Clinical pharmacology PK/PD 모델의임상적적용 우리나라의비만인구는다른국가에비해상대적으로적으며정체상태를보이고있지만, 고도비만환자는꾸준히증가하고있는추세이다. 고도비만환자의마취를위해서는여러가지까다로운문제점들을고려해야하는데, 그중에하나는비만이마취약물의약동학 (pharmacokinetics, PK) 과약력학 (pharmacodynamics, PD) 에영향을미친다는것이다. 일반적으로, 제약회사가제시하는약물의권장투여량은대부분정상체중을가진사람들에서얻어진약동학자료를바탕으로만들어져있으며실제체중 (total body weight, TBW) 을기준으로계산하도록되어있다. 그렇기때문에비만환자에게같은방식으로용량을투여할경우과다한용량이투여될수있으며, 반대로지식이나경험을통해그런사실을알고있는경우막연한두려움으로너무부족한용량을투여하는경우도발생한다. 이러한문제를해결하기위해비만환자에게적절한투여량을계산하기위한여러가지환산중량 (weight scalar, scaled weight) 들이개발되어왔으며, 실제체중대신에약물의성질을고려하여가장적합한환산중량을사용하여일회정주량 (bolus) 과지속주입속도 (mg/kg/hr) 를계산하는방법이사용되고있다. 환산중량 (Weight scalar) Clinical application of PK/PD model in obese patients 비만환자에서약물투여량계산을위해환산중량을사용하고자한다면각환산중량의특징과한계점, 그리고어떤식으로계산이이루어지는지개략적으로알고있어야한다 (Table 1). 문헌마다용어가조금씩다르며같은이름이라고해도여러종류의계산식이존재하는경우가많아서주의가필요하다. 이성헌 전남대학교의과대학마취통증의학교실 1. Lean body mass (LBM) 지방을제외한체중을계산한것이다. Lean body weight 라고도불리지만 lean body mass 가좀더정확한표현이다. 대부분 James 공식으로계산하는데성별에따라공식이다르며실제체중과키가계산에사용된다. 그런데이공식은 100 kg 미만의일반적인체중범위에서는문제가없지만, 체중이심하게증가할경우 LBM 이오히려감소하는형태로계산되는문제점을가지고있다. 2. Ideal body weight (IBW) 이상체중또는적정체중이라고도하는데, 특정키에서어느정도몸무게가이상적인가를계산한것이다. 단순하게는남자키 - 105, 여자키 - 100 으로계산하기도하지만, 많은경우에서 Devine 공식을사용하고있으며이공식은 ARDSNet trial 에서 tidal volume 을결정할때사용되기도하였다 (=predicted body weight). IBW 는보험회사에서사망률을예측하기위한인자로서처음만들어졌으며, 애초에약동학과는전혀무관하기때문에약물용량계산에바로사용하는것은생물학적으로이치에맞지않는부분이있다. 어떤식을사용하던지 IBW 는키와성별만으로계산되므로, 이를기준으로용량을계산한다면키와성별이같은사람들에게는실제체중이나비만도등과관계없이모두같은용량을투여하는결과가나오게된다. 하지만약물의특성이나종류, 임상상황에따라서는여전히 IBW 가유용하게사용될수있다 ( 참고로과거에는 IBW 와 LBM 이혼동되어잘못사용된경우 Friday, November 6 Saturday, November 7 일반연제 표 1. 흔히사용되는환산중량이름 Lean body mass (= lean body weight) by James formula Ideal body weight by Devine formula Fat-free mass by Janmahasatian formula Adjusted body weight (= corrected body weight) 공식남성 : 1.1 TBW - 128 (TBW Ht) 2 여성 : 1.07 TBW - 148 (TBW Ht) 2 남성 : 50 + 2.3kg per inch over 5 feet 50 + 0.9 (Ht - 152) 여성 : 45.5 + 2.3kg per inch over 5 feet 45.5 + 0.9 (Ht - 152) 남성 : (9.27 10 3 TBW) (6.68 10 3 + 216 BMI) 여성 : (9.27 10 3 TBW) (8.78 10 3 + 244 BMI) IBW + CF excess weight CF(correction factor) = 0.4 즉, IBW + 0.4 (TBW - IBW) TBW, total body weight in kg; Ht, height in centimeters; BMI, body mass index in kg/m 2 3
Bedside to Evidence, Evidence to Bedside The KorEan Society of AnesthesioLOgists 도있었기때문에교과서나논문을읽을때주의할필요가있다 ). 3. Fat-free mass (FFM) 단어자체의의미는 LBM 과비슷한데 LBM 보다이전에만들어진개념이며역시여러공식들이존재한다. 최근에는 Janmahasatian 에의해만들어진공식을가리키기도하는데이것을 Janmahasatian 의 LBM 공식이라고도한다. 이공식은체중이심하게증가할경우 LBM 이오히려감소하게되는 James 의 LBM 공식이가진문제점을해결하였기때문에최근에많이언급되고있다. 일반적인범위에서는 James 공식의 LBM 계산결과와크게다르지않다. 4. Adjusted body weight (ABW) Corrected body weight (CBW) 라고도한다. IBW 를초과한중량의일정비율 (correction factor) 을 IBW 에더해주는방법으로계산하며, 약물에따라서 correction factor 를다르게계산할수있다. 