factor receptor, EGFR) 에대한연구가시작되면서부터이다. 이후 kinase inhibitor들의약리학적특성에대한수많은연구결과가발표되었으며, 이계열약물개발이계속되어최근 2018년 Bhullar et al등의발표자료에따르면미국 FDA에서승인받은 kinase

Tyrosine Kinase inhibitors 저자최선가톨릭중앙의료원연구윤리사무국피험자보호팀장약학정보원학술자문위원 개요 Tyrosine kinase inhibitor(tki) 는인류가정복해야할질병중부동의 1위를차지하고있는암에대한선택적치료능력을갖추어표적치료제혹은 2세대항암치료제로도알려져있다. 실제로 2000년대초반최초의 TKI인 imatinib이개발된후로암환자의치료는괄목할만한발전을보였다. 이에 Tyrosine kinase inhibitor를중심으로이약물치료제들이속해있는 protein kinase inhibitor 약물군의주요특징과최근개발동향등을최근발표된저널자료를중심으로살펴보고자한다. 키워드 protein kinase, tyrosine kinase, tyrosine kinase inhibitor 1. 개요 Tyrosine kinase inhibitor가표적으로하는 Kinase는세포활성의신호전달체계나조절에있어서핵심적인역할을수행하는체내효소중하나이다. 이들중 protein kinase는세포의대사, 손상반응, 적응, 성장및분화에관여하는세포신호전달체계에서중요한역할을수행하는세포내또는세포표면에존재하는단백질을일컫는다. 이들은그생리학적중요성으로인해다양한형태의질병치료에대한표적치료제개발대상의하나로자리매김해오고있으며, 그주요작용은단백질에인산기를추가하는인산화작용을통해서특정한단백질또는효소를활성화시킴으로써이뤄진다. 사람은 500개이상의 protein kinase를가지고있으며이들을구성하는아미노산의특이성에따라 (1) tyrosine, (2) serine-threoinine 또는 (3) 비특이적 ( 두종류모두 ) 으로분류한다. 이러한 protein kinase는앞서언급한바와같이세포성장, 증식및분화에특이적으로관여하기때문에, 이들의돌연변이는세포내에서조절되지않는비정상적인성장이나증식을가져올수도있다. 이러한비정상적인성장은암세포에서나타나는주요특성이기도하며실제로이러한원리가 kinase inhibitor가표적치료제로서효과적으로자리매김하게된주요이유이기도하다. 따라서, 이러한돌연변이성 protein kinase는표적항암치료제개발의주목표가되었으며실제로 2001년미국 FDA에서필라델피아양성만성골수성백혈병치료제로 imatinib(gleevec(r)) 이승인을받음으로써표적항암치료제의새로운시대가열리게되었다. 대부분의 kinase inhibitor는항종양제로개발되었지만일부는황반변성 (pegaptanib), 류마티스성관절염 (tofacitinib) 및특발성폐섬유증 (nintedanib) 과같은양성질환에도사용되기도한다. 2. Protein Kinase 저해제개발동향 1) Kinase inhibitor의개발동향 Kinase inhibition에대한개념은 1950년 ~1960년대에이미시작되었으며, 실제로약물개발전략으로이어진것은 1980년대후반대표적인 tyrosine kinase에속하는표피성장인자수용체 (epidermal growth 1

factor receptor, EGFR) 에대한연구가시작되면서부터이다. 이후 kinase inhibitor들의약리학적특성에대한수많은연구결과가발표되었으며, 이계열약물개발이계속되어최근 2018년 Bhullar et al등의발표자료에따르면미국 FDA에서승인받은 kinase inhibitor들은총 35개이다. 대부분의 kinase inhibitor들은항암치료제로사용되고있으며실제로미국 FDA 허가를받은 35개약물중 31개가항암치료제이다 ( 표1). 아래그림이나표에서도나타나있듯이 kinase inhibitor 중초기부터개발되어사용약물중가장많은비율을차지하고있는것이 tyrosine kinase inhibitor(tki) 이다. 그림 1. 2001 년부터 2015 년 6 월까지승인된 SMKI(small molecule kinase inhibitor) 약물들 (Ref2. 에서발췌편역 ) 표 1, FDA 승인된 kinase inhibitor 들과표적 kinase(ref1.) 2

