[ 문서제목 ] ㅍ 두번째유전자재조합응고인자 IX, 혈우병 B 치료제 릭수비스 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 릭수비스 (Rixubis R ) 는혈우병 B(Hemophilia B) 에사용하는유전자재조합혈액응고인자 IX으로써, 2015년국내에서 혈우병 B 환자의출혈에피소드의억제및예방, 혈우병 B 환자의출혈에피소드의빈도감소및예방을위한일상적예방요법 (routine prophylaxis) 으로승인받았다. 혈우병은혈액을응고해주는인자가부족하여출혈이잘멈추지않는질환으로중증혈우병환자에게는가벼운출혈뿐아니라근육이나관절내의자발적출혈과생명을위협할만한출혈이나타날수있기때문에혈우병약제들은생명을살리는중요한역할을한다. 현재혈우병 B에사용하는유전자재조합혈액응고인자 IX인베네픽스 (BeneFIX R ) 는 2006년국내에소개되었으며, 혈우병 B 환자의출혈에피소드의억제및유지 에사용해오고있다. 임상연구에서릭수비스는혈우병 B의예방요법으로 1주일에 2회, 6개월간사용한결과연간출혈율 (annual bleeding rate, ABR) 의중간값이 2.0이었으며사용환자의 43% 가출혈을보이지않았다고보고되었다. RixubisR [Coagulation factor IX(Recombinant)] 따라서, 베네픽스가소개된후 10년만에승인된릭수비스는혈우병 B환자의약제선택의폭이넓히는데도움이될것으로예상하는데, 이는베네픽스에비해 혈우병 B 환자의출혈에피소드의빈도감소및예방을위한일상적예방요법 에도사용할수있다는특징을가지고있기때문이다. 릭수비스제조사인박스터 (Vaxter) 는혈우병 A 치료제인애드베이트 (Advate R ) 도보유하고있다.
2/11 혈우병 ( 血友病, Hemophilia) 이란무엇인가? 혈우병 (hemophilia) 은히랍어로 피 (hemo) 를사랑한다 (philia) 라는뜻이며, 1828년 Shönlein에의해 Hämophilie(love of blood) 라고불러지게되었다. 혈우병은역사적으로 19세기말유럽왕가의결혼으로인하여영국, 스페인, 독일, 러시아등왕실에서발생하여 왕실병 (The royal disease) 이라고도한다. 인체내혈액응고인자중응고인자 VIII(factor VIII, FVIII) 가부족한경우혈우병 A, 응고인자 IX(factor IX, FIX) 가부족한경우혈우병 B라하며, 응고인자 XI(factor XI, FXI) 이부족한경우혈우병 C이라한다. 이중혈우병 A는 고전적혈우병 이라고도하며전체혈우병환자의 80~85% 를차지한다. 또한혈우병 B는약 15% 를차지하는데, 처음으로혈우병 B로진단을받은환자이름에서유래하여 ' 크리스마스병 (Christmas's disease)' 이라고도한다. 혈우병은대부분선천성유전성이지만일부의경우가족력없이자연적으로유전자변이가일어났을때발생하기도한다. 혈우병 A와 B의유전자는열성유전이며 X 염색체에존재하므로남성에게서많이발병하며, 여성의경우는보인자가되거나태아상태에사망하는경우가많다. 하지만혈우병 C는 4번염색체의이상이므로성별과관계없이발생한다. Hemophilia Inheritance 혈우병외에폰빌레블란트병 (von Willebrand disease, vwd) 은응고인자 Ⅷ와결합하는폰빌레브란트인자 (von Willebrand factor, vwf) 가부족한경우로혈우병과유사한부분이있고, 그외에응고인자결핍으로 prothrombin( 응고인자 II) 결핍, fibrinogen( 응고인자 I) 결핍그리고응고인자 V, VII, X, XII, XIII의결핍도있으나, 이들은선천성응고장애질환으로는분류되지만혈우병에포함시키지않는다.