약동학분석을위해개발된최초의환산중량이라고할수있다. 지방용해도 (Lipid solubility) 와투여방법에따른선택 비만환자에서는분포용적 (volume of distribution, Vd), 청소율 (clearance, Cl), 단백결합률 (protein binding) 과같은약동학적모수들 (PK parameters) 이달라질수있는데, 이러한변화에영향을미치는약물의특성중대표적인것은지방용해도이다. 지방용해도가높은약물 (Highly lipophilic drug) 은지방으로분포되는양이많기때문에실제체중이증가할수록분포용적이상대적으로커지므로 LBM 보다는 TBW 로투여량을계산하는경우가많다. Remifentanil[1] 과 procainamide[2] 는예외이다. 이두가지약물은 highly lipophilic 하지만분포용적에영향을미치지않는다.[3] 투여방법이나청소율과같은약물의대사적특성이중요한경우도많은데, 빠른효과와짧은작용시간이중요한마취약물의경우에는이에대한충분한고려가필요하다. 예를들어 barbiturate, benzodiazepine 등은 highly lipophilic drug 으로서분포용적이크기때문에충분하고빠른효과를위해서 bolus dose 는대개 TBW 를기준으로계산하지만, 지방조직으로분포된약물의양이많아져약물의제거가느려지므로 continuous dose 는 IBW 나 LBM 를기준으로계산할것이추천된다. 비만환자에서의목표농도조절주입법 (TCI) 최근마취영역에서사용이증가하고있는목표농도조절주입법 (target controlled infusion, TCI) 은약동학모형 (PK model) 이라고하는일종의수학식에환자의체중, 키, 나이, 성별등을대입하여약물의용량을컴퓨터가계산하여투여하는방법이다. 체중만으로투여량을계산하는 manual infusion 방법과비교했을때, 약동학모형을통해환자의특성을좀더반영하여투여량을계산할수있고시간경과에따라투여량을조절해주기때문에좀더섬세한약물투여가가능한장점이있다. 하나의약물에대해서도여러개의약동학모형이개발되어 있는데, 그중에는실제체중이아닌환산중량을기준으로투여용량을계산하는모형도있다. 그러한모형의경우비만환자에게그대로적용하더라도문제가없다고생각할수있지만실제는그렇지않다. 현재임상에서흔히사용되고있는모형들은비만환자들을포함하지않은정상인들에게서측정된혈중농도를바탕으로만들어졌기때문이다. 다시말해, 현재보편적으로사용되고있는 TCI 펌프에내장된약동학모형들을정상체중환자에게사용할경우는큰문제가없겠지만, 비만환자에게실제체중을그대로입력하여사용할경우에는부적절한용량이투여될수있다는것이다. 현재임상에서 TCI 를이용하여많이투여되고있는 propofol 과 remifentanil 에대해서좀더살펴보도록하겠다. 1. Propofol Propofol 의경우 bolus dose 는 LBM 을기준으로투여량을결정하는것이추천되며, infusion rate 는 TBW 또는 ABW 를기준으로계산하는것이추천되고있다 [4, 5]. 비만환자에서 Propofol infusion 을 TBW 기준으로했을때환자가잘깨지않을수있다는걱정이있을수있겠으나, ABW 와비교한연구에따르면의식회복시간의차이가없고 LBM 을기준으로했을때는너무적은용량이투여될수있다는것이확인되었다. Propofol 에대해서는수많은약동학모형들이개발되었으나현재임상에서 TCI 에가장많이사용되고있는것은 Marsh 모형과 Schnider 모형이다. 이들모형역시비만환자들을대상으로만들어진모형이아니기때문에비만환자들에게이들모형을사용하려면어떤환산중량을사용하는것이좋은지에대해여러가지연구들이있었다. Alberin 등은 Marsh 모형에 TBW 대신 ABW 를사용하였을때 overestimation 되는경향이있고 TBW 와 ABW 를비교한연구에서도 TBW 가더나은결과를보였기때문에, 고도비만환자에게 Marsh 모형을사용할때는 TBW 를사용해야한다고주장하였다 [6, 7]. 반면에 Cortínez 등은비만환자를대상으로만들어진모형을포함하여 5 개의 propofol PK 모형에대해서비교연구를하였는데, TBW 를사용할경우모든모형에서 underestimation 되는경향을보였으나, TBW 대신 ABW 를사용하였을때 Marsh 모형과 Schnider 모형이 predictive error 가가장적었으며 performance 가향상되었음을보고하였다 [8]. 두그룹의연구는수술종류와 remifentanil 사용량에차이가있었고 IBW 공식도달랐기때문에명확한결론을내릴순없지만, 공통적으로 BIS 등의뇌파감시장치사용이반드시필요하다는사실을강조하였다. 2. Remifentanil 비만환자에서 IBW 나 FFM 를기준으로용량을계산하여시뮬레이션했을때정상체중환자에서 TBW 를기준으로투여한것과비슷한효과처농도에도달하게된다. 비만환자에서 CBW 를기준으로계산하면정상체중환자에서 TBW 를기준으로투여한것보다높은혈장농도에도달하게되며, LBM 를기준으로계산하면더낮은효과처농도에도달하게된다. 비만환자에게 TBW 를기준으로투여하면지나치게높은농도에도달하게된다. Remifentanil TCI 는 Minto 모형이유일하게임상에서사용되 4 2015 대한마취통증의학회제 92 차종합학술대회
