원저 J Korean Neurol Assoc / Volume 23 / August, 2005 통증성및무통증성당뇨신경병증의전도지연 서울의료원신경과, 성균관대학교의과대학삼성서울병원신경과 a 배종석김지연고석민박성식안진영김민기김병준 a Jong Seok Bae, M.D., Ji Youn Kim, M.D., Seok Min Go, M.D., Sung Sik Park, M.D., Jin Young Ahn, M.D., Min Ky Kim, M.D., Byoung Joon Kim, M.D. a Department of Neurology, Seoul Medical Center, Seoul; Department of Neurology, Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center a, Seoul, Korea 서론 일반적으로당뇨성원위성대칭성다발신경병증 (distal symmetric polyneuropathy; DSP) 의신경전도속도 (conduction velocity; CV) 지연은순수축삭성신경병증에서나타나는지연 보다더심한것으로알려져있다. 이는당뇨성 DSP 의전도지연의원인으로축삭손상외에다른기전이복합적으로작용하기때문이다. 1 이에대한근거로당뇨성 DSP 에는축삭손상외에분절성탈수초및재수초소견이병존함을병리학적으로확인한바있다. 2,3 이후다른보고들에서당뇨성 DSP 는축삭손상이거의주된병변을이루는반면분절성탈수초는상대적으로매우경미함이확인되었다. 4,5 당뇨성 DSP 가축삭성신경병증과매우유사한임상및전기생리학적소견을보이는이유는이와같이축삭손상이우세한병리학적특징을가지는신경병증이기때문으로설명되고있다. 1
배종석김지연고석민박성식안진영김민기김병준 순수축삭성신경손상의예로근위축성측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 축삭손상이우세한신경손상의예로당뇨성 DSP, 그리고분절성탈수초가신경손상의주된원인인염증성탈수초성신경병증으로가정했을때, 이들각각의전기생리학적검사소견중복합근활동전위 (compound muscle action potential; CMAP) 변화에따른전도지연의연관성에대한근래의보고들이있었다. 이들은 CMAP 절대치에대한 CV 및종말잠시 (distal latency; DL) 의단순도시에서부터 square root form으로의전환 (square root transformation; SQRT) 과선형회귀식을이용한고급통계학적분석에이르기까지다양한방법을통해 "CMAP 의존성전도지연 " 이축삭손상의전기생리학적반영임을제시하였고병리학적으로확연히구분되는상기각신경병증들의전도지연양상을전기생리학적으로분석하였다. 1,6,7 하지만이결과는전기생리학적검사지표의통계학적유의성을확인한것외에소위 "CMAP 의존성전도지연 " 의임상적의미에대한논의는부족하였다. 저자들은 SQRT 와선형회귀식을이용하여임상증상만으로구분되는통증성및무통증성당뇨신경병증각군에대해 "CMAP 의존성전도지연 " 의분석을하여 "CMAP 의존성전도지연 " 이당뇨성 DSP 의흔한임상증상중하나인신경병증성통증에대해어떠한임상적의미가있는지알아보고자하였다. 대상과방법 1. 대상 원및하운동신경원의증상, 징후가있으면서침근전도검사상 3 지또는 2지및흉부척추측방근육의 2개이상의근육각각에서급성및만성탈신경소견을보이는경우로정의하였다. 구증상만이현저한 progressive bulbar palsy나원위부근육의심한위축소견이존재하는진행된 ALS 는제외하였다. 포함된대상및대조군을대상으로병록지및신경생리학검사결과지를후향적으로분석하였다. 2. 전기생리학적검사및자료분석환자는조용하고아늑한검사실분위기속에서 32-34 의사지표면온도를유지한가운데앙아위자세로검사를받았다. 최대상자극 (supramaximal stimulation) 과표면전극을이용하여표준신경전도검사를하였다. 분석을위해서운동신경중상지에서척골신경과하지에서후경골신경의잠시 (distal latency; DL), CMAP, CV의자료를분석하였다. 운동신경전도결과중 CMAP amplitude, DL, 및 CV 의절대치는정상하한치또는정상상한치에대한백분율로전환된후, 다시제곱근으로계산하였다 (square root transformation; SQRT). 위와같이변환된결과치중 CMAP amplitude 는 x축에 DL 및 CV 는 y축에 scatter plot 시킴으로써 CMAP amplitude 치의변화에따른 DL 및 CV에의영향정도를대조군과 painless DSP 및 painful DSP 각군간에비교하였다. 3. 