3/11 응고인자는어떻게구성되는가? Classification of Blood Coagulation Factors 인체혈액응고인자는 I부터 XIII까지 12개가있으며 VI는없다. 또한모든응고인자는혈액내에있지만, 트롬보플라스틴 (thromboplastin) 은조직에존재하므로조직인자 (tissue factor, TF) 라한다. 1954년응고인자 IX(Christmas factor), X(Stuart-Prower factor), XII(Hageman factor) 는로마숫자로만표시하기로하였다. 대부분의응고인자는간에서생성되어혈장내에서비활성효소원 (zymogen) 으로존재하며, 순차적으로활성화되면서다음단계의응고인자를활성화시킨다. 활성화된응고인자는로마숫자뒤에 a를표시한다 ( 예, Va 인자, Xa인자등 ). 일부응고인자는다른응고인자의보조인자 (cofactor) 로작용한다 ( 예, Va는 Xa의보조인자, VIIIa는 IXa의보조인자, TF는 VIIa의보조인자등 ). 또한응고인자 II, VII, IX, X는활성화하는데비타민 K를필요로하는데, 이러한인자를비타민 K 의존인자 (vitamin K dependent factor) 라고한다.
4/11 지혈과정은어떻게진행되는가? 혈관, 혈소판, 혈액응고인자들이서로작용하여혈액을응고시켜지혈시키는데. 이중제일중요한역할을하는것이응고인자들이다. 혈관이작용을못하거나혈소판기능이떨어지면심한출혈이일어나지않지만혈액응고인자가감소하면치명적인출혈이유발될수있기때문이다. 지혈과정은 initiation( 개시 ), amplification( 증폭 ), propagation( 전파 ) 의단계로진행된다. Initiation는혈관내피세포에서 fibroblast나근육세포에있는 TF(tissue factor) 가발현되면응고인자 VII와급속히결합하여 TF/FVIIa 복합체가생기고, 이것이응고인자 X와 IX를활성화시킨다. 활성화된응고인자 Xa는 V를활성화시켜적은양의 prothrombin을 thrombin으로변화시키고, 이 thrombin이다음단계의 amplification에중요한역할을담당하게된다. Amplification은 TF를발현한세포에서적은양의 thrombin으로인하여혈소판이활성화되고, 혈소판부착이더많아지게되며, 응고인자 V, VIII와 XI가활성화되게된다. Propagation은 FVIIIa/IXa 복합체는응고인자 X를활성화시키게되고 FXa/FVa 복합체는많은양의 prothrombin을 thrombin으로변화시키고, thrombin은 fibrinogen을 fibrin으로변화시킨다. Fibrin stabilizing factor인응고인자 XIII가작용하면최종적으로 fibrin clot을형성하게된다. Schematic Overview of the Blood Coagulation Cascade ( 출처 : www. cardiovascres.oxfordjournals.org)
5/11 혈우병은임상적으로어떻게구분하는가? 응고인자활성도에따라혈우병 A와 B는혈액중에포함되어있는응고인자의수준에따라중증도를구분한다. 즉, 응고인자 VIII 또는 IX 정상치는 1unit/mL 또는 100% 로나타내는데, 그수준 ( 활성도 ) 이 1% 이하이면 ' 중증 ', 1.1~5% 사이이면 ' 중등증 ', 5.1% 이상이면 ' 경증 ' 이다. 중증의경우, 외상이나외부의충격이없이도출혈을일으킬수있는데, 이를 ' 자연출혈 ' 이라고한다. 중증에서는관절또는연조직의심한출혈이저절로반복하여발생하고손상후또는수술후심한출혈이발생한다. 경증의경우, 정상생활중저절로출혈이발생하는경우는드물지만심한손상이나수술후에는과도한출혈이생길수있으며때로는평생출혈경향을느끼지못하는경우도있다. 중등증의경우, 중간정도의출혈경향을보이며출혈이수술또는경미한손상후발생한다. 출혈정도에따라혈우병에서출혈은크게위중한출혈과경미한출혈로구분한다. 위중한출혈 (major bleeding) 은중추신경계외상또는출혈 ( 요추천자, 경막외마취등포함 ), 수술, 복막뒤공간출혈, 마취를포함한발치, 심한위장관출혈, 상기도및호흡기관출혈, 진행된관절강내출혈및근육출혈, 기타임상적으로위중한출혈을총칭한다. 경미한출혈 (minor bleeding) 은경한관절강내출혈 ( 대부분자연발생한경우 ), 표재성혈종, 구강내출혈, 치아출혈, 비출혈, 경한혈뇨등을말한다. 항체 ( 응고인자억제인자, inhibitor) 발생에따라항체는응고인자 VIII 또는 IX에대한 inhibitory Ig G antibodies를줄인말이다. 항체는 Ig G antibodies로써응고기능을중화시켜지혈작용을막는다. 항체발생률의경우, 혈우병 A에서중증은 30% 미만, 중등증은 3%, 경증은 0.3% 정도로총 15-20% 정도되는것으로보고되어있다. 혈우병 B에서는 1.5-3% 정도발생하는것으로알려져있다. 혈우병환자의일부에서, 투여한응고인자제제를외부물질로인식하여항체가만들어지는경우가있다. 이때만들어진항체는주입된응고인자를무력화시켜지혈이되지않는다. 항체가생기는대부분의환자들은어릴때항체가생기며, 단지몇번의응고인자투여를받고난후항체를가지게된다. 응고인자에대한항체즉응고인자억제인자 (inhibitor) 형성은응고인자용량증가에도불구하고치료에반응이없을때의심할수있다.