Clinical pharmacology 고있는데, 이모형역시개발과정에서비만환자들이포함되어있지않았다. 또한이모형에는 LBM 이포함되어있는데, 앞에서언급한것처럼고도비만환자에서 James 의 LBM 공식은어느이상체중이증가하면오히려 LBM 이줄어드는것으로계산되는문제점을가지고있기때문에 Minto 모형을비만환자에게그대로사용하면 remifentanil 의농도가 overestimation 되는제한점이있다. 이러한문제점을극복하기위해 La Colla 등은 FFM 공식으로부터 adjusted height 를구하여실제키대신에입력하는방법으로연구를진행하였다. 예를들어, 176 cm 에 185 kg 환자에서 adjusted height 254 cm 를대신입력하여 TCI 를하는방법이다. Minto 모형에 TBW 대신에 IBW 를대신입력하여 TCI 를시행하는경우도보고되고있으나적절한검증은아직되어있지않다. 3. Ideal PK/PD model 가장합리적이고이상적인방법은비만환자들을대상으로하거나, 비만환자들을충분히포함한 PK/PD 모형을사용하여 TCI 를시행하는것이다. Propofol 에대해서는여러모형들이이미만들어져있지만, 안타깝게도현재상업적으로판매되고있는대부분의 TCI 펌프에는새로운모형을입력하여사용하는것이어려운상태이다. 그에대한대안으로는 Asan pump 와같은컴퓨터프로그램을사용하여컴퓨터와시린지펌프를연결하여 TCI 를하는방법이있지만, 추가적인장비가필요하다는문제가있다. Conclusion 마취에사용되는약물은대개치료범위가좁으며약동약력학의개인차가큰편이다. 게다가시시각각변화하는수술상황에따라빠르게농도와효과를변화시켜야하는경우도많다. 이러한상황은 PK/PD 모형을이용한 TCI 를사용할때에도마찬가지로나타나기때문에비만환자에서 TCI 를사용할때는적절한모형과환산중량에대해서충분히고민해야한다. 안타깝게도이에대해서는아직충분한연구가이루어져있지않기때문에추가적인연구가필요한상태이다. 비만환자들은정상체중환자들보다약동약력학의개인차가매우심하고약물제거에영향을미 치는다른전신질환을동반하는경우가많기때문에적절한모형과환상중량을사용한다하더라도뇌파감시장치나활력징후등의모니터링를통해수시로목표농도를적절하게조절하는것이가장중요할것이다. References 1. Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, Jaarsma RL, Sperry RJ, Yee JB, et al. Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients. Anesthesiology 1998;89:562-73. 2. Christoff PB, Conti DR, Naylor C, Jusko WJ. Procainamide disposition in obesity. Drug Intell Clin Pharm 1983;17:516-22. 3. Ogunnaike BO, Jones SB, Jones DB, Provost D, Whitten CW. Anesthetic considerations for bariatric surgery. Anesth Analg 2002;95:1793-805. 4. Servin F, Farinotti R, Haberer JP, Desmonts JM. Propofol infusion for maintenance of anesthesia in morbidly obese patients receiving nitrous oxide. A clinical and pharmacokinetic study. Anesthesiology 1993;78:657-65. 5. Cortinez LI, Anderson BJ, Penna A, Olivares L, Munoz HR, Holford NH, et al. Influence of obesity on propofol pharmacokinetics: derivation of a pharmacokinetic model. Br J Anaesth 2010;105:448-56. 6. Albertin A, Poli D, La Colla L, Gonfalini M, Turi S, Pasculli N, et al. Predictive performance of Servin s formula during BIS-guided propofol-remifentanil target-controlled infusion in morbidly obese patients. Br J Anaesth 2007;98:66-75. 7. La Colla L, Albertin A, La Colla G, Ceriani V, Lodi T, Porta A, et al. No adjustment vs. adjustment formula as input weight for propofol target-controlled infusion in morbidly obese patients. Eur J Anaesthesiol 2009;26:362-9. 8. Cortinez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, et al. Performance of propofol target-controlled infusion models in the obese: pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis. Anesth Analg 2014;119:302-10. Friday, November 6 Saturday, November 7 일반연제 5
