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준유 사
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1 대한내과학회지 : 제 90 권제 5 호 종설 (Review) 말초신경병 건국대학교의학전문대학원신경과학교실 오지영 Peripheral Neuropathy Jeeyoung Oh Department of Neurology, Konkuk University College of Medicine, Seoul, Korea Peripheral neuropathies are common in neurological practice, but it is also tue that they are common in many other medical and surgical fields. There are hundreds and thousands causes of peripheral neuropathies, and a variety of clinical manifestations. Diagnostic approach includes through history taking, neurologic examination focused on the motor and sensory system, serologic investigation with proper electrodiagnostic studies. The first and essential step is to know the clinical characteristics of peripheral neuropathies and caterogorize them to subtype for differential diagnosis. However, up to 30% of the neuropathy remains idiopathic despite of extensive evaluation. Symptomatic management with serial follow up is essential in these cryptogenic neuropathies. Herein, the clinical symptoms and signs of peripheral neuropathy and symptomatic management of neuropathic pain will be briefly reviewed. (Korean J Med 2016;90: ) Keywords: Peripheal neuropathy; Polyneuropathies; Diagnosis, Pain management 서론말초신경병 (peripheral neuropathy) 은그자체가하나의독립된질환으로, 혹은여러전신질환의합병증으로발생한다. 대략전인구의 3% 내외로보고되며 [1], 연령이증가할수록그비율도증가하는것으로알려진다. 다발신경병 (polyneuropathy) 의가장흔한원인은당뇨병으로 2형당뇨병환자의약반수에서합병되지만, 백만명당한명꼴로발생하는가족아밀로이드신경병과같이증상은당뇨신경병과유사하나매우드문질환도있다. 따라서말초신경병의증상을호소하는환자에서원인질환을찾아내는것은쉽지않다. 자세한문진, 신 경학적진찰과혈액검사, 전기진단검사를시행하여하더라도약 30% 환자에서는원인이발견되지않는다 [2]. 이들환자에서는말초신경병에동반된통증과이상감각을조절해주며정기적으로진단검사를반복하는것이필요하다 [3]. 본고에서는내과질환에동반되어나타나는다발신경병의진단과정과환자들이호소하는이상감각과통증의약물치료에중점을두어임상적인면을주로다루고자한다. Correspondence to Jeeyoung M.D., Ph.D. Department of Neurology, Konkuk Univeristy School of Medicine, Neungdong-ro, Kwangjin-gu, Seoul 05030, Korea Tel: , Fax: , serein@kuh.ac.kr Copyright c 2016 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Jeeyoung Oh. Peripheral neuropathy - 본론말초신경병의분류와원인다발신경병다발신경병은말초신경병중가장흔한형태로당뇨병과같은전신질환에동반되거나약제에의한독성신경병증이대표적이다 [4]. 손발끝에서대칭적으로시작해점차체간으로진행하는양상을보인다. 병리기전에따라축삭성과탈수초성으로분류하는데, 대부분의다발신경병은축삭병변이주된원인이다. 탈수초성말초신경병증은근위약에비해근위축이현저하지않으면서건반사감소가뚜렷한것이특징이지만, 임상적으로뚜렷하게구분되지않을수도있다. 