiding symptoms, high-grade reflux and hydronephrosis, and having a horseshoe or golf-hole shaped ureteral orifice had a negative influence on the treatment result by univariate analysis. Severe dilatation of the lower ureter was the only statistically significant factor by multivariate analysis. Conclusions: Severity of lower ureteral dilatation is the most significant factor influencing the failure of endoscopic subureteral injection of Deflux R. Other factors significantly involved in failure are the presence of voiding symptoms, high-grade reflux and hydronephrosis, and a horseshoe or golf-hole shaped ureteral orifice. Success rates may improve if we carefully consider these influencing factors before choosing an operative method. (Korean J Urol 2009;50:61-66) Key Words: Vesicoureteral reflux, Deflux R, Risk factors 대한비뇨기과학회지제 50 권제 1 호 2009 경북대학교의과대학비뇨기과학교실, 1 대구파티마병원비뇨기과 이동우ㆍ강경모ㆍ오우석김재수 1 ㆍ정성광 접수일자 :2008 년 3 월 7 일채택일자 :2008 년 11 월 24 일 교신저자 : 정성광경북대학교병원비뇨기과대구시중구삼덕 2 가 50 번지 700-721 TEL: 053-420-5841 FAX: 053-421-9618 E-mail: skchung@knu.ac.kr 서론방광요관역류는소아에있어 1% 의유병률을나타내는흔한질환이며급성신우신염환아의 25-40% 에서발견된 다. 1 경도의방광요관역류는저절로호전되는경우가있지만, 국제소아역류연구회분류법에따른 III-IV등급의방광요관역류는 5년이내에저절로호전되는경우가 16% 로낮게보고되고있다. 2,3 지속적인방광요관역류는재발성신우신염으로인한신반흔의형성및신기능의감소를유발할 61
62 대한비뇨기과학회지 : 제 50 권제 1 호 2009 수있으며, 소아말기신병증의 3-25%, 성인말기신병증의 10-15% 에서그원인이역류성신질환으로보고되고있다. 4 이를예방하기위한방광요관역류의치료중침습적수술인요관방광재문합술은그성공률이 95-98% 로보고되지만비용및합병증, 이환율, 긴재원기간으로인해최근에는요관점막하 dextranomer/hyaluronic copolymer (Deflux R ) 주입치료가일차적치료로많이시도되고있다. 5 1회의요관점막하 Deflux R 주입치료의성공률은약 65-90% 로다양하게보고되고있으며동시에방광요관역류의등급이성공률에영향을미치는주요인자로보고되었다. 6-8 요관점막하 Deflux R 주입법의성공에영향을미치는인자로하부요관의확장및 Deflux R 마운드의모양및소실등의많은국외보고가있으나, 국내에서는그인자들의비교분석및체계적인보고가아직미흡하다. 이에저자는본원의경험을바탕으로방광요관역류환아에서요관점막하 Deflux R 주입후역류재발의위험인자에대해알아보고자하였다. 대상및방법 2005년 1월부터 2007년 12월까지본원에서방광요관역류를진단받은후 1회의 Deflux R 주입법을시행받은 49명의환아 (69요관) 를대상으로하여술전지표, 술중소견및술후결과등을의무기록지를통해후향적으로분석하였다. 모든환아에서술전신초음파, 배뇨중방광요도조영술, 신주사 ( 99m Tc-DMSA) 를시행하였으며, 배뇨증상을확인할수있는만 3세이상의환아에서는보호자와의문진을통해빈뇨, 절박뇨, 요실금, 야뇨증, 배뇨통, 복압배뇨등의배뇨증상을확인하였다. 방광요관역류의등급은 1985년국제소아역류연구회에서소개한분류법을사용하여 I-V단계로분류하였으며수신증은 The Society for Fetal Urology (SFU) 분류법에따라 0-4등급으로분류하였다. 하부요관의확장은환아의나이를보정해주기위해술전시행한배뇨중방광요도조영술에서배뇨시하부요관의최대너비를 4번요추의길이로나눈비율로파악하였다. 