원저 근위축성측삭경화증환자에서 Neurophysiological Index 의유용성 : 정중신경 / 짧은엄지벌림근, 뒤정강신경 / 엄지벌림근부위로의 Neurophysiological Index 적용 한양대학교의과대학신경과학교실 김현영고성호박진세김주한김승현 Hyun Young Kim, M.D., Seong-Ho Koh, M.D., Jinse Park, M.D., Juhan Kim, M.D., Seung Hyun Kim, M.D. Department of Neurology, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea 서론 근위축성측삭경화증 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) 은대뇌와척수의상위운동신경세포 (upper motor neuron) 와하위운동신경세포 (lower motor neuron) 의점진적인사멸을특징으로하며비교적빠른경과를보이는, 비가역적, 치명적, 신경계퇴행성질환이다. 1 대부분의경우증상이발생한후 2-4 년의짧은기간내에점진적인근력마비가발생하여, 결국
근위축성측삭경화증환자에서 Neurophysiological Index 의유용성 호흡근마비에의해사망에이르게되는가장파괴적인형태를보인다. 2-6 ALS의이러한비가역적인진행정도를객관적으로파악하고, ALS 치료제의임상효과를확인하기위해여러종류의측정기법이개발되어왔다. 7-11 특히, 지금까지개발된도구중에서기능적측정방법으로는 ALS Functional Rating Scale (ALSFRS) 가, 전기생리학적측정방법으로는 Motor Unit Number Estimation (MUNE), Neurophysiological Index (NI) 가객관적이면서작은표본수로도질병의경과를잘표현할수있다고알려져있다. 7 그외에전기생리학적평가도구로 Transcranial magnetic stimulation (TMS), Peristimulus time histogram (PSTH) 등이있으나, 8,12-14 현재까지 MUNE 가가장널리이용되고있으며, 질병의진행을잘표현할뿐만아니라새로운약물의치료효과를평가하는임상시험에서도객관적도구로사용되고있다. 15 이는한근육내 motor unit number 를측정한다는점에서하부운동신경세포의사멸정도를파악하는객관적인방법이나, 일반적으로사용되는신경전도검사기계이외에고가의부가장비와소프트웨어가필요하다. 또한, 재현성이떨어지기때문에이를극복하기위한검사자의반복훈련이필요하다. 16 NI 는 de Carvalho 등에의해개발된평가방법으로, 70명의 ALS 환자로부터 137개의자신경 (ulnar nerve)/ 새끼벌림근 (abductor digiti minimi) 에서측정된일반적인신경전도검사결과중 ALS 의경과와관련이있는몇가지항목을이용하여만든계산식이다. 17 ALS 환자에서근위축의진행정도에비례하여복합근활동전위진폭은감소하고말단잠복기가증가되며, F-파의형성에장애가발생된다는점이고려되어, 다음의수식으로 NI 값을정의하였다. Neurophysiological Index (NI) = (compound motor action potential amplitude, CMAP/distal motor latency, DML) F-wave frequency. NI 값은새끼벌림근의약화와강한상관관계를보이며, 17 질병의진행를민감하게반영하는것으로나타났다. 18 그러나, 실제로 ALS 환자들의임상경과는구기능부터하지근력약화까지서로다른증상시작부위와각부위에따라다양한진행정도를보인다. 이와같이다양한임상양상을보이는 ALS 환자들에게, 자신경 / 새끼벌림근에서측정한 NI값이질병의진행정도와변화양상을모두대변할수있다고보기어렵다. 또한, 상지근력약화가상당히진행된환자에서는 NI 실측치가 0 점인경우가많아 NI의적용이불가능하였다. 따라서, 본연구에서는정중신경 (median nerve)/ 짧은엄지벌림근 (abductor pollicis brevis), 뒤정강신경 (posterior tibial nerve)/ 엄지벌림근 (abductor hallucis) 에서동일한방법에 의해측정된 NI값의좌, 우측정치간의연관성과앞에서설명된자신경 / 새끼벌림근에서측정된 NI값들과의상호관련성을확인하고자하였다. 또한, 환자의기능적질병진행정도를 ALSFRS-R 로측정한후이와의연관성도함께조사하였다. 대상과방법 1. 대상 2006 년 3월부터 4월까지신경과외래를방문한 ALS 환자를대상으로단면적조사연구를시행하였다. ALS 의진단은 El Escorial criteria of World Federation of Neurology 19 를따랐고, probable 또는 definite ALS 환자들중발병한지 5년이내인경우를대상으로하였다. 