pissn: 2288-0402 eissn: 2288-0410 Allergy Asthma Respir Dis 1(4):339-343, December 2013 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.4.339 ORIGINAL ARTICLE 소아에서 IgE 매개성과비 IgE 매개성아토피피부염의특징 김형수 1, 정지인 2, 서선복 1, 정진아 2 1 부산의료원소아청소년과, 2 동아대학교의과대학소아과학교실 Characteristics between IgE mediated and non-ige mediated atopic dermatitis in children Hyung Su Kim 1, Ji-In Jung 2, Sun Bok Suh 1, Jin-A Jung 2 1 Department of Pediatrics, Busan Medical Center, Busan; 2 Department of Pediatrics, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea Purpose: Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory skin disorder with a association of genetic, environmental, and immunologic factors in the development of AD. And AD can be classified into IgE mediated and non-ige mediated. We investigated a difference of clinical characteristics and immune response between the two groups. Methods: From January 2008 to December 2011, we enrolled 125 children who visited Dong-A University Medical Center and Busan Medical Center, and were diagnosed as AD with the Haniffin and Rajka's criteria. We checked the history of combined asthma and allergic rhinitis and allergic disease of family in patients. We measured serum total IgE, specific IgE by ImmunoCAP or skin prick test. We measured serum interleukin (IL) 4 (IL-4), interferon-γ (IFN-γ), IL-10, and IL-17, which are associated with chronic inflammatory disorder by flow cytometry method (Luminex). Results: Eighty (64%) were included in the IgE mediated group, while forty-five (36%) were included in the non-ige mediated group. The frequency of combined allergic disorder and serum total eosinophil count were relatively higher in IgE mediated group (P= 0.023, P= 0.032). The incidence of a family history in allergic disease and the mean of SCORing Atopic Dermatitis index had no difference between the two groups. Serum IL-4, IFN-γ, IL-10, IL-17 were higher in the IgE mediated group, but there were no statistically significant differences between two groups (P> 0.05). Conclusion: IgE mediated AD showed higher total eosinophil count and higher incidence of bronchial asthma and allergic rhinitis than non IgE mediated AD. (Allergy Asthma Respir Dis 2013;1:339-343) Keywords: Atopic dermatitis, Immunoglobulin E, IL-4, IFN-γ, IL-10, IL-17 서론아토피피부염은흔히영유아기에발현하여만성적으로재발하는염증성피부질환으로, 유전적, 환경적, 그리고면역학적요인이복잡하게연관되어발병하는것으로추측되고있다. 