Brain & NeuroRehabilitation Vol. 7, No. 2, September, 2014 http://dx.doi.org/10.12786/bn.2014.7.2.105 뇌간병변이있는환자에서관찰되는운동이외증상및이의재활치료 서울특별시보라매병원재활의학과정세희 Rehabilitation for Brainstem Lesion: Non-Motor Symptoms Se Hee Jung, M.D., Ph.D. Department of Rehabilitation Medicine, Seoul National University Boramae Medical Center, Seoul National University College of Medicine The brainstem is a compact, stalklike structure. It carries nearly all information between the brain and the remainder of body. It is a corridor to all major sensory, motor, cerebellar, cranial nerve pathways but it is not simply a conduit for information. It has numerous nuclei of the cranial nerves. Therefore, when a patient has a lesion in the brainstem, he or she will demonstrate a variety of symptoms regarding level of consciousness, motor control, muscle tone, posture, vegetative function and other essential function. Here, we will discuss about the non-motor symptoms caused by the brainstem lesions and the strategy for the rehabilitation. (Brain & NeuroRehabilitation 2014; 7: 105-110) Key Words: balance, brainstem, consciousness, sensory function, swallowing 서론 뇌간 (brainstem) 은줄기모양의뇌구조로대뇌, 소뇌와기타신체부위를연결하는많은정보가지나가는부위이다. 따라서주요감각및운동신경의회로, 소뇌와연결된회로, 뇌신경의회로들이뇌간을통과한다. 그러나뇌간은단순히정보전달경로만은아니며, 뇌간내에다수의신경핵이존재한다. 이러한신경핵은의식, 각성, 뇌신경, 소뇌회로, 근긴장도, 자세, 심장및호흡기능등다양한주요기능을담당한다. 본종설에서는뇌간병변으로발생할수있는운동이외증상과그재활에대하여논의하고자한다. 의식과인지, 정동장애 의식 (consciousness) 은각성 (arousal, vigilance, wakefulness) 과인식 (awareness) 로구성된다. 각성은환경적자극에대한전반적인반응수준을의미한다. 인식은외부혹 Correspondence to: Se Hee Jung, Department of Rehabilitation Medicine, Seoul National University Boramae Medical Center, 20, Boramae-ro 5-gil, Dongjak-gu, Seoul 156-707, Korea Tel: 02-870-2672, Fax: 02-831-2826 E-mail: ideale1@snu.ac.kr 은감각적인식 (external or sensory awareness) 과내부혹은자가인식 (internal or self-awareness) 로분류할수있다. 각성과인식에장애를보이는의식의장애는혼수 (coma), 식물상태 (vegetative state), 최소의식상태 (minimally conscious state), 혼미 (stupor) 등이있으며, 이러한의식의장애에는현재까지도기전이잘밝혀져있지도또한적절한치료법에제안되어있지도않은영역이다. 의식에매우중요한역할을담당하는부위가망상체 (reticular formation) 이다. 뇌간의피개 (tegmentum) 부위의전장에걸쳐존재하는망상체는신경과신경섬유의집합으로뇌와기타신체의다양한영역으로부터구심성정보를받고뇌및척수의다양한영역으로원심성정보를낸다. 망상체내의각신경핵은그들만의독립적인해부생리학적경로를따라작동한다. 망상체는시상, 선조체, 감각피질, 기타대뇌피질, 소뇌등으로부터구심성정보를받으며, 시상, 시상하부, 감각피질, 기타대뇌피질, 흑질, 적핵, 중뇌개, 소뇌등으로원심성정보를낸다. 망상체는삼차신경의입구구역 (entry zone) 을기준으로상행성및하행성망상활성계 (ascending and dscending reticular activating system) 로나눌수있다. 삼차신경의입구구역하부의꼬리쪽망상체 (caudal reticular formation) 는하행성망상활성계라하며, 자발운동, 반사운동, 근긴장도, 자 105