요관점막하 Deflux R 주입치료의적응증은예방적항생제요법에도재발성의요로감염이있거나신반흔이형성된경우또는역류가지속되는환아를대상으로하였다. 수술은전신마취혹은꼬리뼈마취및수면유도후쇄석위자세로시행하였으며, 10-12Fr 굵기의소아용방광요도내시경과 20gauge의주사용바늘을이용하였다. 모든환아에서술중요관구모양을확인하였다. 술후추적관찰은초기 1개월및 3개월에신초음파및요검사를시행하였으며, 술후 6-9개월에배뇨중방광요도조영술을시행하여성공한군과 실패한군을비교분석하였다. 술후평균추적관찰기간은 22.5±5.9개월이었고, 배뇨중방광요도조영술에서 II등급이상의방광요관역류가지속된경우를재발로판단하였다. 역류재발의위험인자로연령, 성별, 양측성, 술전요로감염의횟수, 진단에서수술적치료까지의기간, 배뇨증상의유무, 방광요관역류및수신증의정도, 신반흔의유무, 하부요관의확장, 요관구의모양, 주입량을변수로설정하였다. 두군간에임상병리학적변수에관한비교분석분석은 Window용 SPSS 15.0을사용하였으며, independent-sample t-test, chi-square test, Fisher's exact test를이용하였고, 단변량분석에서통계적으로유의한값을갖는변수들중역류재발에영향을미치는독립적예후인자를알아보기위해 logistic regression model을이용한다변량분석을시행하였다. 다변량분석에서범주형변수의경우방광요관역류는 II등급을기준으로하여 III, IV등급및 V등급에서의 odds ratio를산출하였고, 수신증은수신증이동반되지않은군을, 요관구의모양에서는경기장형을기준으로하여이외의범주들에대한 odds ratio들을비교분석하였다. 각각의통계학적인분석은 p값이 0.05 미만인경우를유의한것으로판정하였다. 결과환아들의평균연령은 46.6±4.9개월이었으며남아와여아는각각 23례, 26례였다. 일측성이 29례였으며, 양측성이 20례였다. 요관별술전방광요관역류정도는 II등급이 13 례, III등급이 28례, IV, V등급의고도역류를가진경우는각각 20례, 8례였다. 69요관을대상으로한전체성공률은 68.1% (47례) 로 31.9% (22례) 에서재발을확인하였다. 방광요관역류의등급별성공률을살펴보면 II등급에서 90.9%, III등급에서 76.7%, IV 및 V등급에서 50% 로나타났다. 술후성공한군과재발한군간에나이, 성별, 양측성, 술전요로감염의횟수, 진단에서수술적치료까지의기간, 신반흔의유무및주입량은유의한차이가없었다 (Table 1). 배뇨증상의경우성공한군의 47요관중 7례 (14.9%), 재발한군의 22요관중 8례 (36.4%) 에서동반되어있어배뇨증상은재발과관련이있음을확인하였다 (p=0.049). 방광요관역류의정도에따른재발률은 II등급에서 9.1%, III등급에서 23.3%, IV등급및 V등급에서각각 50.0%, 50.0% 로방광요관역류가심할수록재발률이높아짐을확인하였다 (p= 0.039). 성공한 47요관중 24례 (51.1%) 에서수신증이있었으며재발한 22요관중에서는 15례 (68.2%) 에서술전수신
이동우외 : 방광요관역류환아에서요관점막하 Dextranomer/Hyaluronic Copolymer (Deflux R ) 주입후역류재발의위험인자 63 Table 1. Patients' characteristics and outcomes Risk factors Success Failure p-value No. of ureters 47 22 - Age (months) 47.1±4.54 45.9±5.52 0.880 Male:Female 27:20 10:12 0.352 Laterality (right:left) 25:22 11:11 0.805 Number of febrile UTI 2.15±0.30 2.05±0.89 0.118 Duration of chemoprophylaxis (months) 18.1±2.26 23.2±3.11 0.197 Voiding symptom (+)* (%) 7 (14.9) 8 (36.4) 0.001 Frequency 5 6 Urgency or urge incontinence 0 1 Enuresis 1 0 Strained voiding 1 1 VUR grade (%)* 0.033 II 10 (90.9) 1 (9.1) III 23 (76.7) 7 (23.3) IV 10 (50) 10 (50) V 4 (50) 4 (50) Hydronephrosis grade (%)* 0.031 0 23 (76.7) 7 (23.3) 1 10 (83.3) 2 (16.7) 2 9 (75) 3 (25) 3 3 (37.5) 5 (62.5) 4 2 (28.6) 5 (71.4) Renal scarring (+) (%) 24 (51.1) 15 (68.2) 0.181 Lower ureteral dilatation* 0.26±0.01 0.41±0.03 0.001 Injection volume (cc) 0.72±0.04 0.80±0.08 0.370 Orifice shape (%)* 0.033 Stadium 28 (82.4) 6 (17.6) Horseshoe 14 (58.3) 10 (41.7) Golfhole 5 (45.5) 6 (54.5) UTI: urinary tract infection, *: statistically significant, : independent-sample t-test, : chi-square test, : Fisher's exact test 증이있었고, 수신증의등급이높을수록재발률이높게나타났다 (p=0.033). 하부요관의최대너비와 4번요추의길이의비율은성공한군에서 0.26±0.01로, 재발한군의 0.41±0.03 에비해그수치가낮아, 하부요관의확장이심할수록재발률이높아짐을확인하였으며 (p<0.001), 요관구모양의경우 69례의요관구모두에서정상원뿔형의모양은관찰할수없었고, 경기장형보다는말굽형혹은골프홀형일수록재발률이높아짐을알수있었다 (p=0.033) (Table 1). 저자들의 logistic regression model을이용한다변량분석에서는하부요관의확장이역류재발에가장큰영향을주는것으로나타났다 (Table 2). 술후합병증이있었던경우는 4례로, 4례모두에서술후일주일이내에급성열성요로감염이발생하였으며항생제치료후호전되었다. 술후신초음파에서수신증의악화소견으로폐쇄요로병증이의심된예는없었다. 술후에도재발또는지속성요로감염이있었던경우는 5례 (9요관) 로이중 4례에서는양측성이며, 술전에 Grade IV 및 V의고도역류를가진경우였고또한술전에배뇨증상을관찰할수있었다. 고찰방광요관역류환아에서요관점막하물질주입치료는약 20년전처음으로시행되었으며그후많은다른물질들이사용되어, 다양한결과가보고되고있다. 요관점막하물질주입치료에사용되었던다양한물질들은원위부로의입자의이동, 염증및육아종성반응으로안전성의문제가결점으로지적되었다. 9-12 이에반해 Deflux R 의경우직경이 80-250 μm로, 원위부로의입자의이동이제한되고, 알레르기면역반응이거의없어 2001년에방광요관역류의치료물질로서는최초로미식품의약품국 (FDA) 의승인을받았으며, 그후로많이이용되고있다. 13
64 대한비뇨기과학회지 : 제 50 권제 1 호 2009 Table 2. Multivariate analysis by logistic regression model Risk factors Odds ratio 95.0% CI p-value Voiding symptom 0.195 0.028-1.331 0.095 VUR grade II 0.339 III 3.063 0.113-82.68 0.506 IV 9.716 0.429-220.2 0.153 V 7.712 0.177-336.2 0.289 Hydronephrosis 0 0.706 1 2.002 0.199-20.19 0.556 2 3.745 0.512-27.38 0.193 3 2.144 0.229-20.05 0.504 4 4.384 0.223-86.13 0.331 Lower ureteral dilatation* 183,957.2 101.0 3.351 10 8 0.002 Orifice shape Stadium 0.332 Horseshoe 3.373 0.603-18.86 0.166 Golfhole 3.256 0.356-29.81 0.296 *: statistically significant 여러연구에서방광요관역류환아에서 Deflux R 주입술후의성공률을 65-90% 로보고하고있고방광요관역류의등급이높을수록성공률이낮아진다고하였다. 6,14,15 본원의경우도방광요관역류의등급이높을수록재발률이높았으며전체적으로 68% 의성공률을보여발표된논문들과비교해비슷한성공률을나타냈다. 하지만방광요관역류환아에서 Deflux R 주입술이침습적인요관방광재문합술에비하여전체적인성공률이낮으며특히, IV등급이나 V등급과같은고등급의역류에있어서는성공률이많이차이가나는이유로, Deflux R 주입술후성공률에영향을미치는인자에대한연구가진행되었다. 그중하나로 Capozza 등 16 은배뇨증상을 Deflux R 주입술의실패에영향을주는인자로주장하였다. 이연구에서는 320례의방광요관역류환아를대상으로 Deflux R 주입술을시행하였고, 270례의성공과 50례의실패를확인하였다. 