신경전도검사로탈수초병변여부를판단할수있으며, 샤르코- 마리-투스병과같은유전신경병이나길랑- 바레증후군, 만성탈수초성염증신경병등몇몇질환이대표적인탈수초성말초신경병이다. 이외에도상당수의말초신경병은축삭성다발신경병형태로나타나기때문에말초신경병을유발할수있는내과적질환이있더라도임상적으로전형적이지않은소견이나경과를보이면의심하거나신경과에의뢰하는것이좋다. 표 1에내과질환에흔히동반되는말초신경병을정리하였다. 단신경병 (mononeuropathy) 해당하는신경이지배하는근육과감각영역에국한된증상을보인다. 말초신경이단단한근막이나인대를통과하거나뼈의돌출된부위를지나는부위에서포착혹은압박되는경우가가장흔하다. 대표적으로손목굴에서정중신경, 팔꿈 치에서척골신경, 상완골주위에서요골신경, 비골상단부에서비골신경이쉽게압박되어특징적인영역의감각이상을보인다 (Fig. 1). 오랜기간동안진행하는경우에는감각이상증상이현저하지만갑자기외부에서압박된경우에는감각증상은별로없으면서마비증상이심해뇌경색에의한순수운동마비와감별이필요할때도있다 [5]. 만일가족력이있거나여러부위에서압박마비가반복되어나타날경우에는압박마비취약유전신경병 (hereditary neuropathy with liability to pressure palsy) 도의심해야한다. Multiple mononeuropathy 단일신경병이비대칭적으로여러군데발생하는양상으 Figure 1. Common anatomical sites and typical motor and sensory symptoms and signs of entrapment neuropathies are summarized. Table 1. Differential etiologies of polyneuropathies in systemic diseases or conditions Disease Comments Diabetes mellitus Most common, prediabetes is also a common Renal insufficinecy Controlled with dialysis Malabsorption Deficiency of vitamins E or B12 Primary systemic amyloidosis Most have serum paraprotein, small fiber with autonomic symptoms HIV infection Painful polyneurpathy Cryglobulinemia Chronic hepatitis C Connective tissue diseases Systeimc lups erythematosus, rheumatoid arthritis, systemic sclerosis Vasculitis Polyarteritis nodosa, Churg-Strauss syndrome, glranulomatosis with polyangiitis, microscopic polyangiitis Drugs Amiodarone, chloroquine, colchicine, hydralazine, isoniazid, ethambutol, lenifluromide, metronidazole, taxol, vinca alkaloids, bortezomib, thalidomide, cisplatin Toxins Acrylamide, arsenic, alcohol, mercury, organosphosphate, thallium, methyl bromide HIV, human immunodeficiency virus

3 - 대한내과학회지 : 제 90 권제 5 호통권제 669 호 로몇몇특정질환에서나타난다. 특히통증을동반하고급성혹은아급성으로발생한경우전신혈관염을의심해야한다 [6]. 혈관염에동반된신경병은치료가가능한말초신경병이라는점과혈관염의첫증상으로발현하는경우에는기저질환을찾아내지못하면치명적인결과를초래할수있다는점에서중요하다. 측부순환이원활하지못한신경이허혈에취약하기때문에총비골신경 (common peroneal nerve) 이가장흔히침범되며, 다음으로후경골신경 (posterior tibial nerve), 척골신경 (ulnar nerve) 이취약하다. 신경뿌리병 (radiculopathy) 특정레벨의감각영역 (dermatome) 과근육에국한된증상이나타나고해당분절의건반사가감소하면쉽게진단할수있다. 대부분은척추질환에동반되어나타나므로활동범위가가장큰경추 5-7번, 요추 4번- 천추 1번사이의신경뿌리가가장많이침범된다. 만일해당분절이흉추부이거나흔히나타나지않는상부경추부인경우에는당뇨와같은대사질환에의한신경뿌리병을생각할수있으며, 암환자에서는신경막전이에서도나타날수있다 [7]. 