1) 국내자료에의하면초등학생의경우 1995년 12.9% 에서 2000년 18%, 2010 년에 27% 로최근급격한증가추세를보여주고있다. 2,3) 또한, 아토피피부염환자의 50% 이상에서천식이발생하고, 약 75% 에서알레르기비염이동반되는것으로보고되었다. 4) 아울러직계가족의알레르기 질환병력과아토피피부염의유병률사이에는양의상관관계가있음이많은연구에서보고되고있다. 2) 아토피피부염은혈청총면역글로불린 E (IgE) 가증가되어있고식품또는흡입항원에감작되어있는 IgE 매개성아토피피부염과혈청총 IgE의증가가동반되지않고특이항원에감작되어있지않은비 IgE 매개성아토피피부염으로분류하기도한다. 5) IgE 매개성아토피피부염의경우 interleukin (IL) 4, IL-5, IL-13 등을분비하는 T 도움세포 2 (T helper cell 2, Th2) 의국소침윤과관계된다고알려져있고, 최근에는 IL-17 과의관련성도보고되고있다. 6,7) 하지만, 비 Correspondence to: Jin-A Jung Department of Pediatrics, Dong-A University College of Medicine, 32 Daesingongwon-ro, Seo-gu, Busan 602-714, Korea Tel: +82-51-240-5617, Fax: +82-51-242-2765, E-mail: jina1477@dau.ac.kr This study was supported by Dong-A University research funds and a grant from Busan Medical Center. Received: May 6, 2013 Revised: August 26, 2013 Accepted: September 7, 2013 2013 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/). 339 http://www.aard.or.kr
Allergy Asthma Respir Dis Kim HS, et al. Characteristics between IgE mediated and non-ige mediated atopic dermatitis IgE 매개성아토피피부염의사이토카인분비양상에대한보고는 많지않다. 과거에는 Th 2 면역유형이우세해지는경우아토피피부 염이야기되고진행되는것으로고찰되었으나, T 세포매개조직손 상의경우설명하기어려운점이있어새로운면역유형을찾게되 었고현재 T 조절세포 (T regulatory cell, Treg) 와 T 도움세포 17 (T helper cell 17, Th17) 면역유형이추가로발견되었다. 8) 본연구자들은소아아토피피부염환아들을 IgE 매개군과비 IgE 매개군으로분류하여두군의임상적특징들을비교하고, 각각 의 T 세포면역유형에서유래되는사이토카인인 IL-4, interferonγ (IFN-γ), IL-17, IL-10 을측정하여두군간의차이점을비교분석 하고자하였다. 1. 대상및방법 대상및방법 2008 년 1 월부터 2011 년 12 월까지동아대학교의료원과부산의료 원소아청소년과에내원한환자들중 Haniffin 과 Rajka 의방법으 로아토피피부염을진단받은 125 명의환자를대상으로하여전향 적, 단면 - 조사연구를시행하였다. 모든대상환자는병력, 천식및 알레르기비염동반유무, 가족들의알레르기질환유무를조사하 였으며, 내원당시말초혈액호산구수, 총 IgE, 5 종의식품항원 ( 난 백, 우유, 땅콩, 대두, 밀가루 ) 과집먼지진드기 (Dermatophagoides pteronyssinus [Dp], Dermatophagoides farinae [Df]) 에대한감작 상태를측정하였다. 특정항원감작상태의측정은환자가 3 세이 하이거나, 피부병변이심한경우는 ImmunoCAP (Phadia AB, Uppsala, Sweden) 을시행하였고, 그외의환자에서는피부단자시험 (Allergopharma, Reinbek, Germany) 으로측정하였다. 피부단자시 험에서양성대조군으로히스타민 (1 mg/ml) 을사용하였으며, 검 사후 20 분뒤에팽진의크기를측정하였다. 히스타민의팽진크기 보다같거나클경우를양성이라판단하였고, 검사마다다양한반 응을보이는발적에대해서는의미를두지않았다. 