2) Protein Kinase의분류및암발생에관여하는주요 kinase 암세포의발생, 분화, 생존에는수백종류의다양한 kinase가관여하기때문에이들을기능적으로정확히분류하는것은어려운일이지만, 암에서의주요작용에따라각 kinase inhibitor 군은몇가지특징을가진다. 이들의표적이되는 kinase 들중암의발생이나암세포의성장에관여하는주요 kinase들의분포는그림1과같다. 이들중 Tyrosine kinase 그룹만좀더살펴보면, CTK에속하는 kinase에서의돌연변이는다양한종양발생의조건으로작용하는것으로알려져있으며, 특히 PI3K계열의돌연변이의경우는대장암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 간암등과같이인간에서발생하는주요암의 30~50% 에관련되는것으로밝혀지고있다. 또한종양발생과별개로 kinase들은종양세포성장과증식에도필수적인역할을수행하는것으로알려지고있는데대표적인것이 RTK 계열의 EGFR이다. EGFR의발암성돌연변이는약 45% 가 tyrosine부위에서발생하며, 이러한돌연변이는암세포의과잉증식을억제하는부위의기능을저하시킴으로써암세포의과잉증식이라는결과를가져오는것으로알려져있다. 그림 2 암발생에관여하는 kinase 군별분포.(Ref1) CTK: cytoplasmic tyrosine kinase, S/T Kinase: serine/threonine kinase, LK: lipid kinase, RTK: receptor tyrosine kinase. SK1: Sphingosine kinase 1, PI3K: phosphoinositide 3-kinase, PKCi: Protein kinase Ci, mtor: mammalian target of rapamycin, CDKs: cyclin-dependent kinases, ATM: Ataxia telangiectasia mutated, Akt: protein kinase B, S6K: ribosomal protein S6 kinase, STK11/LKB1: Serine/threonine kinase 11 or liver kinase B1, PLKs: Polo-like kinases, b-raf: B-Raf proto-oncogene, Aur A & B: Aurora Kinase A & B, c-src: Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src, c-yes: c-yes proto-oncogene (pp62c-yes), Abl: Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1, JAK-2: Janus kinase 2, RON: Recepteur d Origine Nantais, FGFRs: Fibroblast growth factor receptors, c-met: c-met proto-oncogene, c-ret: c-ret proto-oncogene, IGF-IR: Insulin-like growth factor 1 receptor, EGFR: Epidermal growth factor receptor, PDGFR-α: Platelet-derived growth factor receptor α, c-kit: proto-oncogene c-kit or Mast/stem cell growth factor receptor, Flt3,Flt-4: Fms-like tyrosine kinase 3, 4, PDGFR-β: Platelet-derived growth factor receptor β, ALK: Anaplastic lymphoma kinase, HER-2: human epidermal growth factor receptor-2 3

3) Protein Kinase의분류및암발생에관여하는주요 kinase Kinase inhibitor를나누는방법은몇가지가있는데, tyrosine kinase라는명칭은일반적으로 Kinase inhibitor들은표적으로하는 kinase에따라아래그림2와같이크게구분할수있으며, 각계열에속하는주요약물들은그림 3과같다. 이중 Tyrosine kinase inhibitor는표적 kinase가 receptor tyrosine kinase (RTK) 인지혹은 cytosolic tyrosine kinase (CTK) 인지에따라다시세분하기도한다. 그림 3. 다양한암치료제로사용되는대표적인 kinase inhibitor 들 (Ref1. 발췌편역 ) CTK: cytosolic tyrosine kinase; S/T :serine/threoine; RTK: receptor tyrosine kinase 이들약제들은주로길항하는 kinase종류에따라적응증에다소차이가있다. HER1/EGFR을표적으로하는 erlotinib과 gefitinib의경우에는 EGFR발현이높게나타나는고형암인폐암이나유방암치료에주로사용되며 erlotinib의경우는췌장암치료에사용되기도한다. HER1/EGFR과 HER2를동시에표적으로하는 afatnib, lapatinib의경우에는유방암치료에주로사용되고 sunitinib과 sorafenib은 multiple receptor tyrosine kinase를표적으로하여 platelet-derived growth factor(pdgf) 와 VEGF 수용체를억제함으로써암세포분화및혈관형성을억제하는효과를보인다. Sunitinib은위장관기질종양치료제로도사용되며 sorafenib의경우는간암치료에주로사용되며이외에췌장암이나신장암에도사용된다. 4