대상포진의급성기에수포가나타나기전, 신경뿌리분절의심한통증으로진료실을방문하는경우도종종있으므로감별진단에포함하는것이좋다. 드물게는피부병변없이통증만나타나는경우도있다 (zoster sine herpete). 가는신경병 (small fiber neuropathy) 통각과온도감각을담당하는 Aδ와 C 신경섬유가선택적으로손상되는신경병으로임상에서는저린감보다는화끈거리는통증을주로호소하며자율신경기능이상이함께나타난다 [8]. 당뇨신경병에서는굵은신경과함께손상되지만가는신경손상증상이더현저하게나타나기도하며, 특히 prediabetes에서더특징적으로나타난다 [9]. 독성신경병, 파브리병, 아밀로이드신경병에서볼수있다. 말초신경병의임상증상다발신경병의증상은 길이의존법칙 즉, 길이가긴신경일수록먼저침범되는특성에따라대부분발끝에서부터증상이시작되는것이특징이다. 일반적으로다리가팔보다길기때문에자세히병력을청취하거나진찰을해보면발목위까지증상이진행되면손끝마디가, 무릎까지진행되면손목까지증상이올라오는소위 stocking-and-glove 형태를보인다. 내과질환에합병되어나타나는다발신경병에서는일반적으 로운동증상보다는감각증상이더현저하게나타나므로, 감각증상이동반되지않거나운동증상을더심하게호소하는경우에는다른신경계질환을우선의심해야한다 [10]. 감각증상은음성증상과양성증상으로나누어생각할수있다. 음성증상은무감각, 무겁거나먹먹한느낌으로호소하며감각신경섬유의손상에의해감각정보가전달되지않아나타나는것이다. 양성증상으로는저린감, 찌르는통증, 뜨겁거나시린감등이있다. 신경병통증이다른통증과구분되는증상은이질통 (allodynia) 과통각과민 (hyperalgesia) 이다. 통각과민은정상적으로통증을유발하는자극에대한역치가낮은상태를이야기하며, 전혀유해하지않은자극, 즉옷깃에스치거나가볍게누르거나혹은차가운물에닿았을때도심한통증을느끼는상태를이질통이라고한다 [11]. 운동증상으로는사지말단부의근력이떨어져병마개를따거나손톱깎기사용, 단추잠그기에어려움을호소하거나걸을때발가락끝이자꾸땅에끌리거나걸리는증상을호소하게된다. 진행하면손발근육의위축으로관절의변형이올수있다. 근육에쥐가나는증상을호소하기도하는데, 눈주위, 손, 종아리근육에서는정상에서도나타날수있다. 자율신경계증상은가는신경섬유가손상된경우, 특히당뇨말초신경병에서흔히나타난다 [12]. 환자스스로먼저증상을호소하는경우는비교적드물어의사가이에대한확인을하는것이필요하다. 자율신경이상증상은어지럼증, 밝은곳에서의눈부심, 반복되는오심및구토, 변비나설사, 배뇨조절장애, 성기능장애등이있다. 말초신경병의진단병력청취말초신경병을감별하기위한첫단계이자가장중요한단계이다. 증상이팔과다리중어디부터시작되었는지, 증상이대칭적인지아니면다초점성인지, 감각증상과운동증상중어떤것이먼저나타났는지자세히물어보아야한다. 증상의시작에서진행양상과속도는병리기전을유추하는데중요한단서를제공하는데, 전신질환에합병된말초신경병의경우다발신경병의양상으로몇달에걸쳐서서히대칭적으로진행하는양상을보인다. 급성으로빠르게진행하는경우에는길랑-바레증후군, 포르피린증, 혈관염등이원인일수있다. 위에기술한감각과운동증상은환자가분명하게표현하지못하는경우가많아환자에게물어보거나예시를들어주는것이도움이된다. 특히자율신경증상은가는신경을주

영양결핍도중요한원인중하나인데만성주정이나위절제술에의한 thiamin, vitamin B12 결핍은드물지않으면서적절한치료시기를놓치면신경계증상이호전되지않으므로반드시의심하고확인해야한다. 유전성말초신경병을확인하기위해서비슷한증상을가진가족이있는지확인해야하는데, 어려서부터느리게진행한경우특별한증상을호소하지않는경우도있어서의심이되면가족구성원을직접진찰할필요도있다.

4 - 오지영. 말초신경병 - 로침범하는질환에동반되어감별진단에도움을주는데, 환자는위장관이나심장등장기이상에의한증상으로생각하고호소하지않는경우가많아전형적인증상을물어보는것이좋다. 많은말초신경병이전신질환의한증상으로나타나므로기저질환, 특히당뇨병, 갑상성기능저하증, 신장질환, 간질환, 흡수장애, 종양, 결체조직질환, 후천선면역결핍증과같이말초신경침범이흔한질환을가지고있는지확인한다. 또, 중금속이나유기인제 ( 비소, 납, 수은, organophosphate) 에노출된과거력과복용중인약물을반드시확인한다. 영양결핍도중요한원인중하나인데만성주정이나위절제술에의한 thiamin, vitamin B12 결핍은드물지않으면서적절한치료시기를놓치면신경계증상이호전되지않으므로반드시의심하고확인해야한다. 유전성말초신경병을확인하기위해서비슷한증상을가진가족이있는지확인해야하는데, 어려서부터느리게진행한경우특별한증상을호소하지않는경우도있어서의심이되면가족구성원을직접진찰할필요도있다. 신경계진찰우선사지말단부의근위축이있는지관절의변형이있는지확인한다. 유전신경병이나오랫동안진행된후천신경병에서는손가락이나발가락이갈퀴모양으로변형되거나발바닥궁이높아져있다 (Fig. 2). 