PHARMACOTHERAPEUTICS J Korean Med Assoc 2017 March; 60(3):251-256 pissn 1975-8456 / eissn 2093-5951 https://doi.org/10.5124/jkma.2017.60.3.251 알레르기결막염의병리와치료 황형빈 가톨릭대학교의과대학인천성모병원안과 Pathogenesis of allergic conjunctivitis and trends in its treatment Hyungbin Hwang, MD Department of Ophthalmology, Incheon St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Incheon, Korea Allergic conjunctivitis is characterized by specific immunologic responses known as type 1 hypersensitivity, resulting in corneal and conjunctival inflammation. Histamine plays an important role in the pathophysiologic mechanism of allergic conjunctivitis. Five subtypes of allergic conjunctivitis have been defined according to specific signs and symptoms: seasonal allergic conjunctivitis, perennial allergic conjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis, atopic keratoconjunctivitis and giant papillary conjunctivitis. Above all, avoidance of the offending antigen is the primary behavioral modification used to treat all types of allergic conjunctivitis. However, this may be difficult for practical reasons; therefore, a range of medical treatment options, such as topical antihistamines, mast cell stabilizers, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and corticosteroids are prescribed in clinical practice. Key Words: Conjunctivitis, allergic; Type 1 hypersensitivity; Histamine 서론 알레르기결막염은각막과결막그리고눈꺼풀을포함하는 안구표면에면역글로불린 E 또는 T 림프구등에의하여매 개되는염증성안질환의일종이다 [1]. 다시말하면, 항원이 비만세포나호염기구또는호산구에부착된특정항체와반 응하여생기는일종의과민반응인것이다. 알레르기결막염 은병인과임상양상에따라서크게다섯가지로분류가된 다. 제 1 형과민반응에의하여발생하며비록시력에지장을 주는경우는적지만자주발생하고만성적인경과를밟아환 Received: January 31, 2017 Accepted: February 16, 2017 Corresponding author: Hyungbin Hwang E-mail: leoanzel@catholic.ac.kr Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 자에게많은불편감을주는계절성알레르기결막염과통년성알레르기결막염이있고, 각막을쉽게침범하여시력손상을유발하며치료가쉽지않아만성의경과를밟는봄철알레르기결막염과아토피각결막염, 그리고거대유두결막염이있다 [2]. 