Brain & NeuroRehabilitation 2014; 7: 105-110 세, 심장박동이나호흡과같은자율기능 (vegetative function) 을조절한다. 따라서하행성망상활성계는의식이나인지와는큰관계가없다. 반대로삼차신경의입구구역상부의입쪽망상체 (rostral reticular formation) 는상행성망상활성계를구성하는데, 상행성망상활성계는망상체외에도청반 (locus ceruleus), 배후및정중솔기핵 (dorsal and median raphe nucleus), 대뇌각교뇌핵 (pedunculopontine nucleus), 팔곁핵 (parabrachial nucleus) 등망상체외부의다양한뇌간신경핵으로구성된다. 이상행성망상활성계는시상, 전두엽기저부 (basal forebrain), 시상하부등으로신호를보내어광범위하게대뇌피질을활성화함으로써각성, 주의집중을발생, 유지하는역할을한다. 각성, 주의집중에는다양한신경전달물질이관여하는데이에는도파민 (dopamine), 아세틸콜린 (acetylcholine), 글루타메이트 (glutamate), 세로토닌 (serotonin), 노르에피네프린 (norepinephrine), 에피네프린 (epinephrine), 오렉신 (orexin) 등이있다. 그중에서도글루타메이트계신경 (glutamatergic neuron) 과콜린계신경 (cholinergic neuron) 이각성상태를유지하는데가장핵심적인역할을하는것으로알려져있다. 1 의식, 각성과관련된주요회로가뇌간에위치하므로, 뇌간에병변이발생하는경우일시적또는장기간의식장애가생길가능성이높다. 2 실제로뇌간병변후혼수상태였던환자군을대상으로병변의위치를조사한결과, 가장많이관찰된병변부위는상부솔기핵, 청반, 외배측피개핵, 교뇌핵구부 (nucleus pontis oralis), 팔곁핵과이들사이의백질이었으며, 사망까지이른경우가장많은병변부위는뇌교피개의중앙부였다 (Fig. 1). 3 따 Fig. 1. The maximum lesion overlap was in the center of pontine tegmentum for brainstem coma subjects with fatal hyperthermia. 라서상부뇌교에병변이있을때혼수상태가유발될가능성이높은것으로밝혀졌다. 3 뇌간에병변이발생할수있는경우는뇌경색, 뇌출혈등의뇌졸중과외상성뇌손상, 특히미만성축삭손상 (diffuse axonal injury), 그리고베르니케뇌증 (Wernicke s encephalopathy) 등이있다. 이중베르니케뇌증은장기간의금식, 알코올중독등의경우에티아민 (thiamine, vitamin B1) 결핍에의해발생하는것으로, 적절한치료를받지못할경우코르사코프정신병 (Korsakoff psychosis) 이나사망에도이를수있는응급질환이다. 의식장애 (89%), 안구운동장애 (79%), 운동실조 (54%) 의임상적증후를흔히보이는것으로알려져있으나, 이세가지증후가한환자에게서모두보이는경우는 16% 에서 38% 에지나지않는다. 4 티아민은뇌세포의당대사와신경전달물질합성에필요한삼투압차를유지하는데필요하다고알려져있다. 티아민결핍시적절한세포내외삼투압차를유지하지못하여세포부종, 미세혈관내막세포의부종, 적혈구의혈관외유출등이발생하며, 특히뇌실근처영역은혈액뇌장벽이상대적으로부족하여티아민에의존한당대사가활발한부위이므로베르니케뇌증때뇌실근처영역의뇌손상이흔하다. 이에뇌자기공명영상에서는이러한세포독성부종 (cytotoxic edema) 의소견이특징적으로시상, 유두체 (mamillary body), 피개판 (tectal plate), 수관주위회색질 (periaqueductal gray) 등에대칭적인신호강도의변화로발견된다. 4,5 티아민의보충과함께보행이상, 인지저하등에대한재활치료가필요하다. 뇌간병변에따른의식장애의경우대뇌피질-시상-대뇌피질간기능적연결이회복되어야의식회복이가능하다. 이를위해서는의식및인지기능에관여하는다양한신경전달물질간의균형회복이필요하며, 이를통하여시냅스의항상성과신경가소성을회복할수있다. 특히대뇌피질의구조적인완전성 (structural integrity) 이상대적으로보존되어있는환자의경우에는뇌간에위치한각성시스템의회복이중요하며, 이에는다양한신경전달물질관련약제와조절장치 (device) 가유용할수있다. 