이양성 (dystrophic) 변화로인해손톱과발톱이깨지거나발한장애로손바닥과발바닥피부가건조해지기도한다. 진찰실에서제한된시간에신경계진찰을자세히하는것은쉽지않다. 선별검사로감각혹은운동기능이상이있는지, 분포양상은어떤지확인하고건반사를검사한다. 운동기능은발끝으로걷기와발뒤꿈치로걷기를시켜보면되는데, 다발신경병에서는비골신경이먼저침범되기때문에발뒤꿈 치로걷는것을더어려워한다. 감각신경검사에는 tuning fork를이용한진동감각과핀을이용한통각, 필라멘트를이용한압감각검사를포함할수있다. 건반사는저하되거나유발되지않는데, 양쪽이대칭적인지길이의존양상으로이상이있는지확인한다. 건반사는감각이상이원인이말초신경병인지척수이상의중추신경계이상에의한것인지를감별하는데매우중요한단서를제공한다. 혈액검사말초신경병의원인으로의심되는질환에따라선택한다. 원인질환이뚜렷하지않은경우에는선별검사로공복혈당, 갑상선기능검사, vitamin B12, 경구당부하검사, 혈청면역고정 (immunofixation) 을기본으로시행한다 [13]. 신경전도검사중추신경계질환의진단에자기공명영상이도움이된다면말초신경병의진단에는신경전도검사가중요한역할을한다. 전형적인축삭성다발신경병의양상이아닌경우에는원인질환을찾아가는데중요한단서를제공해주기도한다. 기본적으로상하지운동신경 ( 정중신경, 자신경, 정강신경, 종아리신경 ) 과감각신경 ( 정중신경, 자신경, 얕은종아리신경, 장딴지신경 ) 을검사하지만환자의증상에따라침범이예상되는신경을선택적으로검사할수도있다. 신경전도검사를통해말초신경병의존재여부, 침범범위와중등도를객관적으로평가할수있으며주된병리기전이축삭성인지탈수초성인지정보를얻을수있다. 그러나신경전도검사는수초가잘형성된굵은신경섬유의기능만확인할수있기때문에, 가는신경이선택적으로손상된경우에는아무리증상이심해도신경전도검사에서는정상소견을보인다. 이런경우에는 C-신경섬유의기능을평가할수있는땀분비축삭반응검사 (quantitative sudomotor axon reflex test) 를포함한자율신경기능검사가도움을줄수있다 [14]. A B Figure 2. Claw hand (A) and high arch foot (B) are observed in chronic progressive axonal polyneuropathies

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 90, No. 5,

6 - Jeeyoung Oh. Peripheral neuropathy - 신경병통증의약물치료신경병통증치료의기본원칙신경병통증은말초나중추통각전달체계의감작화, 손상된신경말단에서의이소성방전, 척수내에서통각과촉각을매개하는신경분포의재배치, 내인성진통조절의억제등그원인이다양하다. 같은질환에서도환자에따라나타나는증상이다양하기때문에원인질환에따라서약제를선택하는것보다는증상을초래하는기전에의거해약물을선택하는것이효과적이다 [15]. 음성증상은약물을사용해서호전되는경우가드물기때문에약물치료는주로양성감각증상이나통증의경감이목표가되어야한다. 약물의효과는 number needed to treat (NNT) 로평가되는데, 일반적인만성신경병통증약물의 NNT는 3-5로이는약물을투여받은환자 3-5명중한명에서통증이약 50% 감소한다는의미이다. 즉, 신경병통증은매우치료가어려운증상으로치료전환자에게이에대해충분히설명하고통증조절의실질적인목표를정하는것이매우중요하다고할수있다. 약물을선택할때는약물과관련된부작용, 병용약물간의상호작용, 환자의동반질환이나증상, 투약비용, 약물남용의가능성등을모두에염두에두고각개인에게적합한약물을선택해야한다. 만성신경병통증환자는장기적으로약물을복용해야하므로그환자가가지고있는다른질환이나증상을고려하여약물을선택하는것이부작용을최소화하고순응도를최대로높일수있다. 예를들어우울증이나수면장애가동반된경우항우울제를우선고려할수있고불안장애가있는경우 pregabalin이효과적이다. 녹내장, 자율신경계이상, 심장질환을가지고있는경우삼환계항우울제는피하는것이좋고경련성질환이있는경우 tramadol은주의해야한다 (Table 2). 신경병통증의주증상들은중추감각화를포함한여러기전이복합적으로작용하기때문에작용기전이다른약제들을소량씩복합처방하는것이효과적이라고할수있다. 앞으로신경병통증의기전과이에따른임상증상과의관계가더명확히밝혀진다면, 효과적인약물선택이더쉬워질것이다항우울제 Amitriptyline을비롯한삼환계항우울제 (tricyclic antidepressant, TCA) 는지속적인통증이나자격통에모두효과적이고약가가저렴해가장널리처방된다. 평균 NNT는 3.6으로효과가 우수하여당뇨성신경병통증을비롯해대상포진후통증과중추성통증등거의모든신경병통증에효과가입증되었다. 