실패한 50례중 27례에서 Deflux R 물질의위치이동이있었고이중 25례에서배뇨증상이있었던반면, 성공한 270례중에서는 8% 만이배뇨증상을보여배뇨증상의유무가실패요인으로작용한다고발표하였다. 이외에도배뇨증상이성공률을감소시킨다고보고한이들은배뇨증상으로인한이차성방광내압의상승이 Deflux R 물질의이동을유발시키기때문이라고보았다. 본원의경험에서도성공한군에서는 14.9%, 재발한군에서 36.4% 의환아가배뇨증상을동반하고있어재발의위험인자로유의한결과를가졌고배뇨증상의대부분은빈뇨와야뇨증이었다. 또한 Park과 Kim 17 도 Deflux R 주사요법의효과및안전성에대한고찰에서 49 례의환아를대상으로분석하였는데, 이연구에서는배뇨증상을객관적으로파악하기위해배뇨증상설문지를이용하였으며 27례의환아에서술전설문지를작성하였다. 배뇨증상의점수에따라배뇨증상이없는경우, 경증, 중등도그리고심한증상을가진경우의 4그룹으로나누어비교분석하였으며배뇨증상이심할수록실패율이높다고주장하였다. 반면 Lavelle 등 18 도 Deflux R 주입술후의성공률에영향을미치는여러인자를조사하였는데, 이연구에서는배뇨증상의동반유무가성공률에유의한차이를보이지않아배뇨증상이있는경우가요관점막하 Deflux R 주입술의금기증이될필요는없다고주장하였다. Deflux R 주입법의기술적인측면을강조한연구를살펴보면 Puri 등 19 은요관점막하물질주입술에서 "volcano" 모양의마운드형성이중요하다고하였다. 본원의경우실패한모든환아를대상으로방광내시경을이용한요관구모양을확인하지는않았지만, 일차주입으로재발을확인하여이차주입을시행한 7례의환아 (11요관) 에서는이차주입시기존물질이내측혹은아래측으로이동해있었으며마운드의현저한소실을볼수있었다. Lavelle 등 18 도요관점막하물질주입후요관구모양을중시하였는데, 두엽모양 (bilobed) 의마운드일경우요관구를닫지못하기때문에실패율이높다고하여술자의경험및테크닉이중요하며요관점막하 Deflux R 주입술후성공에가장중요한인자는첫주입시의마운드모양이라고하였다. 본원의경험에서요관구의모양이말굽형이나골프형일경우요관점막의탄력도가경기장형에비해낮았으며이로인해물질주입시 "volcano" 모양의마운드형성이어려웠다. 본원의경험에서 Deflux R 주입량은말굽형혹은골프형인경우증가하는경향을보였으나, 성공한군과재발한군간에 Deflux R 주입량은통계학적으로의미있는차이를보이지않았다. Kirsch 등 15 과 Routh 등 20 도각각 180 례, 225례의환아를대상으로한 Deflux R 주입의경험에서물질주입량은성공과실패한군간에차이를보이지않았다고보고하였다. Elmore 등 21 은요관점막하 1차 Deflux R 주입법시행후실패한환아를대상으로 2차주입술을시행한결과를발표하였다. 이연구에서는실패한 39례의환아 (53요관) 를대상으로하였는데 84-92% 의만족스러운성공률을보여 1차 Deflux R 주입법후, 특히저등급의방광요관역류가잔존하는경우에는 2차주입법으로좋은결과를얻을수있다고주장하였다. 본원에서는 7례의환아 (11요관) 를대상으로 2 차주입법을시행하였으며이들중 1례 (1요관) 는 2차주입법으로성공한사례를확인할수있었으나, 2례 (3요관) 에서
이동우외 : 방광요관역류환아에서요관점막하 Dextranomer/Hyaluronic Copolymer (Deflux R ) 주입후역류재발의위험인자 65 는역시재발을확인하여요관방광재문합술을시행하였다. 이외 4례의환아에대해서는향후배뇨중방광요도조영술을시행하여결과를확인할예정이다. Méndez 등 14 과 Somoza 등 22 은각각 130례및 245례의요관을대상으로초음파를이용하여하부요관확장의정도를저등급, 중등도, 중증의세군으로나누었으며 Deflux R 주입후결과를비교분석하였다. 이연구에서하부요관의확장정도가심할수록실패율이높아짐을확인하였고, Méndez 등 14 의연구에서는하부요관의확장이 Deflux R 주입후실패및신손상의가장중요한인자라고주장하였다. 또한같은연구에서조사한결과방광요관역류의등급과하부요관의확장정도는절대적으로비례하는것이아니라통계학적으로독립적인값을가져그주장을뒷받침해주었다. 저자들의경우에도하부요관의확장을환아의나이를보정하여계측하였고단변량및다변량분석에서재발에가장큰영향을주는인자로확인할수있었다. 역시방광요관역류의등급과하부요관의확장과의연관성을살펴보기위해저등급 (II-III) 과고등급 (IV-V) 의두군으로나누어비교분석해보았지만두변수간에연관성은통계학적으로유의하지않았다. 국내환아들을대상으로한보고중, 방광요관역류환아에서내과적치료로역류의자연소실에영향을미치는요소에대한연구에서 Park 등 23 은 48례의요관을대상으로 35 개월의평균추적관찰을시행하였다. 