당뇨및대사성질환, 말초부위의포착성신경병증이있거나, 침상에국한된환자는제외되었다. 대상군으로선정된 25명의환자에서, NI 측정과함께 ALSFRS-R와악력기 (handgrip dynamometer, Sammons Preston, Inc. IL 60440-4989) 를이용한꽉쥐기세기 (grip power) 를동시에평가하였다. 대조군으로는 2006 년 1월부터 5월까지의기간에경부나요부신경근병증이의심되어신경전도검사를시행한환자들중대상군과의나이, 성별을고려하여근전도를포함한신경전도가정상이었던 25명을선정하였다. 2. 방법 1) NI 측정 NI의측정은상지에서자신경 / 새끼벌림근, 정중신경 / 짧은엄지벌림근을이용하였으며, 하지에서는뒤정강신경 / 엄지벌림근을이용하였다. 검사기기는 NIHON KODEN Corp. 의 MEB-2200k이었다. 검사대상이되는사지의피부온도를 32 이상으로유지하였으며, 각근육에서표면전극은근육팽대부-건방법으로부착하였고, 20 Hz-3 KHz 로 low 와 high filter 를설정하였다. 자신경 / 새끼벌림근자극전극부위는활성전극으로부터근위부 7 cm 손목부위, 정중신경 / 짧은엄지벌림근의경우근위부 5 cm 손목부위, 뒤정강신경 / 엄지벌림근의경우근위부 10 cm 내측복사바로뒤발목부위에서각각자극을주었다. 자극은 0.5 ms 의기간에방형파전류 (square wave electronic current) 로최대상자극 (suparmaximal stimulation, 120%) 을주었다. 증폭기출력 (amplifier gain) 은말단잠복기를얻기위해서는 J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 1, 2007
김현영고성호박진세김주한김승현 Table 1. Demographic, ALSFRS-R, and NI data Region of initial symptom Total, n=25 Bulbar, n=6 ALS patients Upper limb, n=10 Lower limb, n=9 Normal Control, n=25 p-value a Age, mean±se 52.2±2.0 56.2±4.2 52.0±3.5 49.7±3.1 52.0±2.1 ns Sex(male), n 14 2 8 4 12 ns Months after initial symptom±se 25.8±2.4 25.3±3.0 22.6±3.6 29.7±4.8 ALSFRS-R, Total±SD 29.36±10.26 30.83±6.91 24.20±13.66 34.11±3.98 Fine motor function 7.84±4.30 8.50±4.32 5.00±4.47 10.56±1.59 0.011 b Lower limb function 3.12±2.52 4.50±1.87 3.40±3.03 1.89±1.83 0.051 b Neurophysiological Index, mean±sd Ulnar, right 2.33±2.84 2.92±3.40 0.59±1.35 c 3.87±2.86 c 6.32±1.94 < 0.001 Ulnar, left 2.17±2.62 2.03±2.79 1.11±2.27 3.45±2.58 6.44±1.65 < 0.001 Ulnar, median value 2.25±2.65 2.48±3.07 0.85±1.68 3.66±2.69 6.39±1.75 < 0.001 Median, right 1.21±1.75 1.46±1.79 0.39±0.78 1.95±2.24 4.22±1.77 < 0.001 Median, left 1.29±1.76 1.37±1.92 0.80±1.67 1.80±1.82 4.33±1.49 < 0.001 Median, median value 1.25±1.66 1.41±1.84 0.59±1.09 1.87±1.96 4.27±1.58 < 0.001 Posterior tibial, right 3.72±2.51 5.64±1.85 3.35±2.34 2.84±2.61 6.34±2.63 < 0.001 Posterior tibial, left 3.21±2.70 5.19±1.94 2.84±3.12 2.29±2.13 6.46±2.17 < 0.001 Posterior tibial, median value 3.46±2.55 5.42±1.88 3.09±2.66 2.57±2.33 6.40±2.29 < 0.001 SE; standard error, SD; standard deviation, a p-value between total ALS patients and