Bedside to Evidence, Evidence to Bedside PK/PD 모델의임상적적용 소아에서약동 - 약력학적모형의임상적적용 이지현 서울대학교병원마취통증의학과 The KorEan Society of AnesthesioLOgists 서론 과거 20 년동안전정맥마취 (Total intravenous anesthesia, TIVA) 의사용이늘면서, 혈장이나효과처 (effect site) 의약물농도를조절하면서섬세하고안전하게환자에게마취약제를주입하는목표농도조절주입법 (Target controlled infusion, TCI) 의연구가활발히이루어졌다. TCI 는해당약제의약동학 / 약력학모형을이용하여혈장및효과처의약물농도를직접적으로조절하는방식이다. 초기약동 - 약력학모형화에대한연구는성인에서활발히이루어졌기때문에, TCI 장비도성인의데이터가탑재되어있는것이대부분이었다. 성인의약동 - 약력학모형이포함된 TCI 장비를소아에게곧바로적용시키는것은무리가있다. Propofol 을예로들면, 성인의모형을 1-12 세의소아에게적용시킨경우실제혈장농도가모형에의해예측된농도보다낮았다. 1 따라서, 약동 - 약력학적모형의각모수들을소아에맞게변형할필요성이생겼다. 소아에서정맥마취의필요성 정맥마취는마취유도가환기에영향을받지않으면서신속히이루어질수있고환경오염이적으며수술후구역구토가적다는장점이있다. 특히흡입마취제사용이어려운경우, 예를들어근골격계질환이있거나심전도에서긴 QTc 를보이는경우우선적으로고려된다. 2 또한, 최근소아에서수술중 evoked potential monitoring 의빈도가늘고있어전정맥마취의필요성은더욱증가되고있다. 소아에서정맥마취제의약동 - 약력학적모형의필요성 약제를체중에맞추어투여하는지속주입법은항정상태의혈장농도를유지하기어려운데이는마취중사용되는많은정맥마취약제가다구획모형 ( 중심구획과말초구획사이의재분포가일어남 ) 을따르기때문이다. 3 또한같은체중의환자에게시간당같은용량의약제를투여하더라도개인간의변이로인해반응을예측하기어렵다. 따라서정확한약제투여를위해서는체중뿐아니라나이, 성별, 체지방량, 약물유전학, 기저질환등개인간변이를설명할수있는여러변수들 (covariate) 이포함된약동 - 약력학적모형에기반한 TCI 가시행되어야한다. 그렇다면소아를위한약동 - 약력학모형이왜필요할까? 앞 서말했듯이소아는급격히성장이일어나는시기로같은나이에도신체적, 생리적차이가크게발생한다. 소아는성인에비해심박출계수가높고, 뇌용적이크며, 체내수분이많은대신지방과근육의비율이적다. 또한성장하면서간내의효소의구성도달라지는데특히 1 세미만의영, 유아는 CYP (p-450 cytochrome) isoenzyme 이미성숙한상태이다. 예를들어 CYP3A4 와 CYP3A5 는출생 3 개월이전에는기능이떨어져있으므로이시기에 midazolam 을투여할경우제거가느려질수있다. 4 이런성장 (growth) 과발달 (development) 은성인의약리학적특징에서다른소아만의중요한특징이며이것이제거 (clearance) 와분포용적 (volume of distribution) 에큰영향을미친다. 따라서이런특징들을고려하지않고성인의약동 - 약력학모형을그대로사용하면예측된약물의농도와실제농도사이의괴리가발생하고적절한효과처농도를유지할수없게된다. 예를들면, 소아에서 propofol 의 t 1/2 ke0 (blood-brain equilibration time constant) 는성인보다더짧다. 5 만일효과처농도를목표로약물을주입하고자소아에게성인의 t 1/2 ke0 값을적용한다고가정해볼때, 모델에따른최대효과발현시간이실제보다느리므로, 과용량이투여될수있다. 이는소아의약동학모수에성인의데이터를적용할때나타날수있는문제로, 과도한마취가되거나저혈압이유발될수있으므로주의해야한다. 즉소아에서목표농도조절주입법을사용하기위해서는소아에서연구된약동 - 약력학데이터가필요하다. 약동 - 약력학적모형 약동 - 약력학모형은시간에따른약물의혈장농도의변화 ( 약동학 ) 와농도 - 효과의관계 ( 약력학 ) 를방정식으로나타낸것이다. 약동학에서가장중요한모수는약물의제거율 (clearance, CL) 과분포용적 (volume of distribution, V) 이고, 약력학에서는약물의최대효과 (maximum effect, Emax) 와 Emax 의 50% 의효과를나타낼때의농도 (Ce 50 ) 이다 ( 식 1). 정맥으로주입된대부분의마취약제는 3 구획모형 ( 그림 1) 을따른다. 식 1. Sigmoid Emax 모형. E 0 는약물투여전의 baseline effect, γ 는농도 - 반응곡선에서선형부분의기울기 (sigmoidocity factor). 6 2015 대한마취통증의학회제 92 차종합학술대회
Clinical pharmacology 그림 1 에서제거율은각구획의용적과 micro-rate constant 를곱한값이다 (CL 1 = V 1 k 10, CL 2 = V 1 k 12 = V 2 k 21, CL 3 = V 1 k 13 = V 3 k 31 ). 약물의혈중농도와효과처농도간의평형상태는약물을단회정주할때나지속정주속도를변화시킬때등에는유지되기어렵다. 만일약물을단회정주한경우약물효과는항상혈중농도증가보다늦게나타날것이다. 그림 2 는시간에따른약물의혈중농도와효과그리고약물농도와효과와의관계를나타낸그래프들이다. 그림 2-c 처럼농도에대한효과를그림으로그려보면시계방향의이력고리를확인할수있다. 이력고리는억제형반응일경우시계방향, 자극형반응일경우반시계방향으로나타난다. 그림 1. 