6/11 Bethesda assay를보면, corrected residual factor VIII activity가 100에서 50으로줄때항체가 1 Bethesda Unit(BU) 있다고말한다. 따라서항체역가는보통베데스다역가 (BU) 로표시하는데, 항체역가 5BU/ml를기준으로 5BU보다낮은경우를저항체 (low-titer inhibitor), 5BU 보다높은경우를고항체 (high-titer inhibitor) 로분류한다. 또한환자의병력상응고인자를주입하여도항체역가증가가미미하여저항체상태로유지되는환자를저반응자 (low responder), 응고인자주입후에항체치가상승하여한번이라도고항체상태가된환자를고반응자 (high responder) 으로분류한다. 따라서저항체 + 저반응자는응고인자투여후, 항체수치가 5이상으로올라가지는않는경우, 저항체 + 고반응자는응고인자투여후, 항체수치가 5이상으로올라가는경우, 고항체 + 고반응자는항체수치가 5보다더높으며, 응고인자투여후그수치는훨씬더높이올라가는경우로구분한다. 일부환자는응고인자투여후일시적으로항체가발생하지만시간에따라소멸되는일시적항체를보이기도하며. 일반적으로항체환자는지속적인항체발생을보이는경우로써, 혈우병 A에서항체발생은 10~15% 정도이며, B에서항체발생률은 2~3% 로매우드물게발생한다. 우리나라혈우병환자현황은어떤가? 2014년현재총등록환자수는 2,255명으며, 혈우병 A의경우 1,635명 (72.5%), 혈우병 B의경우 396명 (17.6%), vwd의경우 107명 (4.7%), 다음 Ⅰ인자결핍증, Ⅴ인자결핍증, Ⅶ인자결핍증, Ⅹ인자결핍증, XI 인자결핍증, XⅡ인자결핍증, XШ인자결핍증, 복합인자결핍증, 후천성인자결핍증및기타순으로등록되어있다. 이중여성은 141명이다. 등록된환자중치료중인환자 2,031명에서, 항체를미보유환자는 1,814명 (89.3%) 이다. 항체보유환자중혈우병 A의경우고항체 30명 (1.6%, 저항체 20명 (1.2%), 일시항체 37명 (2.2% 이고, 혈우병 B의경우고항체 4명 (1.0%), 저항체 2명 (0.2%), 일시항체 2명 (0.2%) 이며모르는환자 122명 (6.0%) 이다. 따라서고항체 34명 (1.7%) 는따로관리할필요가있겠다. 혈우병치료법은어떻게개발되었는가? 1970~2010 년에걸친 40 년간의혈우병치료제는급진적으로발전하였다. 1840 년혈액내의어떤물질의결 핍에의하여출혈이잘생긴다는사실이확인되었고 1947 년경혈우병도여러종류가있다는사실이알려졌
7/11 으며 1960년대까지는혈장과전혈로만치료가가능하였다. 1965년동결침전물 (cryoprecipitate) 에응고인자가많이함유됨을발견한이래응고인자농축액이개발되었다. 1970년대부터국내에서도혈장에서추출한해당농축응고인자 VIII( 농축 FIX) 를개발하였다. 그러나혈장유래 (plasma-derived) 농축응고인자는수혈과연관된간염, 에이즈등으로인해혈우병환자가많은희생을치르는문제가발생했다. 그후점차그순도와안전성이향상되었지만아직도문제점은남아있다. 즉최근의혈장유래응고인자는분획제제로써고도로선별된사람혈장으로제조되며이들혈장은제조과정에서병원균제거단계를거치면서지질-외피보유및많은외피비보유바이러스의전파가능성이배제되어있다. 그럼에도불구하고프리온 (prion) 과일부외피비보유바이러스및기타알려지지않은병원균에의한감염우려는여전히남아있기때문에혈액매개병원균의전파위험을낮추고, 응고인자의공급을사람혈장에의존하지않기위해서유전자재조합제제가개발되었다. 1993년유전자재조합응고인자시대가열리면서처음으로재조합응고인자 VIII(rFVIII) 가개발되었으며, 1990년후반 rfix, rfviia가개발되었다. 