흔한부작용은항콜린작용에의한입마름, 졸림, 요로폐색, 변비, 안압상승, 인지기능저하로 65세이상노인, 갑상선기능항진증, 녹내장, 전립선비대증환자들에게는신중히투약해야한다. Amitriptyline은항히스타민효과에의해진정작용이가장강하지만, 이를역으로이용하면통증에의해불면증을호소하는환자에서취침전투여함으로써수면장애를개선할수있다. 따라서투약을시작할때는 10 mg을자기전에투여하는방법으로서서히증량하는것이좋으며필요에따라 mg/day로유지한다. 한편교감신경차단효과에의해기립저혈압이생길수있으며드물지만심각한심장부정맥이발생할수있기때문에급성심근경색의회복기이거나 monoamine oxidase를복용중인환자에게는투여하지말아야한다. Nortriptyline은비교적부작용이적기때문에안전하게사용할수있다. 세로토닌- 노르에피네프린재흡수억제제 (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor) 는 TCA에비해안전하게사용할수있다. Venlafaxine, duloxetine, milacipran이여기에해당되는데, 당뇨병신경병통증에는 duloxetine이보험급여가가능하다. Duloxetine은임상연구에의해당뇨병성신경병증, 섬유근통에효과적임이입증되었다 [16]. 특히환자가우울감을동반하고있을때투약하면효과적이다. 부작용으로는구역감, 졸림, 변비등이있다. 항경련제 Gabapentin과 pregabalin이신경병통증에가장흔히투여되는항경련제이다. Gabapentin은전위의존성칼슘통로의 α2 δ 소단위에결합하여통증매개물질의유리를억제한다. 간헐적, 지속적인자발통과이질통에모두효과적이다. 일반적인투여량은 900-3,600 mg/day로투여개시약 2주째부터효과가나타나며반감기가짧아 3회분복이필요하다. 신장을통해배설되는데, 신장기능이저하된환자나혈액투석을받고있는환자에서는반감기가 8배이상증가하므로용량을감량한다. Gabapentin 의장점은약물상호작용이나심각한부작용의발현율이낮다는점이나, 졸음, 현기증, 무기력감, 말초부종이약물을빠르게증량한경우에더빈번히나타난다. Pregabalin은 gabapnetin과같은기전을가지지만약동학적인관점에서 gabapentin과비교해생체이용률이높고 ( 약 6배정도 ), 빨리목표농도에도달한다. 또항불안작용을가지고

7 - 대한내과학회지 : 제 90 권제 5 호통권제 669 호 있어수면장애개선에도효과적이다. 일반적으로 mg/day 로시작해증량하는데, 최대허용용량은 600 mg/day 이며신장으로배설되기때문에신장기능이저하된환자에게는감량해야한다. 부작용은 gabapentin과유사하며, 약리기전이동일하기때문에두약제를병용하는것은바람직하지않다. 국내에서는당뇨병신경병통증, 대상포진후신경통, 복합부위통증증후군, 섬유근육통 ( 이차약제 ), 암성통증, 척추수술후통증에보험인정을받았다. 최근당뇨병환자에서 thioctic acid와병용처방하는경우에도보험인정을받게되었다. Carbamazepine 은전압민감소디움통로를차단하여신경막을안정시키고신경세포의반복적인탈분극을억제하는대표적인소디움통로차단제이다. 삼차신경통에일차단독선택약물로투여할만큼진통효과가크다. 그러나당뇨병성신경병통증에는아직일차약제는아니며, 다른일차약제의효과가적은경우, 찌르는듯한작열통이있는경우투약해볼만하다. 가장흔한부작용으로는졸림, 현훈, 보행장애가있으며 Stevens-Johnson 증후군은가장심각한부작용으로주의를요한다. 백혈구감소증과저나트륨혈증도투여용량과관계없이나타날수있으므로정기적인혈액검사가필요하다. 마약성진통제경구 oxycodone은당뇨신경병통증과대상포진후통증에효과적이고경구 morphine은 gabapentin과병용하여적은부작용으로통증감소효과를거두는것으로보고되었다. 그러나마약성진통제는만성통증환자들에서의존성의문제를일으킬수있어서일차약물들을증량하는기간동안빠른통증조절을위해사용하는것이바람직하다 [17]. Tramadol 은 codein이나 morphine과구조가유사한 μ-아편양수용체의효현제로, TCA와비슷한 monoamine 작용도가지고있어말초신경병으로인한통증과이질통을감소시키는효과가있다 (NNT 4.3). 다른약물과비교해내성과의존성이적어약물남용의위험도가비교적낮다는장점이있지만과거약물오남용의병력이있는경우에는주의해야한다. 흔한부작용으로배뇨혹은배변장애, 오심, 구토가나타나며노인에투여할때는운동실조, 의식저하등중추신경계부작용도조심해야한다. 또경련역치를감소시켜발작을유발할수있으므로뇌전증환자에는금기이다. 결 말초신경병은임상에서매우흔하게접하는증상혹은질환이다. 특히여러전신질환에서증상의일부로나타나거나초기증상으로나타날수있다. 자세한문진과신경계진찰이감별진단에매우중요하며원인질환이뚜렷하지않은경우에는선별검사와신경전도검사를통해진단의실마리를얻을수있다. 