normal control subjects, b one way ANOVA between ALS groups according to initial symptom onset region, c p=0.028 between upper and lower limb onset groups 2-5 mv/division, F-wave 획득에 50-200 μv/division 이었다. F-파의기록을위해서활성전극을신경전도검사시와동일한위치에서척수방향으로두고원위부로자극하였으며, 1 Hz의간격으로 20회최대상자극 (120%) 을주었고, peakto-peak deflection 이 40 μv 이상으로측정된경우에만 F-파로인정하였다. 18 예를들어, 그림 1에제시된바와같이 20번의자극에 F-파로인정되는파형의형성이 6번있을경우 F-wave frequency 값은 6/20=0.3 으로간주하였다. 위의모든측정은한사람의측정자에의해시행되었다. 2) 결과의분석및통계대상환자들을초기증상에따라분류한후대조군과의 NI값차이를확인하였으며, 대상환자들의각군간에 ALSFRS-R 점수가차이를보이는지조사하였다 (Table 1). 대상환자들에서좌, 우동일한신경 / 근육에서측정된 NI 값의좌우간일치도및다양한신경 / 근육에서측정된 NI 값들의상호상관관계를확인하기위하여 paired T-test와 Pearson s correlation coefficient 를각각이용하였다 (Table 2). NI값이 ALS환자의기능적진행정도와비례하는지보기위해 ALSFRS-R 점수와다양한부위에서측정된 NI 값들과의 Figure 1. Neurophysiological Index calculated from data of median nerve/abductor pollicis brevis. CMAP; compound motor action potential, DML; distal motor latency. (A) Nerve conduction study. (B) F-wave, Arrows show acceptable F-wave formation. NI = (CMAP amplitude/dml) F-wave frequency = (8.14/3.27) 0.3 = 0.75
근위축성측삭경화증환자에서 Neurophysiological Index 의유용성 Table 2. Association among NI values derived from upper and lower limbs Neurophysiological Index Ulnar Median Posterior tibial Right Left Right Left Right Left Ulnar, right 1 0.88 a 0.87 b 0.78 b 0.34 0.30 Ulnar, left 1 0.81 b 0.91 b 0.33 0.38 Median, right 1 0.80 a 0.33 0.32 Median, left 1 0.49 c 0.53 b Posterior, right 1 0.98 a a Paired t-test correlation; sig.<0.001, b Pearson s correlation coefficient; sig.<0.01, c Pearson s correlation coefficient; sig.<0.05 Table 3. NI vs ALSFRS-R score ALSFRS-R r p-value Total score vs NI, ulnar, dominant 0.44 0.027 vs NI, median, dominant 0.32 >0.05 vs NI, posterior tibial, median value 0.52 0.008 Fine motor function score vs NI, ulnar, dominant 0.63 0.001 vs NI, median, dominant 0.49 0.018 Lower limb motor function score vs NI, posterior tibial, median value 0.76 <0.001 Table 4. Test-retest reliability of NI values Neurophysiological index ICC Ulnar, right 0.98 Ulnar, left 0.98 Ulnar, median value 0.98 Median, right 0.97 Median, left 0.98 Median, median value 0.99 Posterior tibial, right 0.96 Posterior tibial, left 0.98 Posterior tibial, median value 0.98 ICC; Intraclass correlation coefficient 상관관계를확인하였으며, ALSFRS-R를구기능 (bulbar function), 세밀한운동기능 (fine motor function), 하지운동 기능 (lower limb motor function), 호흡기능 (respiratory function) 으로세분화하여, 20 이중세밀한운동기능은상지의 NI 값과하지운동기능은하지의 NI 값과연관성이있는지분석 하였고 (Table 3), 정중신경 / 짧은엄지벌림근에서측정된 NI 값이 꽉쥐기세기와비례하는지확인하였다. 