2010년대로들어오면서바이오시밀라 (biosimilar) rfviii 및 rfix 제제가개발되고 fusion & pegylated rfviii 및 rfix 등이개발이진행되고있다. 현재는단일클론항체 (monoclonal antibody) 및유전자재조합 (recombinant) 응고인자들이주로사용되고있다. 그중유전자재조합제제는세포배지나최종안정산물에서사람또는동물단백의사용여부에따라다시구분한다. 혈우병의약물치료는어떻게하는가? 혈우병은출혈에대한치료와합병증에대한치료로대별할수있다. 출혈에대한치료로는 급성출혈의치료, 예방적보충요법등이있으며, 합병증에관련된치료로는 항체 (Inhibitor) 에대한치료및 면역관용요법 (immune tolerance induction, ITI) 등으로구분할수있다. 급성출혈의치료및예방급성출혈의치료및예방의치료목표는환자에게부족한응고인자를지혈에적절한수준까지보충시키는것이다. 응고인자투여용량은질환의심한정도, 출혈부위, 출혈의심한정도, 임상적상황등에의하여결정된다. 응고인자는혈장유래응고인자, 유전자재조합응고인자, 단일클론항체응고인자등이있으며각각장단점이있다. 혈장유래응고인자는중요한병원체들을제거했다하더러도밝혀지지않은병원체의제거여부를확신할수없다.
8/11 응고인자 VIII 제제혈장유래응고인자에는그린에이트에스디 (GreenEight SD R, human coagulation factor VIII) 가있고, 단일클론항체응고인자에는모노클레이트-P(Monoclate-P R, freeze-dried human blood coagulation factor VIII), 그린모노 (GreenMono R, human blood coagulation factor VIII) 가있으며, 재조합응고인자에는그린진에프 (GreenGeneF R, berotocog alfa), 애드베이트 (Adavate R, recombinant blood coagulation factor VIII) 가있다. 응고인자 IX 제제재조합응고인자로베네픽스 (BeneFIX R, recombinant coagulation factor XI) 가있다. 항체 (Inhibitor) 에대한치료 ( 우회치료, Bypassing therapy) 우회치료제 (Bypassing agent) 는출혈시혈액응고기전에서필요한응고인자를우회하여작용하여해당결핍응고인자의존재와무관하게작용하는활성인자및다른응고인자제제를말한다. 응고인자치료중항체가발생하면고용량의응고인자투여로적절한응고인자치에도달할수있지만, 고용량의응고인자투여로도효과가없게되면우회치료제 (bypassing agent) 를선택할수있다. 또한저항체상태라도고항체반응군인경우 ITI 또는수술이예정된환자, 더심각한출혈이우려되는환자 ) 에는우회치료제를선택할수있다. 현재응고인자 VIII 또는 IX의억제인자보유혈우병 A 및혈우병 B 환자에사용가능한우회치료제로는훼이바 (FEIBA R, factor eight bypassing agent) 와노보세븐 [NovoSeven RT R, activated eptacog alfa, recombinant FVII(rFVIIa)] 이있다. 훼이바는 apcc(activated prothrombin complex concentrate) 또는 AICC(anti-inhibitor coagulant complex) 로써, vitamin K-dependent agent인응고인자 II, VII, IX, X가포함되어있다. 