환자들중총 IgE 가환자나이평균치의 2 standard deviation (2SD) 이상증가되 었거나혈청특이 IgE 가 0.35 ku/l 이상또는피부단자시험양성인 환자를 IgE 매개성아토피피부염군 (IgE 군 ) 으로분류하였으며, 혈 Table 1. Characteristics of the patients Characteristic IgE (n= 80) Non-IgE (n= 45) P-value Age (yr), mean± SD 7.0± 2.8 3.3± 2.7 0.06 Male sex, n (%) 48 (60.0) 22 (48.9) - Total IgE (ku/l) 464.9 (309.0 620.9) 55.0 (38.7 71.3) 0.03* Total eosinophil count (/mm 3 ) 490.7 (375.4 606.0) 309.9 (224.8 385.0) 0.00* Values are presented as median (95% confidence interval) unless otherwise indicated. *By t-test between 2 groups. 청총 IgE 가환자나이평균치의 2SD 미만이거나혈청특이 IgE 가 0.35 ku/l 미만또는피부단자시험음성인환자를비 IgE 매개성아 토피피부염군 ( 비 IgE 군 ) 으로분류하였다. 또한, 만성염증성질환 과관련이있는혈청내 IL-4, IL-10, IL-17 과 IFN-γ 농도는환자의 혼합혈청으로 flow cytometry 방법을사용하는 Millipore's MIL- LIPLEX Human Cytokine/Chemokine kit (Millipore Co., Billerica, MA, USA) 을이용하여측정하였다. 대상환자의혈청은진단시에채혈을통해수집하였고, 분석시 까지 20 C 에보관하였으며, 검사시행후일괄폐기하였다. 2. 통계 연구결과의통계분석처리는 STATA ver 12.0 (StataCorp LP., College Station, TX, USA) 을이용하였으며, 신뢰구간은 95% 로하 였다. 두군사이의빈도비교는 Pearson chi-square test 를이용하였 으나, 대상환자수가 5 명미만일경우 Fischer exact test 를이용하였 으며, 평균비교는 t-test 를이용하였다. P 값은 0.05 미만인경우를 통계적유의성이있는것으로판단하였다. 1. 환자의임상적특성 결과 IgE 군 (n= 80) 은남자 48 명, 여자 32 명으로남자가더많았으나, 비 IgE 군 (n= 45) 은남자 22 명, 여자 23 명으로비슷하였다. 평균연 령은 IgE 군이 7.0±2.8 세, 비 IgE 군이 3.3±2.7 세로 IgE 군에서더 높았으나, 통계학적으로유의한차이는없었다. 혈청총호산구수 는 IgE 군이 490.7/mm 3 (95% confidence interval [CI], 375.4 606.0) 으로비 IgE 군의 309.9/mm 3 (95% CI, 224.8 395.0) 보다통계적으 로유의하게높았다 (P = 0.03). 혈청총 IgE 는 IgE 군이 464.9 IU/L (95% CI, 309.0 620.9) 로비 IgE 군의 55.0 IU/L (95% CI, 38.7 713.3) 보다의미있게높았다 (P<0.05) (Table 1). 동반된알레르기질환의빈도는천식의경우 IgE 군에서 25 명 (31.3%), 비 IgE 군에서 4 명 (8.9%) 이었으며, 알레르기비염은 IgE 군에 서 30 명 (37.5%), 비 IgE 군에서 9 명 (20%) 으로두질환모두 IgE 군에 Table 2. Combined allergic diseases of the patients and family Combined allergic disease of patients, n (%) Bronchial asthma Allergic rhinitis Combined allergic disease of family, n (%) Bronchial asthma Allergic rhinitis Atopic dermatitis IgE (n= 80) Non-IgE (n= 45) P-value 25 (31.3) 30 (37.5) 4 (5.0) 22 (27.5) 13 (16.3) 4 (8.9) 9 (20) 2 (4.4) 7 (15.6) 4 (8.9) 0.01* 0.04 0.89 0.13 0.25 *By Fischer exact test between 2 groups. By Pearson chi-square test between 2 groups. 340 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.4.339