그림 4. 시판승인된주요 Kinase inhibitor(ref2) 그림에서초록색동그라미로표시되어있는것이 Tyrosine kinase 이며이를저해하여약효를나타내는 tyrosine kinase inhibitor 약제들이함께표시되어있다. TK, tyrosine kinase; TKL, tyrosine kinase-like; STE, homologs of yeast Sterile 7, Sterile 11, Sterile 20 kinases; CK1, Casein kinase 1; AGC, containing PKA, PKG, PKC families; CaMK, calcium/ calmodulin-dependent protein kinase; CMKC, containing CDK, MAPK, GSK3, CLK families. 5

그림 5. 주요 Kinase inhibitor 의적응증 (Ref2) 3. Tyrosine kinase inhibitor의주요부작용기존의고식적인항암치료제에비하여대부분의 Tyrosine kinase inhibitor들은경미한부작용을보이는것으로알려져있다. 하지만일부 sunitinib과같은일부 TKI 약물들은간부전을포함한중대한간기능장애를가져오는것으로보고되고있으며, dasatinib의경우드문심혈관계부작용의하나인폐동맥고혈압을유발의위험이증가하는것으로알려져있다. 또일부 TKI약제들은우울증을유발하는것으로알려져있다. 다음은일반적으로보고되고있는 TKI의주요부작용이다. 1) 혈액학적부작용 - 백혈구감소로인한감염위험증가 - 혈소판감소로인한위장관출혈위험증가, 흑변 2) 소화기계장애 - 오심, 구토. 약물을식사와함께복용하거나충분한양의물과함께복용시줄일수있다. - 설사 3) 피부과적부작용 - 모낭염및탈모 - 피부건조증, 색소침착및광과민증 - 비특이적발진 4) 기타 - 흉부작열감 - 두통 - 근육경련 - 수분저류및부종. 특히안구주변부종 6

4. Tyrosine Kinase inhibitor의제한점및향후방향임상의학분야의기술적발전에도불구하고 TKI를포함한 kinase inhibitor의병태생리학이나이들의치료적사용도지속적으로해결해야할과제들이있다. 다른항암치료제와마찬가지로 kinase inhibitor의투여는표적의대상이되는 kinase mutation을통해암세포가내성을획득하게된다는점이다. 이러한내성은두가지정도로분류하는데첫번째는초기투여후치료반응을이끌어내는데실패하고해당약제에대한내성이생기는경우 (de novo resistance) 이다. 여기에는표적 kinase의복합적인기전, 저해제의물리적구조, 치료에반응하는종양이가지는유전학적특징등다양한요인이작용하게된다. 두번째는획득된내성으로초기치료에는반응하였던암세포가질병의진행에따라해당약제를지속적으로투여함에도불구하고치료에대해내성을보이게되는경우 (acquired resistance) 이다. TKI에대한내성은흥미롭게도주로두번째내성범주에해당하는것으로보고되고있다. 이러한치료에대한내성은저해제가결합해야하는부위에변화를통해저해제가표적 kinase에결합하지못하도록하는기전을통해발생한다. 이러한구조적변이에따른내성발생을방지하기위해신약개발단계에서약물구조설계에다양한시도가이뤄지고있다. 또한 TKI 약제들의향후개발에고려해야할핵심사항중의하나는 kinase inhibitor와관련된예상하지못한이상반응의발생이다. 이를방지하기위해부작용발생가능성이있는특정한대사산물을가져올수있는구조라든가임상적용시유의하여야하는표적 kinase 등에대한데이터베이스화작업등이이뤄지고있다. 이를통해향후에는보다더나은선택성을가진 TKI 약물이개발될것으로기대해본다. 7

약사 Point 1. Tyrosine kinase inhibitor는대표적인표적항암치료이다. 2. Tyrosine kinase inhibitor는기존의항암치료제에서나타나는치명적인부작용은드물지만, 상대적으로고가의약제이며약제내성발현등의한계점을가지고있다. 3. 새롭게임상에사용되거나개발중인항암제에대한정보습득을통해표적치료제를사용하여항암치료를받은환자들에게도적절한복약지도가가능해야한다. 참고문헌 1) Bhullar et al. Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions. Molecular Cancer (2018) 17:48 2) Peng Wu, Thomas E. N, and Mads H.C(2016) Feature Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today. 21(1), 5-10 8