통계학적분석 본연구는 2003 년 3월부터 2004 년 7월까지서울의료원신경과와삼성서울병원신경과에서신경전도검사를 1회이상하여당뇨성 DSP 로진단된환자들을대상으로하였다. 본연구에포함된당뇨성 DSP 의정의는당뇨가있으면서원위부에대칭성으로음성및양성감각이상이있거나하지의심부건반사가감소한경우로하였고임상적근위약이명확한경우는제외하였다. 당뇨는 2형당뇨로한정하였고연령에의한신경전도검사결과의영향을최소화하기위해 20 세이상 65 세이하의환자만을선정하였다. 당뇨외에말초신경병증을일으킬수있는대사성영양성질환이존재하는경우, 신경근병증이나포착성신경병증이의심되는경우는배제하였다. 또한상기기준에의해포함된당뇨성 DSP 를자발성의타는듯한동통, 또는전기가흐르는듯한비정상적인불쾌한감각의존재즉, 신경병증성통증의여부에따라서 painful DSP 와 painless DSP 로나누었다. 대조군으로순수축삭손상에의한전도속도지연을보이는 ALS 환자들의자료를분석하였다. ALS 는진행하는상운동신경 대조군과 painless DSP 및 painful DSP 신경전도검사결과절대치를비교하였다. 결과는평균 ± 표준편차로나타내었고, 연속변수는 ANOVA test, Mann-Whitney U test 를이용하여분석하였다. DL 및 CV 의 CMAP amplitude 치의존성을알아보기위해서는상기방법으로변환된 SQRT 된 CMAP amplitude 치를독립변수로하고 SQRT 된 DL 및 CV를종속변수로하여선형회귀분석을하였다. P 값이 0.05 이하인경우를통계학적으로유의한것으로해석하였다. 결과 25명의 painless DSP 환자와 50명의 painful DSP 환자가 DSP 로포함되었고 40명의 ALS 환자가포함되었다. 세군에서연령은차이가없었으나척골신경 DL 을제외한척도에서세군은유의한차이를보였는데척골신경 CMAP amplitude, 척골신경 CV, 후경골신경 CV 및후경골신경 DL 에서 painless DSP
통증성및무통증성당뇨신경병증의전도지연 Table 1. Demographic and electrophysiologic data Age Duration of DM (months) Ulnar CMAP amplitude (mv) Tibial CMAP amplitude (mv) Ulnar CV (m/s) Tibial CV (m/s) Ulnar DL (ms) Tibial DL (ms) ALS Painless diabetic DSP Painful diabetic DSP P value 57.7±13.22-8.8±4.25 14.9±6.53 55.4±4.41 45.3±4.04 2.7±0.31 4.4±0.72 58.6±12.72-13.6±2.49 17.9±6.89 50.5±4.49 40.6±3.65 2.7±0.22 4.7±0.54 58.5±8.63 14.8±15.21 12.9±4.17 11.8±6.94 49.8±4.67 38.2±4.55 2.9±0.40 5.0±0.70 0.93 - <0.001 0.001 <0.001 <0.001 0.94 0.001 ALS; amytrophic lateral sclerosis, DSP; distal symmetric polyneuropathy, DM; diabetes mellitus, CMAP; compound muscle action potential, CV; conduction velocity, DL; distal latency Table 2. Regression analysis of amplitude-dependent changes in distal latency and conduction velocity for painful versus painless diabetic DSP ALS Painless diabetic DSP Painful diabetic DSP Change in DL Change in CV Change in DL Change in CV Change in DL Change in CV Ulnar nerve, n Slope r a P value -0.081 0.487 0.002 0.044 0.372 0.02 24-0.098 0.362 0.08 24 0.145 0.491 0.02-0.021 0.086 0.60 0.032 0.198 0.23 Tibial nerve, n Slope r a P value 40-0.084 0.456 0.003 40 0.052 0.430 0.006 25-0.059 0.407 0.04 25 0.075 0.614 0.001 50-0.001 0.013 0.93 a