이런노력에도원인질환이밝혀지지않는경우가많으며, 이들의반수는유전성말초신경병인경우가흔하기때문에신경근육질환을전문으로하는신경과의사의진료가필요할수있다. 원인질환을치료하는것이가장중요하나신경병통증은쉽게조절되지않기때문에초기에적극적인약물요법을병행하는것이필요하다. 론 중심단어 : 말초신경병 ; 다발신경병 ; 진단 ; 통증관리 REFERENCES 1. Martyn CN, Hughes RA. Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62: Dyck PJ, Oviatt KF, Lambert EH. Intensive evaluation of referred unclassified neuorpathies yields improved diagnosis. Ann Neurol 1981;10: Callagan BC, Price RS, Chen KS, Feldman EL. The importance of rare subtypes in diagnosis and treatment of peripheral neuropathy: a review. JAMA Neurol 2015;72: Callagan BC, Price RS, Feldman EL. Distal symmetric polyneuropathy: a review. JAMA 2015;314: Magauran BG Jr, Nitka M. Stroke mimics. Emerg Med Clin North Am 2012;30: Reda H, Chin RL. Peripheral neuropathies of rheumatologic disease and gluten-related disorders. Semin Neurol 2014; 34: Grimm BD, Blessinger BJ, Darden BV, Brigham CD, Kneisl JS, Laxer EB. Mimickers of lumbar radiculopathy. J Am Acad Orthop Surg 2015;23: Chan AC, Wilder-Smith EP. Small fiber neuropathy: getting bigger! Muscle Nerve 2016;53: Ziegler D, Papanas N, Vinik AI, Shaw JE. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes. Handb Clin Neurol 2014;126: Said G. Examination and clinical care of the patient with neuropathy. Handb Clin Neurol 2013;115: Jensen TS, Finnerup NB. Allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain: clinical manifestations and mechanism

8 - 오지영. 말초신경병 - Lancet Neurol 2014;13: Gibbons CH. Small fiber neuropathies. Continuum (Minneap Minn) 2014;20(5 Peripheral Nervous System Disorders): England JD, Gronseth GS, Franklin G, et al. Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Muscle Nerve 2009;39: England JD, Gronseth GS, Franklin G, et al. Practice Parameter: evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2009;72: Gilron I, Baron R, Jensen T. Neuropathic pain: principles of diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2015;90: Griebeler ML, Morey-Vargas OL, Brito JP, et al. Pharmacologic interventions for painful diabetic neuropathy: an umbrella systematic review and comparative effectiveness network meta-analysis. Ann Intern Med 2014;161: Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015;14:

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