효과처구획 (effect site) 이포함된 3 구획모형. Kij: microrate constant from compartment i to compartment j, Vi: volume of distribution of compartment i. Here, I = 1, 2, 3, E. E and e: effect site. ke0 = ke1. 약물의혈중농도와효과간의이력현상을허탈시키기위해서는효과를직접적으로나타낼수있는다른개념의농도가필요하다. 이것이효과처농도이며, 효과처구획을중심구획에일차역학으로연결시킨최종모형이바로그림 1 이다. 여기서 ke0 는 blood-brain equilibration rate constant 로서임상적으로약물의작용개시와밀접한연관이있으며, t 1/2 ke0 를 blood-brain equilibration time constant 라고한다. 위의개념들은마취제의약동 - 약력학을공부하거나연구하기위해서숙지해야할것들이다. 소아의약동 - 약력학에대해가장활발히연구된마취제는 propofol 이며그외에도 remifentanil, sufentanil, dexmedetomidine 등이연구되었거나연구중에있다. 1. Propofol A B C Propofol 의지속정주에가장많이이용되는모형들의데이터는 Marsh 와 Gepts (Diprifusor) 1,6, Kataria 7, Schuttler 8, Absalom (Paedfusor) 9, Short 10 등의연구에기초하고있다. 각연구마다약동학적모수가조금씩다르다. 다음표는 20 kg 의소아에서 propofol 의약동학모수를보여준다. Marsh/Gepts 1,6 와 Short 10 모형에서는중심구획에체중이공변량으로포함되며 micro-rate constant 는고정값이다. Kataria 7 모형에는각구획과제거율 (CL) 모두에체중이공변량으로포함되어있고 micro-rate constant 는일정하며, V 2 에연령이공변량으로추가될경우모형의설명력이강해진다. Paedfusor 9 에탑재된모형은중심구획과제거율이체중과비선형적관련성이있으며 Schuttler 8 모형에서는모든모수들이연령과체중에비선형적인 Friday, November 6 Saturday, November 7 일반연제 그림 2. 약물의단회정주시 a. 시간 - 혈중농도곡선, b. 시간 - 효과곡선, c. 혈중농도 - 시간의관계. 표 1. 20 kg의소아에서 propofol 주입시각약동학모수들의추정값 Parameter Marsh and Gepts 1,6 Kataria 7 Paedfusor 9 Short 10 Shuttler 8 V 1 (ml/kg) 343 440 458 432 384 k 10 (/min) 0.1 0.086 0.062 0.0967 0.073 k 12 (/min) 0.0855 0.148 0.114 0.1431 0.135 k 13 (/min) 0.021 0.062 0.042 0.0392 0.06 k 21 (/min) 0.033 0.091 0.055 0.1092 0.05 k 31 (/min) 0.0033 0.0047 0.0033 0.0049 0.00174 7
Bedside to Evidence, Evidence to Bedside 표 2. Kim 11 모형의약동-약력학모수. 약동학은이구획모형이며, 약 력학의 end-point는 BIS 값이다. Parameters LCT propofol PK V 1 (L) 1.69 V 2 (L) 27.2 + 0.93 (weight-25) k 10 (/ min) 0.89 (weight/23.6) 0.97 /1.69 k 12 (/ min) 0.7692 k 21 (/ min) 1.3/(27.2+0.93 (weight-25)) CL (L/min) 0.89 (weight/23.6) 0.97 Q (L/min) 1.3 k e0 (/ min) 0.371 PD E 0 76.9 Emax 35.4 Ce 50 3.78-0.183 age γ 3.02 표 3. Typical parameter values of the allometric model by Rigby-Jones et al. 16 Pharmacokinetic parameter Remifetanil V 1 (ml) 963 (weight/10.5) V 2 (ml) 1480 (weight/10.5) CL (ml/min) 715 (weight/10.5) 0.75 Q (ml/min) 840 (weight/10.5) 0.75 The KorEan Society of AnesthesioLOgists 관계가있음을보인다. 하지만위의데이터는약동학적자료만있으므로실제로약물의효과까지예측하면서사용하기에는제한적이다. 최근에발표된 Kim 11 모형은 2 세부터 12 세사이의소아데이터를기반으로형성된온전한약동 - 약력학모형으로, PD end-point 는 Bispectral Index (BIS) 이다. 현재이모형은외적타당도검증에서도임상적으로사용하기에적합하여현재 Asan pump software (Bionet, Korea) 에탑재되어사용중이다. 현재까지나온 propofol 의약동 - 약력학모형은유아기가지난소아에서연구되었다는점을염두에두어야한다. 2. Remifentanil 성인에서널리사용되는 remifentanil 의약동 - 약력학모형은 Minto 모형 12,13 이있으나아직소아를대상으로한연구는많이되어있지않다. Davis 등은심방중격결손을받는 12 명의소아에서체외순환전후로 remifentanil 의단회정주후항정상태분포용적 (Vdss) 과제거율을구하였다. 