알레르기결막염의치료에있어알레르기를일으키는항원을제거하는것이가장중요한치료이지만, 정확한항원을찾기어려운경우가대부분이므로, 치료의목표는병인의조기단계에서알레르기반응과연관되는염증반응을최소화하거나억제하여증상을완화시켜주는것이다 [3]. 알레르기반응의정도는알레르기항원의양, 각종면역세포나염증세포에의하여야기되는알레르기매개물질등과밀접한관련이있다. 비만세포에의하여생성되는히스타민 (histamine), 류코트리엔 (leukotrienes), 싸이토카인 (cytokines), 프로스타글란딘 (progstaglandin) 등이대표적인매개물질이다 [4,5]. 이에본논문에서는먼저비교적난치인알레르기결막염의정확한병인을이해하는한편, 전통적인치료방법과더불어 알레르기결막염의치료 251
J Korean Med Assoc 2017 March; 60(3):251-256 최근에사용되고있는약제에대하여살펴보고자한다. 알레르기결막염의면역병리기전 결막은안구조직중에서가장혈관이풍부하고더불어면역학적으로매우활성화되어있는점막조직이다. 결막에는각종면역세포들이존재한다. 호중구, 비만세포및대식세포가존재하고, 각종항원에노출되었을때, 항원전달세포의역할을하여알레르기반응을촉진하는랑게르한스세포 (Langerhans cell) 가풍부하게존재한다. 알레르기결막염의병인에있어서톨유사수용체 (Toll-like receptors, TLRs) 의존재는매우중요하다. TLRs는대식세포, 호중구, 비만세포, 림프구, 호산구등에존재하며, 항원의특수한구조를인지하여다양한염증유발싸이토카인과케모카인 (chemokine) 을분비하게함으로써연쇄적인알레르기반응을촉발시키는중요한역할을한다 [6]. 일반적으로건강한결막조직에는상피세포사이에밀착연접이존재하여알레르기항원의침투를막는역할을한다 [7]. 그러나알레르기결막염에서는이러한상피방어기전이무너지고알레르기항원이침투하여 TLRs에신호를전달하게되는데이를시작으로연쇄적인면역반응이유발되어각종염증물질들이분비되면서알레르기결막염의특징적인증상과소견이나타나게된다. 알레르기결막염에서히스타민의역할은매우중요하다. 히스타민은주로비만세포에서분비되지만, 호중구나대식세포도히스타민을분비할수있는것으로알려져있다. 이렇게분비된히스타민은즉각적인반응이특징인제1형과민반응에관여하는데 G 단백질수용체와결합하여알레르기항원이유발하는결막염증반응에중요한역할을한다. 히스타민의수용체는 H1, H2, H3 그리고 H4까지 4가지종류가있다. 히스타민은결막의감각신경말단부위에존재하는 H1 수용체에작용하여알레르기결막염의주요증상인가려움을유발시킨다 [8]. H1 및 H2 수용체는결막혈관의확장을유발하여혈관투과성을증가시키는역할을한다고알려져있다 [9]. 결막혈관의투과성이증가됨에따라결막의충 혈과부종과같은알레르기결막염의전형적인소견이나타나게된다. H4 수용체는비만세포, 호산구및 T 림프구를염증부위에밀집시키는역할을하는데, 이를통하여알레르기결막염의면역병리반응을강력하게증폭시키는역할을담당한다 [10]. 알레르기결막염의 5 가지아형 알레르기결막염은증상및소견에따라서크게 5가지의아형으로분류되는데계절성알레르기결막염, 통년성알레르기결막염, 봄철각결막염, 아토피각결막염및거대유두결막염이그것이다. 여기에서는 5가지의알레르기결막염의독특한임상양상에대하여알아보고그에따른적합한약물치료방법에대하여논하고자한다. 1. 계절성및통년성알레르기결막염비점막과마찬가지로결막역시점막조직이기때문에알레르기비염을유발하는항원은알레르기결막염을유발할수있다. 따라서알레르기비염을환자의상당수에서알레르기결막염을동반하고있다. 원인이되는항원은주로공기로매개되는데, 꽃가루, 먼지, 곰팡이의포자등이대표적이다. 주요증상은가려움, 눈물흘림, 충혈및이물감등이흔하게나타나는데결막충혈및부종, 결막의여포반응이주된임상소견이다. 질환명에서알수있듯이계절성과통년성알레르기결막염의중요한차이는발현되는시기가다르다는것이다. 진단은혈청항원특이면역글로불린 E 항체양성반응을보이거나피부반응검사에서양성반응을보이면진단할수있지만흔하게시행되지는않고, 눈물에서총면역글로불린 E 항체의레벨이상승되었을경우진단적가치를지니는것으로되어있으나이역시임상현장에서흔하게시행되지는않는다 [11]. 기본적으로두알레르기결막염은그자체로시력에치명적인위해를갖는질환이아니다. 즉, 적절한증상조절을하여환자의불편감을줄여주면각막및결막등의안구표면에심각한병변을만들지않는질환이다. 또한본두알레르기결막염이눈물층불균형을영구적으로일 252 대한의사협회지