의식장애환자에흔히적용하게되는약제는크게두종류로나뉘는데하나가 Gamma-Amino-Butyric Acid (GABA) 동작성약물 (GABAergic drug) 이고다른하나가모노아민계약물 (monoaminergic drug) 이다. GABA 동작성약물에는졸피뎀 (zolpidem) 과척수강내바클로펜 (intrathecal baclofen) 이있고, 모노아민계약물에는레보도파 (levodopa), 아포몰핀 (apomorphine), 브로모크립틴 (bromocriptine), 아만타딘 (amantadine) 등의도파민계약물과아미트립틸린 (amitriptyline), 서트랄린 (sertraline) 등의항우울제와정신 106
정세희 : 뇌간병변이있는환자에서관찰되는운동이외증상및이의재활치료 Fig. 2. Overlay lesion plots of the poststroke patients as concerned with affective depression (A) and apathetic depression (B). 운동자극제 (psychomotor stimulant) 인메틸페니데이트 (methylphenidate) 등이있다. 1 그러나대부분의연구가병변, 원인, 임상적상태등이다양한환자를대상으로수행된소규모의연구란점에서현재까지도이러한약제의사용을지지할만한뚜렷한의학적근거는미비한실정이다. 최근에는의식장애회복을위해조절장치를시도해보기도하는데, 좌측배측면전두엽피질 (dorsolateral prefrontal cortex) 에 1회의경두개직류전기자극을시행한결과의식호전을시사하는임상적증후가유의하게증가하여관찰되었다는보고도있다. 6 한편뇌간병변환자중의식수준의저하까지는아니어도세부인지기능영역의저하를보이는환자도드물지않게접할수있는데, 한연구에따르면뇌간에위치한열공성뇌졸중 (lacunar stroke) 후에도다양한양상의인지기능저하가관찰되며, 이는각성수준의저하만으로는설명되지않는다고하였다. 7 또한정동장애역시뇌간의병변이후흔히발생할수있다. 뇌졸중후우울증을보이는 149명의환자를대상으로우울증을감정적우울 (affective depression) 과무관심우울 (apathetic depression) 로분류하고각각의경우뇌자기공명영상을포개어가장많이병변이겹치는부위를조사하였다. 그결과, 감정적우울을보인뇌졸중환자는뇌간, 좌측기저핵, 좌측전두엽피질에병변이위치한경우가가장많았으며, 무관심우울을보인뇌졸중환자는뇌간과양측시상에병변이위치한경우가가장많았다 (Fig. 2). 8 이연구의저자들은감정적우울은중뇌에서봉선핵 (raphe nucleus) 에이르는세로토닌계경로 (serotonergic pathway) 가, 무관심우울은흑색질 (substantia nigra) 에서중뇌의복부피개핵 (ventral tegmental nucleus) 에이르는도파민계경로 (dopaminergic pathway) 가관여하여정동장애를유발하는것으로추론하였다. 따라서뇌간부위를침범한뇌병변환자의정동장애에대하여약물치료를적용할경우, 이러한병리기전을고려하여환자의특성과병변위치에맞는적절한약물을선택할필요가있다. 연하장애 연하는구강기, 인두기, 식도기로크게구분할수있는데, 구강기는자발적인데반해인두기는반사작용에의하여다양한근육이순서대로수축하여이루어지며식도기는체성신경과자율신경계의조절에의해이루어진다. 인간의연하를조절하는중심패턴발생기 (central pattern generator) 가존재할것이라고추정하고있는데, 여러연구를통해연하와관련된운동신경은고립로핵 (nucleus tractus solitarius) 및고립로핵근처의망상체 (reticular formation), 복외측연수 (ventolateral medulla) 의의문핵 (nucleus ambiguus) 근처에존재한다고생각되고있다. 9 따라서연하와관련된개재뉴런 (interneuron) 은뇌간의두부위, 즉고립로핵근처의배측연하군 (dorsal swallowing group) 과의문핵직상부의복측연하군 (ventral swallowing group) 에위치한다 (Fig. 3). 이중에서고립로핵에만단독으로병변이생기는경우는후두부감각저하가유발되 107