그러므로 prothrombin을 thrombin으로활성화하는과정에서, prothrombinase complexes concentrator의역할을하는응고인자 V 및 X, 칼슘, phospholipid 중응고인자 X의역할을돕는다. 따라서응고인자 VIII 또는 IX의항체를보유혈우병 A 및 B 환자에서출혈에피소드, 수술전후관리, 출혈에피소드의빈도감소및예방을위한일상적예방요법 (routine prophylaxis) 에사용한다. 그러나응고인자 VIII 또는 IX의억제인자가없는환자에게응고인자결핍으로인한출혈에피소드의치료를위해이약을사용하지않는다. 노보세븐은활성형유전자재조합 VII 응고인자로써, platelet을활성화시키고 X번응고인자를활성화시켜결국 prothrombin을활성화시키게된다. 따라서응고인자 VIII 또는 IX에대한항체가 5BU 초과인선천적혈우병환자, 응고 VIII 또는 IX의투여에 2차면역학적기억반응이강하게나타날것으로예상되는선천적혈우병환자, 후천적혈우병환자, 선천적응고인자 VII 결핍환자, GP IIb-IIIa 그리고 / 또는 HLA에대한항
9/11 체를가지고, 현재혈소판수혈불응증이나타나거나과거력이있는글란즈만혈소판무력증 (Glanzmann's thrombasthenia) 환자에서출혈시치료및수술또는침습적시술시출혈의예방에사용한다. 면역관용유도요법 (immune tolerance induction, ITI) 항체가발생한환자에서항체를없애기위한방법이다. 이치료는조기에시작할수록효과가좋으며응고인자뿐아니라면역억제제 ( 예 ritximab 등 ) 를포함한다양한프로토콜이존재하여일률적으로용량을제시할수없다. 장기적인경우에는 ITI로근본적으로해결하기도한다. ITI에사용하는약제로써, 그린에이트 (GreenEight R ) 는응고인자 Ⅷ 결핍환자에대해혈장중의응고인자 Ⅷ 를보충하여출혈을억제하고, 이뮤네이트 (Immunate R ) 는사람혈액응고 VIII인자와 vwf 복합제제로써폰빌레브란트질병 (vwd) 환자의치료에사용한다, 기타혈액질환사람피브리노겐인파이브리노겐 (Fibrinogen R, dried human fibrinogen) 은외과처치, 선천성저 무피브리노겐혈증등의저피브리노겐혈증에사용한다. 릭수비스는언제어떻게승인되었나? 박스터 (Vaxtor) 의릭수비스 (Rixubis R ) 주는노나코그감마 (nonacog gamma) 를주성분으로하는재조합응고인자 IX(recombinant human coagulation factor IX) 로써, 미 FDA 2013, 국내는 2015년 4월 혈우병 B 환자의출혈에피소드의억제및예방및혈우병 B 환자의출혈에피소드의빈도감소및예방을위한일상적예방요법 (routine prophylaxis) 에승인되었으며혈우병 B 환자의면역관용유도에는사용되지않는다. 릭수비스는유전자재조합응고인자 IX(recombinant human coagulation factor IX) 로써, 415개아미노산을가진단쇄 (single-chain) 정제당단백질로써 CHO(Chinese hamster ovary) 세포주 (cell line) 에서재조합 DNA 기술로제조한다. 제조과정상인간단백질및동물단백질은추가되지않았으며, 제조공정상두단계의독립적인바이러스불활성화및감소단계, 즉 solvent detergent(s/d) 처리와 15nm 나노여과를포함하고있다. 릭수비스는어떤약제인가? 혈우병 B 치료가이드라인에서 rfix(recombinant factor Ⅸ concentrates) 또는바이러스불활성화단계를 거친 pdfix(plasma-derived factor Ⅸ concentrates) 를추천하고있다.