Hwang H Treatment of allergic conjunctivitis Figure 1. Horner-Trantas dot in vernal keratoconjuntivitis. Figure 2. Corneal shield ulcer in vernal keratoconjuntivitis. 으키지는않는다고알려져있다 [12]. 치료는원인항원의회피가가장중요하겠지만쉽지않고, 증상경감을위한대증적인약물치료로써인공누액, 항히스타민점안제, 혈관수축점안제및비만세포안정제등이효과적이며, 스테로이드 (corticosteroid) 제제까지사용하게되는경우는드물다 [13]. 2. 봄철각결막염봄철각결막염은결막의증식성병변을동반하는중증의알레르기결막질환이다. 상측눈꺼풀결막의거대유두병변이특징적이다. 더불어증식성병변이라함은, 윤부의염증성증식을특징으로하는 Horner-Trantas dot이대표적이다 (Figure 1). 또한각막의방패모양궤양이특징적인병변으로서결막에서분비되는각종염증성싸이토카인에의한조직손상과, 거대유두에의한기계적인자극에의하여발생하는궤양성병변이다 (Figure 2). 병변을보면알수있듯이, 중증의통증과함께시력저하를동반한다. 더불어상측의눈꺼풀결막의거대유두병변으로인하여끈적끈적한점액성분비물이다량발생하여불편감을준다. 봄철각결막염은어린학동기연령의환아에서흔하며잦은재발이특징이고, 상당수에서천식, 알레르기비염, 습진병변을동반하는경우가많다. 앞서설명하였듯이계절성혹은통년성알레르기결막염과는다르게치료가어렵고중증의시력장애를남길수있는질환이다. 치료는계절성및통년성알레르기결막염에서사용되는기본적인접근법이외에도비정상적인면역반응의억제를위하여스테로이드제제의투여가필요할수있다. 스테로이드점안제제는물론, 이에반응하지 않는중증질환일경우경구제제와함께, 결막하공간에스테로이드약제를주사하여증상의호전을기대할수도있다. 가장널리쓰이는스테로이드점안제의사용방법은증상발현첫주에는매두시간마다점안을하며, 일주가량유지한후빨리중지하는것이추천된다. 스테로이드제제에반응하지않는경우에는최근싸이클로스포린 (cyclosporine) 이나타크롤리무스 (tacrolimus, FK506) 제제가일부에서효과가있다는보고들도있다 [14,15]. 이들제제는안압을올리거나백내장을유발시키는등의스테로이드제제의대표적인부작용을피할수있으므로일부에서도움이될수있겠으나신중하게사용하여야한다. 이와함께방패모양궤양의치료를위하여치료용콘택트렌즈를삽입하거나엑시머레이저 (excimer laser) 를이용하여치료적각막절삭술을시행해볼수있다. 3. 아토피각결막염아토피각결막염은아토피피부염과밀접히연관되어동반되는양안성의눈꺼풀및결막의염증성질환이다. 봄철각결막염과마찬가지로만성적인경과를지니는데, 가려움및분비물발생등의일반적증상은물론, 거대유두와각막병변, 윤부병변을함께동반한다. 만성적이고장기적인염증반응의결과로검구유착과같은후유증이드물게발생하기도한다. 혈청과눈물에서면역글로불린 E가높게발현된다고알려져있다. 봄철각결막염과마찬가지로치료가어려우며, 시력후유증을남길수있으므로적극적인치료가필요하다. 혈관수축제나항히스타민점안제를사용하여증상 알레르기결막염의치료 253
J Korean Med Assoc 2017 March; 60(3):251-256 을일시적으로완화할수도있지만이는지속적인증상개선에거의효과가없다. 비만세포안정제의사용과더나아가스테로이드제제의점안이보다우수한증상개선효과를가져올수있으며, 봄철각결막염의경우와마찬가지로스테로이드는일주일간집중적으로사용한후중지해야한다. 시력을위협하는각막병변이존재할경우전신스테로이드의투여가필요할수있다. 아토피피부염의치료에종종사용되는싸이클로스포린의전신투여가아토피각결막염의염증및증상호전에도도움이된다는보고가있는데이는 interleukin-2를생산하는 T 림프구의발현을억제함으로써얻을수있는효과이다. 