14 Ross 등은 0 세부터 18 세까지소아에서 remifentanil 의단회정주시에연령이낮아질수록분포용적이늘어났고제거율이증가했지만제거반감기는연령에따른차이가없었으며, 개인간의변이는크지않았다고보고하였다. 15 따라서동등한혈장농도를유지하기위해서는신생아나영아에서지속정주의속도를증가시켜야함을알수있다. 1-9 세사이의소아에서지속정주된 remifentanil 은이구획모형을따르며모든약동학모수에공변량으로체중이포함되었다 ( 표 3). 16 그림 3 는위의이구획약동학모형을성인모형 12 과 Davis 의모형 14 과비교한것이다. 주의할점은, 이구획약동학모형의경우심장수술을받은소아에서수술후중환자실에서 remifentanil 을지속정주하며농도측정을시행한것이므로, 다른임상상황에서적용하기에무리가있을수있다. Remifentanil 의효과측정은 EEG 의 approximate entropy (ApEn) 이나 surgical plethysmographic index 또는혈압, 심박수, 호흡 그림 3. 세약동학모형을이용하여추정된 remifentanil 의혈장농도의비교 (0.8 mcg/kg/min 으로 60 분간투여 ). 동등한혈장농도를유지하기위해서는어릴수록지속정주속도를높여야함을알수있다. 수등이가능하다. Barker 등은호흡수를 PD end-point 로정하여, 모든연령대의소아에서호흡수 10 회로 10 분동안지속될때최종 remifentanil 의지속정주속도로결정하였다. 17 결과적으로더어린소아에서최종정주속도가비선형적으로증가하는것이확인되었는데, 이는연령에관계없이같은호흡수를목표로설정했기때문이며따라서어린소아에서과용량이투여되었을수있다. 그러므로기존의연구결과를실제에적용할때주의해야한다. 3. Sufentanil/Dexmedetomidine Remifentanil 뿐만아니라 Sufentanil 도혈역학적안정성및빠른작용개시로뇌신경마취나심장마취중에많이사용되고있지만, 회복이느리기때문에적절한사용을위해서는약동 - 약력학모형화가필요하다. 현재까지소아환자에서 sufentanil 의약동학에대한여러연구가있었는데, sufentanil 의분포용적은체중과관계가있고성인보다 1.5 배정도크며제거율은성인과청소년에비해두배정도높다고알려져있다. 18-21 Dexmedetomidine 은알파 -2 아드레날린수용체작용제로, 현재허가외사용이지만실제임상에서전세계적으로사용되고있고, 특히소아환자에서호흡저하없이진정및진통효과를제공한다는장점이있다. 22 이미 2013 년미국에서신생아및미숙아를대상으로한임상 II, III 상연구가종료되어안전성및유효성이입증되었다. 23 현재적용되는용법과용량은성인기준이기때문에, 적절한용량지침이확립되기위해서는약동 - 약력학모형을기반으로효과처농도및효과의예측에대한연구가필요하며최근서울대병원어린이병원에서 sufentanil 과 dexmedetomidine 의 8 2015 대한마취통증의학회제 92 차종합학술대회
Clinical pharmacology 약동학 - 약력학모수를찾기위한연구가완료되었다. 4. 진정 / 진통제의효과측정 진정제및마약성진통제의효과를정량적으로측정하기위해가장흔히사용되는것은 EEG 와 EEG 신호를변형한 Spectral edge frequency, Bispectral index, entropy, cerebral state index 등이다. 24 BIS 의경우 1 세이상의소아에서 propofol 의효과처농도와밀접한연관성을보여주었다. 5 하지만 1 세미만의영유아에서는그연관성이증명되지않았다. 25,26 마취중영유아의 EEG 는더큰소아의 EEG 와근본적으로다르기때문에 age-specific algorithm 이필요하다. Remifentanil 과같은마약성진통제에관한약력학연구에서 EEG 뿐아니라스트레스반응의둔화정도와호흡수의변화도약물효과의지표로사용된다. 17 결론 전정맥마취시약동 - 약력학모형화를통해약물주입을하게되면효과처의약물농도및진정 / 진통심도를직접조절하는것이가능해지고, 이는임상의로하여금더욱정확한의학적판단을가능하게할것이다. 특히소아는여러조직이나기관의발달이미숙한상태이기때문에좀더섬세한약제의사용이요구된다. 적절하지않은마취깊이는수술중저혈압이나고혈압, 각성등을유발할수있으며수술후인지기능과장기이환률 / 사망률에영향을미칠수있다. 27,28 여러이유로소아에서는대부분이약동학연구만진행되었지만약물의효과를측정하기위한감시장치의개발로약동 - 약력학모형화가가능해졌다. 소아에서약동 - 약력학연구는매우흥미로울뿐아니라연구를임상에직접적용할수있다는큰장점이있으므로무한한발전가능성이있다. 참고문헌 1. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. Br J Anaesth. 1991 Jul;67(1):41-8. PubMed PMID: 1859758. Epub 1991/ 07/01. eng. 2. Kies SJ, Pabelick CM, Hurley HA, White RD, Ackerman MJ. Anesthesia for patients with congenital long QT syndrome. Anesthesiology. 2005 Jan;102(1):204-10. PubMed PMID: 15618804. Epub 2004/12/25. eng. 3. Anderson BJ. Pediatric models for adult target-controlled infusion pumps. Paediatr Anaesth. 2010 Mar;20(3):223-32. PubMed PMID: 19627530. Epub 2009/07/25. eng. 4. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology-- drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003 Sep 18;349(12):1157-67. PubMed PMID: 13679531. Epub 2003/09/19. eng. 5. Jeleazcov C, Ihmsen H, Schmidt J, Ammon C, Schwilden H, Schuttler J, et al. Pharmacodynamic modelling of the bispectral index response to propofol-based anaesthesia during general surgery in children. Br J Anaesth. 2008 Apr;100(4):509-16. PubMed PMID: 18270231. Epub 2008/02/14. eng. 6. Gepts E, Camu F, Cockshott ID, Douglas EJ. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans. Anesth Analg. 1987;66(12):1256-63. 7. Kataria BK, Ved SA, Nicodemus HF, Hoy GR, Lea D, Dubois MY, et al. The pharmacokinetics of propofol in children using three different data analysis approaches. Anesthesiology. 1994 Jan;80(1):104-22. PubMed PMID: 8291699. Epub 1994/01/01. eng. 8. Schuttler J, Ihmsen H. Population pharmacokinetics of propofol: a multicenter study. Anesthesiology. 2000 Mar;92(3): 727-38. PubMed PMID: 10719952. Epub 2000/03/17. eng. 9. Absalom A, Amutike D, Lal A, White M, Kenny GN. Accuracy of the Paedfusor in children undergoing cardiac surgery or catheterization. Br J Anaesth. 2003 Oct;91(4):507-13. PubMed PMID: 14504151. Epub 2003/09/25. eng. 10. Short TG, Aun CS, Tan P, Wong J, Tam YH, Oh TE. A prospective evaluation of pharmacokinetic model controll ed infusion of propofol in paediatric patients. Br J Anaesth. 1994 Mar;72(3):302-6. PubMed PMID: 8130049. Epub 1994/03/01. eng. 11. Choi BM, Lee HG, Byon HJ, Lee SH, Lee EK, Kim HS, et al. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic model of propofol externally validated in children. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2015;42(2):163-77. 12. Minto CF, Schnider TW, Egan TD, Youngs E, Lemmens HJ, Gambus PL, et al. Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. I. Model development. Anesthesiology. 1997;86(1):10-23. 13. Minto CF, Schnider TW, Shafer SL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. II. Model application. Anesthesiology. 1997;86(1):24-33. 14. Davis PJ, Wilson AS, Siewers RD, Pigula FA, Landsman IS. The effects of cardiopulmonary bypass on remifentanil kinetics in children undergoing atrial septal defect repair. Anesth Analg. 1999;89(4):904-8. 15. Ross AK, Davis PJ, Dear Gd GL, Ginsberg B, McGowan FX, Stiller RD, et al. Pharmacokinetics of remifentanil in anesthetized pediatric patients undergoing elective surgery or diagnostic procedures. Anesth Analg. 2001;93(6):1393-401. 