10/11 릭수비스는 rfix로써제조과정에서인간또는동물단백질이사용되지않아안전성이더우수하고, 회복율이 1에가까워생물학적으로 pdfix 제제에근접하다는장점이있다. 또한 licensed rfix인베네픽스와의생물학적동등성이입증되었고, 안전성및유효성측면에서비열등함이입증되었다. 참고로, 베네픽스는 혈우병 B( 선천성 IX인자결핍증또는크리스마스병 (Christmas disease) 환자의출혈에피소드 (episodes) 의억제및유지 ( 외과적수술시출혈억제및유지포함 ) 에사용하는약제이다. 릭수비스는언제어떻게치료하는가? 혈우병 B는 X 염색체를통해유전되는출혈성질환으로응고 IX 인자의선천적결핍으로인해발생한다. 응고 IX는비타민 K 의존성혈액응고단백질로서주로간에서합성이일어나고, 간세포에서응고인자 IX를혈장으로직접분비한다. 응고인자 IX가결핍되면트롬빈생성이감소하고혈괴가안정적으로형성되고유지될수가없게된다. 릭수비스를투여하면혈장내에부족한응고인자 IX가일시적으로보충된다. 약제투여후혈장내응고인자 IX 농도가상승하게되고, 활성화부분트롬보플라스틴시간 (aptt, activated partial thromboplastin time) 이저하되어환자의혈액응고결함이일시적으로개선할수있다. 릭수비스의임상연구는어떤가? 허가임상연구는전향적으로 12세이상의이전에치료경험이있는환자를대상으로출혈의예방 12 세이상의이전에치료경험이있는환자를대상으로출혈의치료 12세미만의이전에치료경험이있는환자를대상으로출혈의예방 12세미만의이전에치료경험이있는환자를대상으로출혈의치료 수술중출혛관리로구분하여진행하였다. 연구결과, 릭수비스를예방요법의경우 1주일에 2회, 6개월간사용한결과연간출혈율 (annual bleeding rate, ABR) 의중간값이 2.0이었으며사용환자의 43% 가출혈을보이지않았다. 특히 12~65세남성환자 73 명의연간출혈율은 75% 감소한것으로나타났다. 따라서예방요법은출혈에피소드감소에효과적이었으며, 출혈이있을때마다보충요법 (on-demand) 으로도우수하였다. 부작용으로환자들은 9인자응고인자에대한억제인자를생성하지않았으며과민성쇼크사례도보고되지않았다. 다만 1명의환자가퓨린에대한일시적인자를생성했고임상연구중대상의 1% 를초과하여관찰된가장일반적인부작용으로는미각이상, 사지통증및퓨린인자에대한양성반응이있었다.
11/11 결론 혈우병 B는혈액응고인자 IX가결핍되어생기는드문유전성출혈장애로, 혈우병 A보다훨씬드물게발생하는것으로알려져있다. 중증혈우병 B의전형적특징은반복적인관절내로의자연출혈이며, 이는어린나이에관절염과변형을야기한다. 적절한치료를받지못하면예후가좋지않다. 현재혈우병 B에사용하는유전자재조합혈액응고인자 IX인베네픽스 (BeneFIX R ) 는 2006년국내에소개되었으며, 혈우병 B 환자의출혈에피소드의억제및유지 에사용해오고있다. 릭수비스는베네픽스와비교하여차이가거의없고단지 혈우병 B 환자의출혈에피소드의빈도감소및예방을위한일상적예방요법 에도사용할수있다는특징을가지고있다. 혈우병에사용하는약제는한명이쓸혈장분획제제를만드는데수천명의혈장이필요하기때문에가격이매우비싸고, 유전자재조합제제는값은더비싸지만혈액제제보다감염우려등안전성이뛰어나환자들이당연히선호하고있다. 유전자재조합제제는출혈발생시가능한조기에치료하는것이합병증최소화에도움이되며충분한용량과기간을투여해야하나고가의약제가투여되는점에서제한없는약제투여는사실상불가능하다. 앞으로, 획기적인저렴한약제가개발되어출혈의공포에시달리는혈우병환자에게안심하고사용할시기가오기를기대한다. 참고자료 식약처허가사항 J Korean Med Assoc 2007; 50(9): 815-822 J Korean Med Assoc 2009; 52(12): 1201-1206 J Korean Soc Neonatol 2011;18:1~5 2014 혈우병백서, 한국혈우재단기타인터넷자료