그러나혈중싸이클로스포린의농도를감시하면서신장독성이나타나지않도록주의하여야한다 [16]. 4. 거대유두결막염거대유두결막염은상측의눈꺼풀결막에발생하는알레르기결막염의일종으로질환명에서알수있듯이 0.3 mm 이상의직경을가지는거대눈꺼풀결막유두를특징으로한다. 병인은상안검의상측눈꺼풀결막에지속적인기계자극이가해져서발생을하는것으로생각되는데, 이러한기계적인자극을일으키는요인으로하드혹은소프트콘택트렌즈와의안, 공막돌륭술에사용되는밴드및돌출된녹내장방수유출장치등이대표적이다. 원인을일으키는요인이명확하기때문에이러한요인들에대하여자극이덜하도록적절한형태로제어하는것이중요하다. 더불어앞서언급한다른알레르기결막염의치료와마찬가지로비만세포안정제, 항히스타민제를사용할수있으며, 대부분의경우에서점안용스테로이드제제의사용이필수적이다. 용체차단제로서의역할뿐만아니라비만세포를안정화시키는이중효과를가지며비만세포에서히스타민의유리를억제하는역할을한다. 요즘에는기존의 0.1% 제제를대신하여 0.2% 의고농도제제가흔히사용되고이는하루에 1회점안만으로도효과가있도록처방이되고있다. 다만 2세미만의영아에서는용법과용량이확립되지않아사용상의주의를기울여야한다. 최근각광받고있는알카프타딘 (alcaftadine) 0.25% 제제는역시 1일 1회점안만으로도장시간알레르기결막염의증상완화를유도할수있는약제로많이사용되고있다. 본제제는 H1 수용체를차단하여히스타민의분비를억제하는역할을하는것은물론, H2 와 H4 수용체도차단한다. 즉결막혈관확장을억제할뿐만아니라신경말단에도작용하여해당증상을완화하고각종염증세포의활동을억제하여만성적인알레르기반응을저하시키는보다광범위한효과를가진다고알려져있다. 더불어비만세포를안정화시키는역할도하여알레르기항원에의한초기및말기면역반응억제에효과적인것으로밝혀져있다 [17]. 2. 인공누액제제무방부제히알루론산 (hyaluronic acid) 이나카르복시메틸셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose) 계열의인공누액은알레르기결막염에서염증반응의억제에직접적으로관여하지는않지만, 여러번점안할수록효과적인약물이고따라서원인항원물질을희석시키거나제거하는역할을하여알레르기결막염치료에효과적인것으로생각된다. 또한낮은온도에서는알레르기반응이저하되므로차갑게사용하였을경우환자의증상완화에도움을줄수있을것으로생각된다. 약제 1. 항히스타민제및비만세포안정제항히스타민제는일반적으로 H1 수용체에선택적으로작용하여히스타민분비를억제시킨다. 올로파타딘 (olopatadine hydrochloride) 제제가대표적이며, 이는선택적 H1 수 3. 스테로이드제제앞서알레르기결막염의병인에대하여언급하였듯이스테로이드제제가사용되는경우는봄철각결막염, 아토피각결막염, 그리고거대유두결막염등심한안구표면증상및손상과시력저하를일으키는경우로제한된다. 스테로이드제제는강력한항염작용및면역억제작용으로알레르기반응을억제하는데매우효과적이지만장기간사용하였을경 254 대한의사협회지
Hwang H Treatment of allergic conjunctivitis 우안압상승을유발하여녹내장의위험도를증가시키는한편, 백내장을촉발시키는역할을하므로필요한경우에한하여짧고집중적으로사용한뒤감량하면서중지하여야할것이다. 스테로이드점안제로서프레드니솔론 (prednisolone acetate) 제제가가장강력한효과를발휘하며, 최근에는비교적안압상승의부작용이적다고알려져있는로테프레드놀 (loteprednol etabonate) 제제가널리사용되고있다. 플루오로메톨론 (fluorometholone) 제제는이보다효능은떨어지지만부작용이적으므로이또한널리사용되고있다. 스테로이드점안제에도반응이없을경우전신스테로이드를투여하거나눈꺼풀판결막에직접주사를하기도하지만각각위장장애, 혈당상승그리고안검하수의부작용이있을수있으므로투여에유의해야한다. 자주재발하는특징으로인하여, 환자의삶의질까지영향을미친다. 치료가잘되지않는이유는원인항원의제거가용이하지않고, 재발되는특성상약제에대한환자의순응도가떨어지기때문이다. 또한앞에서언급하였듯이스테로이드제제가가지는부작용으로인하여지속적인약제투여가어려운경우도종종발생한다. 