16. Rigby-Jones AE, Priston MJ, Sneyd JR, McCabe AP, Davis GI, Tooley MA, et al. Remifentanil-midazolam sedation for paediatric patients receiving mechanical ventilation after cardiac surgery. Br J Anaesth. 2007;99(2):252-61. 17. Barker N, Lim J, Amari E, Malherbe S, Ansermino JM. Relationship between age and spontaneous ventilation during intravenous anesthesia in children. Paediatr Anaesth. 2007; 17(10):948-55. 18. Bovill JG, Sebel PS, Blackburn CL, Oei-Lim V, Heykants JJ. The pharmacokinetics of sufentanil in surgical patients. Friday, November 6 Saturday, November 7 일반연제 9
Bedside to Evidence, Evidence to Bedside Anesthesiology. 1984 Nov;61(5):502-6. PubMed PMID: 6238552. Epub 1984/11/01. eng. 19. Davis PJ, Stiller RL, Cook DR, Brandom BW, Davin-Robinson KA. Pharmacokinetics of sufentanil in adolescent patients with chronic renal failure. Anesth Analg. 1988 Mar;67(3):268-71. PubMed PMID: 2964213. Epub 1988/03/01. eng. 20. Greeley WJ, de Bruijn NP, Davis DP. Sufentanil pharmacokinetics in pediatric cardiovascular patients. Anesth Analg. 1987 Nov;66(11):1067-72. PubMed PMID: 2959170. Epub 1987/11/01. eng. 21. Guay J, Gaudreault P, Tang A, Goulet B, Varin F. Pharmacokinetics of sufentanil in normal children. Can J Anaesth. 1992 Jan;39(1):14-20. PubMed PMID: 1531117. Epub 1992/01/01. eng. 22. Tobias JD. Dexmedetomidine: applications in pediatric critical care and pediatric anesthesiology. Pediatr Crit Care Med. 2007 Mar;8(2):115-31. PubMed PMID: 17273114. Epub 2007/02/03. eng. 23. Chrysostomou C, Schulman SR, Herrera Castellanos M, Cofer BE, Mitra S, da Rocha MG, et al. A phase II/III, multicenter, safety, efficacy, and pharmacokinetic study of dexmedetomidine in preterm and term neonates. J Pediatr. 2014 Feb;164(2):276-82 e1-3. PubMed PMID: 24238862. Epub 2013/11/19. eng. 24. Bennett C, Voss LJ, Barnard JP, Sleigh JW. Practical use of the raw electroencephalogram waveform during general anesthesia: the art and science. Anesth Analg. 2009;109(2):539-50. 25. Davidson AJ, Huang GH, Rebmann CS, Ellery C. Performance of entropy and Bispectral Index as measures of anaesthesia effect in children of different ages. Br J Anaesth. 2005;95(5):674-9. 26. Davidson AJ. Measuring anesthesia in children using the EEG. Paediatr Anaesth. 2006;16(4):374-87. 27. Monk TG, Saini V, Weldon BC, Sigl JC. Anesthetic management and one-year mortality after noncardiac surgery. Anesth Analg. 2005;100(1):4-10. 28. Farag E, Chelune GJ, Schubert A, Mascha EJ. Is depth of anesthesia, as assessed by the Bispectral Index, related to postoperative cognitive dysfunction and recovery? Anesth Analg. 2006;103(3):633-40. The KorEan Society of AnesthesioLOgists 10 2015 대한마취통증의학회제 92 차종합학술대회