김형수외 소아에서 IgE 매개성과비 IgE 매개성아토피피부염의특징 Allergy Asthma Respir Dis Table 3. Sensitization rates to common allergens Allergen IgE (n= 80), n (%) House dust mite (Dp, Df) 44 (35.2) Egg white 28 (22.4) Cow's milk 30 (16.0) Peanut 12 (9.6) Soy bean 11 (8.8) Wheat 11 (8.8) Dp, Dermatophagoides pteronyssinus; Df, Dermatophagoides farinae. 서통계적으로유의하게높았다 (P = 0.01, P = 0.04). 가족의알레르기질환빈도에는두군사이에유의한차이가없었다 (Table 2). IgE군에서항원에대한감작률은집먼지진드기 44예 (35.2%), 난백 28예 (22.4%), 우유 20예 (16.0%), 땅콩 12예 (9.6%), 대두와밀 11예 (8.8%) 의순으로나타났다. 두군에서 SCOring Atopic Dermatitis (SCORAD) 점수의평균에는유의한차이가없었다 (29.8 vs. 24.2) (Table 3). 2. 면역학적특성혈청 IL-4는 IgE군에서 637.4 pg/ml, 비 IgE군에서 535.3 pg/ml 이었으며, 혈청 IL-10 은 IgE군에서 37.9 pg/ml, 비 IgE군에서 13.7 pg/ml로두가지모두 IgE군에서높았으나통계적으로유의한차이는없었다. 또한, 혈청 IL-17 은 IgE군에서 22.0 pg/ml, 비 IgE군에서 5.2 pg/ml이었으며, 혈청 INF-γ는 IgE군에서 73.0 pg/ml, 비 IgE군에서 21.8 pg/ml로역시모두 IgE군에서높았으나통계적으로유의한차이는없었다 (Table 4). 고찰혈청총 IgE는연령과성별, 그리고인종에따른차이가있기때문에 IgE 매개성과비 IgE 매개성으로구분하는데는사실상어려움이있다. 9) 본연구는일반적으로사용하는방법인혈청총 IgE가환자나이평균치의 2SD 이상증가되었거나, 혈청특이 IgE가 0.35kU/L 이상인환아를 IgE 매개성아토피피부염군으로분류하였고, 그렇지않은경우를비 IgE 매개군으로분류하였다. 10,11) IgE 매개성아토피피부염은전체아토피피부염의약 70 80% 를차지하며, 특이 IgE 항체의농도와질병의중증도사이의연관성이보고되고있다. 9) 비 IgE 매개성아토피피부염은약 15 30% 로보고되며, 피부병변은 IgE 매개성과차이가없으나여자에서호발하고호흡기알레르기로의진행이드물다. 12) 본연구에서는비 IgE 매개성아토피피부염군에서남아와여아의빈도는비슷하였으나동반알레르기질환의빈도가낮았다. 국내에서시행된역학조사에따르면양부모모두알레르기질환이있는경우아토피피부염의유병률이높고양의상관관계를보인다고보고하였다. 3) 본연구에서는가 Table 4. Serum cytokine levels in IgE and non IgE groups 족들의알레르기비염동반율이높았으나 IgE 매개군과비 IgE 매 개군간의유의한차이는없었다. 아토피피부염에서혈청총호산구수의증가는임상적중증도와 상관관계가있는것으로보고되고있으며, 호흡기알레르기질환이 동반되었거나 IgE 매개성아토피피부염환자에서더욱현저하게관 찰된다고보고되고있다. 13) 본연구에서도비 IgE 군에비해 IgE 군 에서통계적으로유의하게높았는데, IgE 군에서기관지천식과알 레르기비염의동반율이높은결과일수있어실제로혈청총호산 구수의증가가있는지더많은연구가필요할것으로생각된다. 본 연구에서는 IgE 매개성아토피피부염환자들의항원감작률은집 먼지진드기, 난백, 우유, 땅콩, 대두와밀의순으로나타났으며, 이 는기존의보고와유사하였다. 9) 아토피피부염에서는 Th2 림프구가활성화되는것으로알려져 있고, CD4+ Th2 세포의현저한혈관주위침윤, 병변부위의 Th2 사 이토카인의분비증가와 IL-4 에대한말초혈액단핵구의고반응성 등을특징적으로보인다. 14) 본연구에서는 IgE 매개성아토피피부 염에서기존보고와같이 IL-4 가높게측정되었지만, 통계적으로 유의한차이가없었는데, 이는비 IgE 매개성아토피피부염에서 IgE 의증가없이 IL-4 의증가가관찰되는것으로비 IgE 매개성군 의면역유형이 Th2 면역유형과관련있음을추정해볼수있다. 