알레르기결막염은종류에따라서시력악화와각결막의중증병변을유발할수도있으므로반드시원인에따른접근과진단및치료가필요하다. 경우에따라서는타과적질환에대해서도적절한치료가이루어져야만호전을볼수있는경우도있다. 이러한점을바탕으로환자에게알레르기결막염에대한교육과함께치료순응도를높임으로써알레르기결막염은호전될수있는질환임을인지시켜야할것이다. 4. 기타면역억제제 현재건성안치료에광범위하게쓰이고있는 0.05% 싸이 클로스포린제제는각막및결막에분포하는면역활성마커 찾아보기말 : 알레르기결막염 ; 알레르기 ; 제 1 형과민반응 ; 히스타민 ( 예, HLA-DR), 세포자멸사마커 ( 예, Fas), 그리고염증성 싸이토카인 ( 예, interleukin-6) 등을감소시키는등안구표 면의염증반응을저하시켜알레르기결막염의치료에보조적 ORCID Hyungbin Hwang, http://orcid.org/0000-0002-3146-4890 인효과가있는것으로입증되었다 [18]. 본제제는스테로이 드가일으키는안압상승및백내장유발등의부작용위험이덜하므로임상에서비교적안전하게처방해볼수있다. 항히스타민제, 비만세포안정제, 스테로이드등기존치료제제에전혀반응이없는알레르기결막염의경우최근에는타크롤리무스를임상에서시도해보는경우가종종있다 [19]. 타크롤리무스역시강력한면역억제효과를가지는데주로 interleukin-2를저해함으로써 T 림프구의증식을억제하는효과가있다. 그러나아직까지국내에서는안과용으로처방할수있는타크롤리무스제제가출시되어있지않기때문에환자에게처방하는데있어서많은제한이있다. 결론 알레르기결막염은치료가쉽지않고완치가되지않으며 REFERENCES 1. Chigbu DI. The pathophysiology of ocular allergy: a review. Cont Lens Anterior Eye 2009;32:3-15. 2. Wong AH, Barg SS, Leung AK. Seasonal and perennial allergic conjunctivitis. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2014;8:139-153. 3. Mantelli F, Calder VL, Bonini S. The anti-inflammatory effects of therapies for ocular allergy. J Ocul Pharmacol Ther 2013;29:786-793. 4. Ridolo E, Montagni M, Caminati M, Senna G, Incorvaia C, Canonica GW. Emerging drugs for allergic conjunctivitis. Expert Opin Emerg Drugs 2014;19:291-302. 5. Ono SJ, Lane K. Comparison of effects of alcaftadine and olopatadine on conjunctival epithelium and eosinophil recruitment in a murine model of allergic conjunctivitis. Drug Des Devel Ther 2011;5:77-84. 6. Bonini S, Micera A, Iovieno A, Lambiase A, Bonini S. Expression of Toll-like receptors in healthy and allergic conjunctiva. Ophthalmology 2005;112:1528. 7. Torkildsen G, Shedden A. The safety and efficacy of alcaftadine 0.25% ophthalmic solution for the prevention of itching associated with allergic conjunctivitis. Curr Med Res Opin 2011;27:623-631. 알레르기결막염의치료 255
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