Brain & NeuroRehabilitation 2014; 7: 105-110 나연하장애가발생하는경우가드물며, 고립로핵과의문핵에모두병변이생긴경우는후두부감각저하와함께연하장애가흔하게발생한다. 10 뇌간에병변이발생한경우, 이는대개피질연수로 (corticobulbar tract) 나뇌간내뇌신경의신경핵에병변이생긴경우에해당한다. 피질연수로는피질척수로와마찬가지로일차운동피질에서기시하지만, 척수의운동신경핵을지배하는피질척수로와는달리뇌교와연수의운동신경핵을지배한다. 안면하부 (7번뇌신경 ), 혀 (7번뇌신경 ), 연구개 (5, 10번뇌신경 ) 는반대측뇌신경핵만지배하나, 저작근 (5번뇌신경 ), 안면상부 (7번뇌신경 ), 인후부 (9, 10, 11번뇌신경 ) 는양측을지배하므로, 편측피질연수로에병변이발생하여도부위에따라편측혹은양측마비가발생할수있다. 특히인후두부의경우편측피질연수로가양측을지배하므로편재화되지않는 (non-lateralized) 인후두마비증상이관찰되어, 편측뇌신경핵및그원위부에병변이발생하는경우의편재화된 (lateralized) 인후두마비증상과구분된다. 즉병변이뇌간에위치하더라도피질연수로만선택적으로침범한경우, 피질연수로와뇌신경핵을모두침범한경우, 뇌신경핵만선택적으로침범한경우에따라연하장애의양상이다를수있다. 뇌간내에서뇌신경핵은대부분복측 (ventral) 으로나오는데, 4번뇌신경만예외적으로배측중뇌 (dorsal midbrain) 로부터나온다. 3, 4번뇌신경은중뇌에서, 5번뇌신경은뇌교에서, 6 8번뇌신경은뇌교연수접합부 (pontomedullary junction) 에서, 9 12번신경은연수및그이하에서나온다. 연수에서나오는뇌신경중 12번뇌신경은내측에신경핵이위치하여병변발생시혀가동측으로편위되며, 10번뇌신경은외측에신경핵이위치하여병변발생시구역반사소실, 인두부마비, 음성변화, 목젖과연구개가건측으로편위되는등다양한증상이유발될수있다. 뇌간병변으로인하여발생한연하장애평가에는비디오투시연하검사및내시경적연하검사가유용하다. 검 사시인두반사유발지연, 인두통과시간 (pharyngeal transit time) 증가, 인두부잔여물증가, 후두개상승폭감소, 기도흡인등과같은이상소견이흔히관찰된다. 뇌간병변중특히뇌신경이침범된경우, 인두기의이상이특징적으로편측으로발생할수있으므로내시경적연하검사가매우유용하다. 뇌신경핵및그원위부에병변유무를감별하는데에는후두근전도 (laryngeal needle electromyography) 역시유용한평가방법이다. 뇌간병변으로인하여발생한연하장애의재활치료는일반적인연하장애의재활치료의원리와크게다르지않아, 감각저하가원인인경우는연하반사를촉진하는마사지법등을, 운동마비가원인인경우는다양한후두근강화법을적용한다. 식이조절이나보상자세법, 인두전기자극법역시유용한치료이다. 심한연하장애로경관식이필요한경우구역반사가소실되어있다면구강식도관 (oroesophageal tube) 을이용한경관영양법을적용할수있다. 균형조절장애 뇌교나연수에병변이발생하는경우균형조절장애가흔히유발된다. 중소뇌다리 (middle cerebellar peduncle) 는대뇌피질-뇌교-소뇌를연결하는회로 (cortico-ponto-cerebellar pathway) 가지나는경로로서, 이부위에병변이발생할경우소뇌로부터의운동조절이손상되어운동실조가발생한다. 11 또한뇌교기저부 (basal pons) 의가측에병변이발생하는경우대뇌와소뇌사이의기능적연결 (cerebrocerebellar Fig. 3. The central pattent generator of swallowing. Fig. 4. The cortico-ponto-cerebellar pathway. 108
정세희 : 뇌간병변이있는환자에서관찰되는운동이외증상및이의재활치료 결론 Fig. 5. The anatomical structures correlated of balance problem in the dorsolateral medulla oblongata syndrome. connectivity) 이저해되어, 운동실조가발생할수있다 (Fig. 4). 12 연수부위에서균형조절장애과관련되는회로 ( 또는부위 ) 는전, 후척수소뇌경로 (anterior or posterior spinocerebellar tract), 아래소뇌다리 (inferior cerebellar peduncle), 아래전정핵 (inferior vestibular nucleus) 등이다. 척수소뇌경로는동측의체간과하지로부터체성감각정보를중개하며, 아래소뇌다리 (inferior cerebellar peduncle) 는들어오는체성및전정감각신호의통합을담당하므로자세와균형을유지하는데중요하다. 아래전정핵 (inferior vestibular nucleus) 은신전근을자극하고굴곡근을억제하여자세를유지하는데중요한역할을한다. 13 이들회로 ( 또는부위 ) 는주로가측연수경색 (lateral medullary infarction) 시에흔히침범되는부위이다 (Fig. 5). 13 감각이상 상행감각경로에는척수후기둥-내측모대경로 (posterior column-medial lemniscal pathway), 척수시상로 (spinothalamic tract), 삼차시상경로 (trigeminothalamic tract) 가있다. 