이들중 27례에서역류의자연소실을확인하였고 1세미만의저연령, 저등급의방광요관역류, 신반흔이없는경우가자연소실에유리한영향을주는것으로보고하였다. 반면같은연구에서성별, 양측성은자연소실률및치유율에영향을주지않는것으로보고하였다. 본원의연구에서도저연령에서역류의소실에유리한영향을줄것으로기대되었으나나이에따른역류재발의차이는없었으며또한성별및양측성도역류의재발에통계학적으로유의한결과를갖지못하였다. 일반적으로진단에서수술적치료까지의기간이길어질수록자연소실률이높아질것으로생각되지만저자들의경우에는통계학적으로유의한차이를보이지않았으며, 신반흔이없는경우가역류소실에좋은영향을줄것으로기대되었다. Méndez 등 14 의일부연구들에서도신반흔이요관점막하물질주입술후의재발에악영향을미친다고보고하였으나저자들의경우통계학적으로유의한차이를보이지않았다. 요관점막하 Deflux R 주입법은방광요관역류환아에서시행하는수술적치료로서역류의소실을그목적으로하고있다. 하지만성공률에있어침습적수술인요관방광재문합술에비해못미치는결과를보여특히양측및고등급 의역류가있는환아에서는논란이되고있다. 이런논란속에서성공및실패에영향을주는인자들이연구되고있으며본원의경험에서도그결과들을확인하였다. 현재까지의보고들에의하면방광요관역류의등급과배뇨증상의동반유무가큰영향을준다는데에는반론의여지가없을것이나, 이외의다른예측인자들의확인및 Deflux R 주입법의지속적인발전과적응증의정립을위해서는좀더장기적이고대단위의연구가필요할것으로생각한다. 결 본연구에서는방광요관역류환아에서요관점막하 Deflux R 주입후재발의위험인자를알아보았다. 여러요인들중단변량분석에서는배뇨증상의유무, 방광요관역류의정도, 수신증의유무및정도, 하부요관의확장, 요관구모양이의미있는것으로나타났으며, 다변량분석에서는하부요관의확장이재발에나쁜영향을미치는것으로확인되었다. 그러므로방광요관역류환아에서수술방법의결정및요관점막하 Deflux R 주입법후재발률을감소시키기위한노력으로술전에면밀한위험인자의분석이있어야하겠으며, 위에서언급한위험인자들이동반된경우에는술후세밀한경과관찰이필요할것으로생각한다. 론 REFERENCES 1. Jacobson SH, Hansson S, Jakobsson B. Vesico-ureteric reflux: occurrence and long-term risks. Acta Paediatr 1999;88:22-30 2. Puri P. Endoscopic correction of vesicoureteral reflux. Curr Opin Urol 2000;10:593-7 3. Tamminen-Mobius T, Brunier E, Ebel KD, Lebowitz R, Olbing H, Seppanen U, et al. Cessation of vesicoureteral reflux for 5 years in infants and children allocated to medical treatment. The International Reflux Study in Children. J Urol 1992;148: 1662-6 4. Bailey RR, Maling TM, Swainson CP. Vesicoureteric reflux and reflux nephropathy. In: Schrier RW, Gottschalk CW, editors. Diseases of the kidney. 5th ed. Boston: Little, Brown & Co.; 1993;687-727 5. Bisignani G, Decter RM. Voiding cystourethrography after uncomplicated ureteral reimplantation in children: is it necessary? J Urol 1997;158:1229-31 6. Lorenzo AJ, Pippi Salle JL, Barroso U, Cook A, Grober E, Wallis MC, et al. What are the most powerful determinants of endoscopic vesicoureteral reflux correction? Multivariate analysis of a single institution experience during 6 years. J Urol 2006;176:1851-5 7. Dawrant MJ, Mohanan N, Puri P. Endoscopic treatment for high grade vesicoureteral reflux in infants. J Urol 2006;176:
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