대상환자군에서시행된모든 NI 검사는 1 주일내에 2회실시 하여, 급내상관통계 (intraclass correlation coefficient) 를이용 한평가-재평가간의검사의신뢰성을알아보았다 (Table 4). 결과 1. 대상군과대조군의인구학적, ALSFRS-R, NI 차이 본연구의대상군은총 25명으로증상시작부위에따라각각구기능장애 6명, 상지기능장애 10명, 하지기능장애 9명이었다. 이들의일반적인특징및 ALSFRS-R, NI값은 Table 1에기술하였다. 대상군과대조군간에나이와성별의차이는없었으나, NI 값의뚜렷한차이를보였다. 증상시작부위에따라분류된환자들간에나이나성별, 증상이발생한후검사시점까지기간에는통계적으로유의한차이는없었다. ALSFRS-R 점수를기능별로세분화하여비교해보았다. 세밀한운동기능에서는초기증상이상지기능장애인군에서하지기능장애인군보다점수가유의하게낮았고 (p=0.011), 하지운동기능은하지기능장애로시작된군에서낮은점수를보이는경향이있으나, 통계적으로유의하지는않았다 (p=0.051). 각군간의 NI 값비교에서는우측자신경 / 새끼벌림근의측정치에서초기증상이상지기능장애인군의 NI값이유의하게낮았다 (Table 1). 2. 대상군에서 NI 값들사이의비교분석좌, 우에서측정된 NI 값들사이에뚜렷한상관관계를보였고, 자신경 / 새끼벌림근과정중신경 / 짧은엄지벌림근에서측정된 NI 값들사이에강한양적상관관계가확인되었다. 그러나, 좌측정중신경 / 짧은엄지벌림근과뒤정강신경 / 엄지벌림근에서의 NI 값들사이에약한상관관계를보였을뿐, 상지와하지에서의측정치에서는유의한상관이없었다 (Table 2). 3. 대상군에서 NI 값과기능적척도 (ALSFRS-R) 사이의비교분석우성손의자신경 / 새끼벌림근에서측정한 NI 값과 ALSFRS- R 전체점수사이에유의한양적상관관계가있었으며, 뒤정강 J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 1, 2007
김현영고성호박진세김주한김승현 신경 / 엄지벌림근의 NI 중간값과 ALSFRS-R 전체점수사이에도상관관계가보였다. ALSFRS-R 점수중세밀한운동기능점수는우성손의 NI 값들과유의한관련성이있었으며, 하지운동기능점수는뒤정강신경 / 엄지벌림근의 NI 중간값과강한양적상관관계가있었다 (Table 3). 또한, 악력기를이용하여측정한꽉쥐기세기와정중신경 / 짧은엄지벌림근의 NI 값사이에매우유의한양적상관관계 (n=50, r=0.79, p<0.001) 를보였다. 4. 반복측정시신뢰도분석급내상관통계법 (intraclass correlation coefficient) 을이용한평가-재평가간의신뢰성에서모든 NI 값이높은상관관계를보여반복측정에도일관성이있음을나타냈다 (Table 4). 고찰 본연구는 ALS 환자의경과관찰과진행정도파악에유용한전기생리학적지표의하나인 NI 가기존의자신경 / 새끼벌림근이외에다른부위에서측정된경우에도환자의질병진행및기능적장애정도를대변할수있는지알아보기위한단면조사이다. 실제로 ALS 환자의전기생리학적지표로 NI 를사용하려할때실측치가 0 인경우가많아모든환자에게적용할수없다는단점이있었으며, 특히상지에서증상이시작된환자에서는큰제한점이되고있었다. 본연구결과에의하면, 자신경 / 새끼벌림근뿐만아니라뒤정강신경 / 엄지벌림근에서측정된 NI 값도 ALS 환자의기능적평가척도의하나인 ALSFRS-R 점수와높은상관관계를보였다. 따라서, 상지에서병의진행이심하여기존의 NI 를적용할수없었던 ALS 환자에게타부위에서측정한 NI 값을대신하여이용할수있음을보여주었다. 초기증상에따라환자를분류하였을때, 상지에서증상이시작된군에서 ALSFRS-R 중세밀한운동기능점수가낮은것으로확인되었다 (Table 1). 이는 ALS 환자가증상의시작부위에따라부위별로서로다른운동기능장애를보인다는점에서당연한결과이다. 그러나, 하지운동기능점수는차이의경향은있으나통계적으로유의하지않았는데, 이는 ALSFRS-R 총점 48점중세밀한운동기능의총점을 16점으로할당한것에비해하지운동기능의총점이 8점으로낮게책정되었다는점과환자간에하지운동기능점수의차이가많았기때문으로생각된다. 