Correlation coefficient, ALS; amytrophic lateral sclerosis, DSP; distal symmetric polyneuropathy, DM; diabetes mellitus, CV; conduction velocity, DL; distal latency 50 0.038 0.330 0.02 와 painful DSP 군이 ALS 군과유의한차이를보였고특이하게후경골신경 CMAP amplitude 는 painful DSP 군이 painless DSP 와 ALS 군에비해유의하게낮은소견을보였다 (Table 1). SQRT 방법을이용하여분석한선형회귀분석에서 painless DSP 군은척골신경 DL을제외하고는후경골신경 DL 의연장과척골신경및후경골신경 CV의지연은 CMAP amplitude 의변화에의존적으로발생됨이통계학적으로확인되어 painless DSP 의전도지연은특히하지에서는 ALS 에서나타나는순수축삭손상에의한전도지연과동일하며, 상지에서는거의유사하거나다른요소가복합되어전도지연을나타냄을확인할수있었다. 하지만 painful DSP 에서는후경골신경 CV만이 CMAP amplitude 변화에유의하게의존성을나타내고다른척도들은의존성을보이지않아 painful DSP 에서의전도지연은 ALS 의전도지연과는구분되는즉, 축삭손상외의다른요소가전도지연에개입되어있을가능성을나타냈다 (Fig. 1, Table 2). 고찰 당뇨신경병증중에서가장흔한형태는만성, 감각우세성, 원위성, 대칭성, 다발성신경병증으로감각증상이심하면신경병증성통증을일으키는경우도있지만근력약화등의운동증상은거의드물다. 8 반면에전기생리학적으로는감각증상만존재하거나무증상성당뇨신경병증에서도경도및중등도의운동신경 CV 지연이존재하는경우가있고이는큰직경의운동신경축삭이소실되어발생하며상지보다하지에서또한근위부보다원위부에서먼저시작된다. 1,9 이와같은길이의존성원위성축삭신경병증 (length dependent axonal neuropathy) 의특징이당뇨성 DSP 에존재하지만당뇨신경병증의 CV 지연은순수축삭성신경병증의 CV 지연보다더심한것으로알려져있다. 이는축삭위축과이에동반된분절성탈수초와같은다른기전이당뇨신경병증의 CV 지연에복합적으로작용하기때문으로알려져있다. 1,8 하지만현재까지도당뇨신경병증에서나타나는 CV 지연의병태생리적의미는아직명확하지않은데예를들면무증상성당뇨신경병증에서현저한 CV 지연소견이존재하거나오히려심한증상이있는경우에도정상 CV 를보이
배종석김지연고석민박성식안진영김민기김병준 Figure 1. SQRT of the percent upper limit of normal for distal latency and SQRT of the percent lower limit of normal for amplitude and conduction velocity. The converted data are plotted for the upper (A & B) and lower extremity (C & D) motor nerves in patients with ALS, painless DSP, and painful DSP. In the lower extremities, the amplitude-dependent prolongation of distal latency and reduction of conduction velocity are similar in ALS and axonal neuropathy. In the upper extremities, amplitude-dependent prolongation of distal latency is similar for ALS and axonal neuropathy. There is also an amplitude-dependent reduction in conduction velocity in ALS but not axonal neuropathy. ALS data points are depicted by open circles, and regression lines by solid lines. Painless-DSP data points are depicted by open triangles, and regression lines by dash lines. Painful-DSP data points are depicted by open inverted triangles, and regression lines by dotted lines. ALS; amytrophic lateral sclerosis, DSP; distal symmetric polyneuropathy, DM; diabetes mellitus, CV; conduction velocity, DL; distal latency, SQRT; square root transformation, CV; conduction velocity, DL; distal latency, CMAP; compound muscle action potential. 