15) 한보고에의하면비 IgE 매개성아토피피부염에서 IgE 증가없이 Th2 면역유형의사이토카인의증가는 IgE 형성을방해하는유전 적차이나다른요소를생각해볼수있으며, IgE 과생산없이아토 피피부염을야기하는또다른기전이있을수있음을제시하고있 다. 16) IgE (n= 80) Non-IgE (n= 45) P-value IL 4 (pg/ml) 637.4 (542.4 752.4) 535.3 (404.2 666.4) 0.19 IL 10 (pg/ml) 37.9 (0.8 75.1) 13.7 (5.2 22.2) 0.34 IL 17 (pg/ml) 22.0 (5.1 55.1) 5.2 (1.3 9.1) 0.45 INF γ (pg/ml) 73.0 (10.9 145.1) 21.8 (2.6 54.2) 0.47 Values are presented as median (95% confidence interval). IL, interleukin; INF, interferon. IFN-γ 는 Th1 세포에서분비되어급성아토피피부염환자의혈청 에서 IL-4 에비해감소되어있다고알려져있고, 이러한감소로 IL-4 와 IgE 의증가가아토피피부염의병리기전에중요하다고알려 져있다. 17) 그러나, 만성아토피피부염의피부조직소견에서는 IFNγ 가증가하는것으로알려져있어 IFN-γ 의역할에대해서는많은 논란이있다. 18,19) 최근의보고에의하면 IFN-γ 는각질세포의사이 토카인과케모카인의강한유도체로서각질세포의자멸사와아토 피피부염의만성화와중증도에기여한다고알려져있다. 20,21) 아울 러, 혈청 IFN-γ 의증가는아토피피부염에서선택적으로 Th2 면역 유형으로변할수있다는보고도있다. 22) 본연구에서 IFN-γ 는의 http://dx.doi.org/10.4168/aard.2013.1.4.339 341
Allergy Asthma Respir Dis Kim HS, et al. Characteristics between IgE mediated and non-ige mediated atopic dermatitis 미있는차이는아니지만 IgE 매개군에서증가되어있었으며, 일부 연구에서도 IgE 매개군에서의 IFN-γ 의상승을보고하였다. 16) IL-17 은가장최근에밝혀진 Th17 에서분비되는사이토카인으 로, 자가면역성질환과아토피피부염과같은만성염증성질환에서 중요한역할을하는것으로알려져있다. 23,24) 특히, 아토피피부염의 중증도와관련이있는것으로알려져있고, Th2 면역유형을촉진 하여조직섬유화, 염증과정의만성화, 피부개형에기여하는것으 로밝혀져있다. 7) 본연구에서두군모두에서증가가관찰되었고 의미있는차이는아니지만 IgE 매개군에서조금더상승이있었다. Th17 면역유형은 Th2 면역유형과함께아토피피부염의급성기에 서동반상승효과가관찰되고, 8,25) Th17 면역유형에서분비되는 IL-21, IL-25 등이 IgE 생산이많은것으로알려져있지만본연구에 서는차이를볼수없었다. IL-10 은다양한말초혈액단핵세포에서분비되어알레르기염 증반응완화, 항원제시기능억제, 사이토카인분비조절로호산구 와비만세포역할억제를특징으로하는면역조절사이토카인으 로알려져있다. 26,27) 하지만, 또다른연구에서는 Th1 면역유형은 억제하지만 Th2 면역유형은증강시켜서피부의알레르기염증에 기여한다는보고가있다. 28) 또한, 알레르기질환환자에서 IL-10 을 생산하는단핵구를발견하였으며선택적으로활성화대식세포로 분화하여알레르기염증과섬유화개형을일으킨다는보고도있 다. 29) IL-10 은 Th1, Th2 면역유형의사이토카인과는독립적이며, IL-10 을분비하는별도의 T 세포부집합이존재한다는사실과함 께아직 IL-10 의아토피피부염의역할에대해서는많은논란이있 다. 30) 본연구에서 IL-10 은 Th2 면역유형의증강효과로추정할수 있는 IgE 매개군에서의상대적인상승이관찰되지만통계적으로 유의하지는않았다. 본연구에서는아토피피부염을 IgE 매개성과비 IgE 매개성으로 나누어비교분석한결과평균연령, IL-4, IFN-γ, IL-17 및 IL-10 의 농도가 IgE 매개성아토피피부염군에서높았으나, 통계학적으로 유의한차이가없었다. 향후많은아토피피부염환자를대상으로 하고피부병변에서의사이토카인분석검사를함께시행할경우 두군사이의면역학적차이점을좀더자세히알아볼수있을것으 로생각되며, 또한피부의만성염증을반영할수있는혈청사이토 카인의추가적인분석도필요할것으로생각된다. 본연구에서는 IgE 매개성아토피피부염군에서혈청총호산구 수가높았으며, 기관지천식과알레르기비염의발생빈도가비 IgE 매개성아토피피부염보다높게나타났다. REFERENCES 1. Bohme M, Svensson A, Kull I, Nordvall SL, Wahlgren CF. Clinical features of atopic dermatitis at two years of age: a prospective, populationbased case-control study. Acta Derm Venereol 2001;81:193-7. 2. Park YM. 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