대상군에서증상시작부위별로나눈각군들의 NI값을보면 (Table 1), 타부위에서는차이의경향을보였으나통계적인차이가없었고오로지우측자신경 / 새끼벌림근에서의 NI 값에서만유의한차이가있었다. 이결과는앞으로진행될연구에서표본 수를늘리고군간환자들의인구학적동질성이확보된다면타부위에서의 NI값도유의한차이가나타날수있을것으로기대된다. de Carvalho 등은자신경 / 새끼벌림근에서측정한 NI값이초기증상부위가서로다르다하더라도모든 ALS 환자에게적용될수있으며, 검사를다른부위로확대할필요가없다고주장하였다. 18 그러나, 본연구결과상지와하지에서측정된 NI 값들사이에상관관계가약하거나없는것으로나타나 (Table 2), 이는 ALS 환자간에상, 하지의기능적차이및근력의차이가크기때문으로판단된다. 이러한점은특히초기시작증상유형과진행정도에따라다른부위의 NI값을적용해야함을시사한다고볼수있다. 본연구에서측정된자신경 / 새끼벌림근의 NI값들은기존문헌에서제시되었던값들에비해표준편차가큰것으로판단된다 (Table 1). 17,18,21 물론, 다른부위에서측정된 NI값을제시한문헌이없어전체적인 NI값의비교는어려우나, 본연구에서표준편차가크게측정된것은대상군의기능적진행정도와증상발생후측정시점까지의기간이환자간에차이가많고대상표본수가적기때문으로생각된다. NI의반복성에대한분석결과를보면 (Table 4) 1주일내간격으로측정된 NI값사이에매우높은상관성을보였다. 실제통계처리에이용된 NI값중에는 0 점으로측정된데이터가일부포함되어있어상관성을더욱높이는한원인이되었을수도있으나, ICC (intraclass coefficient) 값이매우높아데이터의편중을감안하더라도반복측정에일관된결과를보인다고판단할수있다. Table 3에제시된결과를보면뒤정강신경 / 엄지벌림근에서측정된 NI값도 ALSFRS-R 전체점수와유의한양적상관관계를보여환자의기능적상태를잘반영하고있음이확인되었다. 특히, 우성손에서측정된 NI 값들은세밀한운동기능점수와연관성이있으며하지에서측정된 NI값은하지운동기능점수와밀접한연관성이있어, 부위별기능장애정도를반영하고있다고추론할수있다. 위의연구에서좌, 우측손이아닌우성손만을 ALSFRS-R 점수와비교분석한것은쓰기와음식다루기등을평가하는 ALSFRS-R 척도의특성을고려한것이다. 또한, 악력기로측정된꽉쥐기세기와정중신경 / 짧은엄지벌림근의 NI 값사이에높은연관성이관찰되어, NI 값이근육의세기와강한상관관계가있다는 de Carvalho 등의주장과동일한결과로판단된다. 17 하지만, 기존문헌과는달리하나의독립된근육의세기를측정한것이아니므로, 상대적으로병적인진행이미비한근육들에의해측정치의오류가발생했을가능성이있어결과의해석에신중할필요가있다고생각한다.
근위축성측삭경화증환자에서 Neurophysiological Index 의유용성 NI 는 2000 년 de Carvalho, Swash 등에의해처음문헌에소개되었다. ALS 환자의신경생리학적평가를위해기존에사용되던 MUNE 는고가의부가장비와소프트웨어가필요한단점이있어일반적인신경검사실에서시행하기어려운단점이있었다. 이에반해 NI 는일반적인신경전도검사에서측정되는 CMAP, DML, F-파를이용함으로써, 측정의편리함과기술습득이쉬운장점이있다. NI 수식에이용되는전기생리학적지표로 CMAP 은근육의양을, DML 는말단부신경전도를, F-wave frequency 는앞뿔세포의흥분도를대변한다. 17 하지만, ALS 환자에서 F-파는병이진행됨에따라파형의소실이오는것은사실이나, 그전단계까지의변화양상에대해서서로다른의견들이많아이에대한연구도함께이루어져야한다고판단된다. 22-24 현재까지보고된 NI 의유용성에대한연구에의하면, NI 는병의진행경과를비교적유의하게평가할수있는검사법으로알려져있으며, 18,21,25 MUNE 보다적은표본수로도임상경과의변화를판단할수있는것으로나타났다. 7 이와같은특성을이용하여단기간에새로운치료법의효과를판정할수있는지표로 NI 를활용하려는시도가있다. 8,25 하지만, 앞서설명한바와같이 NI 값의유용성을역설한모든문헌들이자신경 / 새끼벌림근의 NI 만을사용하고있어서서로다른임상양상을보이는환자에게동일하게적용하기에는무리가있었다. 본연구의결과는이러한 NI의실제적용상문제점을극복하는데도움이될것으로기대한다. 이번연구는단면적조사연구로서환자의질병진행에의한 NI 값의변화를측정하지않은한계가있다. 그러므로, 본연구에서얻어진결과를통해시간경과에따른변화혹은치료제투여에따른변화등을평가하기위해서는대상표본환자수를충분히확대하고검사자간의일치도를조사하여검사의일관성과신뢰도를높이기위한노력이필요할것으로판단된다. REFERENCES J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 1, 2007
김현영고성호박진세김주한김승현