는경우가있기때문이다. 1 축삭성신경병으로서의당뇨성 DSP 의이전개념은길이의존성축삭손상의병태생리학적기전에바탕을둔것으로 10,11 근 래에는허혈성, 대사성의신경손상기전외에도면역학적및염증성요소들도당뇨성 DSP 의병태생리기전에관여함이알려졌고따라서기존의개념도변하고있다. 12,13 이중에서도축삭
통증성및무통증성당뇨신경병증의전도지연 소실외에이차성의탈수초및재수초가당뇨성 DSP 에서의전도지연에주요한원인일가능성은이미잘알려진사실이다. 1-3,11 또한이외에도미세환경내의대사성장애, node 부위각종 ion channel 들의구조적장애및이에의한활동전위의전파장애와같은기능적인이상역시전도지연에관여하는것으로알려져있다. 6,11,14-16 이와같이당뇨성 DSP 에관여하는급, 만성의다양한병태생리기전으로인해당뇨성 DSP 의전도지연은단순축삭성신경병증의전기생리학적특징만을보이지않을가능성이있다. 따라서당뇨성 DSP 의전기생리학적데이터결과들은거시적인면에서도축삭성인지탈수초성인지혹은어느쪽이우세한소견을반영하는지에모호한경계부위 (borderline) 소견을보일가능성이있다. 당뇨신경병증과만성염증성탈수초성다발성신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP) 의병발에대한근래의보고는당뇨에서 CIDP 가일반인구보다빈발하는것으로보고한바있다. 이에대한설명으로는먼저, 당뇨와 CIDP 가개개의질환으로병태생리학적으로아무런연관성없이우연히병발했을가능성과, 일차적으로길이의존성축삭성신경병증이지만축삭손상이진행됨에따라축삭및수초모두에서내인성및외인성항원항체반응으로대표되는면역학적반응의노출이촉진되고이차적으로분절성탈수초화가진행이심화되어 CIDP 와같은탈수초성신경병증의형태로발현하게된다는가설이있다. 8 하지만현재까지통상적인전기생리학적검사는초기의경도의분절성탈수초화소견을잘반영하지못하고탈수초성신경병증의병리소견도비특이적인면이많으므로 8,17 앞의두설명중에서어떠한것이가능성이높은지판단하기가어렵다. 두번째설명의경우, 당뇨성 DSP 의질병경과중과연어느시기에서면역학적원인에대한취약성이발생하여탈수초가심화되는지또는이러한단계를임상양상으로판단할수있는지에대해서의문을갖게한다. Lambert 등 18 은 CMAP 변화에대한 CV 와 DL의 plot 을이용해전도지연의양상을전기생리학적으로분석하는방법을처음으로도입하였다. 이들은 ALS 에서 CMAP 진폭절대치와해당 CV를 plot 하였을때포물선상 (parabolic) 연관성이존재함을확인하였다. Cornblath 등 19 은 CMAP 와 CV사이의선형연관성을개선하기위해기존의방법에 SQRT 척도를적용시키는방법을고안하였다. 이방법을이용한근래의보고들은 ALS 를순수축삭성신경병증의전형으로비교분석함으로써비교대상으로서의당뇨신경병증또는기타축삭성신경병증의전도지연양상을판단하였다. 즉, Cornblath 19 의방법으로확인된 CMAP 의존성전도변화는 ALS 에서나타나는전도지연의원인인큰직경의수초성신경섬유의유실에의한것이므로 ALS 의전도지연양상인 CMAP 의존성전도지연과유사한지연양상을보이는신경병일수록큰직경의수초성신경섬유의유실로인한축삭성신경병을반영하였다. 그리고이보고들은당뇨성 DSP 를순수축삭성신경병증의전형으로서 ALS 와분절성탈수초에의한신경병증의전형으로서 CIDP 의경계선범주의특징을보이며상당부분중복되는소견을보임을확인하였다. 1,6,7 저자들은 Cornblath 등 19 의방법을적용하여이전보고처럼 CMAP 의존성전도지연이당뇨성 DSP 에서어느정도기여하고있는지를확인해보았고나아가이러한소견의임상적의미를판단하기위해서신경병증성통증의유무에따라분류한 painful 과 painless DSP 각군에서의 CMAP 의존성전도지연이어느정도존재하는지확인하고자하였으며다음과같은결과를확인할수있었다. 첫째, 당뇨성 DSP 에서나타나는전도속도의지연은축삭손상만으로는설명할수없고종합하여판단하면분절성탈수초화로대표되는다른요소들이축삭손상외의전도지연원인으로공존하고있을것이라는기존의보고들 1,6,7 과일치하는결과를보였다. 