척수후기둥-내측모대경로는체성감각 (proprioception), 진동감각 (vibration), 세밀한식별촉각 (fine-discriminative touch) 등을전달하며, 체성감각유발전위 (somatosensory evoked potential) 검사가대변하는감각경로이기도하다. 뇌교출혈등으로이감각경로가손상되는경우체성감각정보가적절하게전달되지못하여감각성실조 (sensory ataxia) 가발생할수있다. 척수시상로는동통 (pain), 온도감각 (temperature), 미세하지않은촉각 (crude touch) 등을전달하며, 연수의가측을지나므로가측연수경색시에흔히침범된다. 삼차시상경로는안면의체성감갈, 촉각, 진동감각을전달하는경로이다. 뇌간은다양한신경경로와뇌신경핵이존재하므로, 다양한뇌기능의조절에매우중요한부위이다. 본종설에서소개한의식과인지, 정동장애, 연하장애, 균형조절장애, 감각이상이외에도배뇨, 수면, 자율신경조절등다양한운동이외의증상이뇌간병변에서관찰될수있다. 뇌간의해부학적구조및이의신경생리학적의미에대하여충분히이해하여야만뇌간병변의환자에게적절한재활치료와기능적예후에대한정보를제공할수있을것이다. 참고문헌 1) Ciurleo R, Bramanti P, Calabrò RS. Pharmacotherapy for Disorders of Consciousness: Are Awakening Drugs Really a Possibility? Drugs. 2013;73:1849-1862 2) Machado C, Estevez M, Redriguez R, Perez-Nellar J. Wakefulness and loss of awareness: Brain and brainstem interaction in the vegetative state. Neurology. 2010;75:751-752 3) Parvizi J, Damasio AR. Neuroanatomical correlates of brainstem coma. Brain. 2003;126:1524-1536 4) Zuccoli G, Santa Cruz D, Bertolini M, Rovira A, Gallucci M, Carollo C, Pipitone N. MR imaging findings in 56 patients with Wernicke encephalopathy: nonalcoholics may differ from alcoholics. American Journal of Neuroradiology. 2009;30:171-176 5) Zuccoli G, Pipitone N. Neuroimaging findings in acute Wernicke's encephalopathy: review of the literature. American Journal of Roentgenology. 2009;192:501-508 6) Thibaut A, Bruno M-A, Ledoux D, Demertzi A, Laureys S. tdcs in patients with disorders of consciousness Sham-controlled randomized double-blind study. Neurology. 2014;82:1112-1118 7) van Zandvoort M, de Haan E, van Gijn J, Kappelle LJ. Cognitive functioning in patients with a small infarct in the brainstem. Journal of the International Neuropsychological Society. 2003;9:490-494 8) Murakami T, Hama S, Yamashita H, Onoda K, Kobayashi M, Kanazawa J, Yamawaki S, Kurisu K. Neuroanatomic pathways associated with poststroke affective and apathetic depression. The American Journal of Geriatric Psychiatry. 2013;21:840-847 9) Ertekin C, Aydogdu I. Neurophysiology of swallowing. Clinical Neurophysiology. 2003;114:2226-2244 10) Ishibashi A, Fujishima I. Lesion of the nucleus solitarius leads to im- 109
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