둘째, 기존보고와다른시도로자발적인신경병증성통증의존재여부에따른 painful DSP 와 painless DSP 의임상적인분류를했을때, 통상적인신경전도검사척도치로는두군의뚜렷한차이를확인할수없었지만 SQRT 변환척도의 CMAP amplitude 의존성전도지연여부를비교하였을때, painful DSP는 painless DSP보다유의하게 CMAP amplitude 의존성이적은것으로판명되어 painful DSP 는전도지연에개입하는다른요소들의기여도가상대적으로더클것으로추정하였다. 물론 painful DSP 가 painless DSP 에비해더진행한단계의당뇨성신경병증일가능성이높고실제통상적신경생리학적검사수치가전반적으로더진행된경향을보이는것은사실이다 (Table 1). Painless DSP 는심부감각저하또는심부건반사감소소견외에는무증상성당뇨신경병증과유사하므로당뇨신경병증의초기상태일가능성이높고따라서조기의무증상성신경병증과진행된증상성신경병증의관점으로도본연구의결과를해석하는것이가능할것이다. 셋째, 두번째의결론에서유추해보면 painful DSP 는 painless DSP 부터진행되는당뇨성 DSP 의같은연속성범주일가능성이높고따라서당뇨성 DSP 는초기, 즉 painless 하거나자각적인증상이없는시기에는 ALS 의병태생리적기전으로전도지연이발생하여진행하고 painful 해지는진행된시기에는이외에도복합적인다른요소가전도지연을심화시킨다고생각된다. 분절성탈수초화가이러한다른요소의대표적인병리소견이며앞에서언급한특히 node 와 ion channel 과연관된기능적이상들도연관된다양한병태생리학적기전중의하나로
배종석김지연고석민박성식안진영김민기김병준 생각된다. 이와같은추론은당뇨성 DSP 에서축삭손상과탈수초화가질병의진행시기에관계없이무작위 (random) 로발생하는지 3,20 또는축삭손상이일차성으로발생하고이후면역학적공격에의취약성때문에이차성으로탈수초화가발생하는지 8 의논란에서후자를지지해주는설명이된다. 또한 CIDP 가당뇨환자에서빈발하는원인도이러한관점에서본다면당뇨성신경병증혹은당뇨에의한말초신경장애가있을경우일차적으로축삭손상의병리가진행되는가운데면역학적공격의대상이될수있는항원발현을촉진시키는상황으로병이진행되고따라서이후에는 CIDP 와같은면역성염증성신경병증의형태로진행한다는가설을지지하는내용이될수있을것이다. 8 한가지논의하고넘어가야할점은 painless, painful DSP 모두에서임상증상이나전기생리학적이상소견의진행은일반적으로하지가상지에비해선행되는것으로알려진데반해 Table 2의결과는 painless DSP 는척골신경 DL에서만 CMAP 의존성전도지연이유의성이없었고 painful DSP 는후경골신경 CV에서만 CMAP 의존성전도지연이유의성을보여 CMAP 의존성전도지연이상지에서하지보다선행하는듯한경향을보였다는점이다. 이는앞서기술된본연구의가설, 즉 CMAP 의존성전도지연이 pain 에의해구분되는당뇨성 DSP 의단계 (stage) 에서병이진행될수록 CMAP 의존성전도지연이특히탈수초소견과같은다른요소들에의해경감된다는것과상충된결과로보인다. 하지만이전의 Feinberg 등 7 의보고에서도일반적인축삭성신경병증의 CMAP 의존성전도지연이상지보다하지에서큰것으로나타났고 Hopkins 등 21 의 experimental acrylmide neuropathy 에대한보고에서도전경골신경이정중신경보다 CMAP 의존성전도지연이유의하게큰것으로보고한바있다. 저자들은본연구와이들연구의이러한소견의이유를확정적으로설명하기는힘들지만앞에서언급한수많은전도지연의기전 - 이차성탈수초및재수초, 1-3,11 신경미세환경내의대사성장애, node 부위각종 ion channel 들의구조적장애및이에의한활동전위의전파장애와같은기능적인이상 6,11,14-16 - 또는아직알려지지않은다른기전들이위와같은상하지경사도 (gradient) 에복합적으로작용하고있을가능성을생각해보았다. 한편본연구에포함된 painless DSP 환자들의후경골신경 CMAP 진폭이다른군에비해상대적으로컸던점 (Table 1) 과표본수면에서도다른두군에비해상대적으로작았던점 (Table 2) 이통계학적분석에어느정도의영향을끼쳤을가능성도배제할수없을것으로생각한다. 향후연구방향으로탈수초성신경병증의다양한시기에있어서의전도지연양상을본연구와같은방법으로분석해볼 수있을것으로생각되고당뇨성 DSP 와유사하게일반적으로축삭신경병증으로받아들여지고있는다른대사성또는영양성신경병증을대상으로도이러한분석이시도될수있을것이다. 나아가이를기존의병리학적연구를포함하는다른보고들의결과와연관지어분석함으로써말초신경병증의전도속도지연이가지는임상및병태생리학적의미를논리적으로접근할수있을것이다. REFERENCES
통증성및무통증성당뇨신경병증의전도지연