대한내과학회지 : 제 91 권제 1 호 2016 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2016.91.1.5 What's hot? 지카바이러스감염 1 서울특별시서북병원감염내과, 2 성균관대학교의과대학강북삼성병원감염내과 윤희정 1 염준섭 2 Zika Virus Infection Hee Jung Yoon and Joon-Sup Yeom 1 Division of Infectious Diseases, Seoul Metropolitan Government Seobuk Hospital, Seoul; 2 Division of Infectious Diseases, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Zika virus was first isolated in from nonhuman primate in 1947. It is in the genus Flavivirus, closely related to other flavivirus like Dengue, West Nile, Yellow fever and Japanese encephalitis virus. Since 2007 epidemic in Yap island, zika virus infections had spread to the countries in Micronesia and South Pacific. In 2015, Zika virus outbreak occurred in Brazil and now more than 40 countries in American continents reported autochthonous infection. The virus is transmitted mainly by Ae. aegypti mosquito with many other Aedes mosquito species known as vector. Recently, Zika virus infection is known to cause severe neurological complications and congenital malformation. In this paper, we will review current knowledge on Zika virus history, biology, clinical characteristics and preventive method. (Korean J Med 2016;91:5-11) Keywords: Zika virus; Flavivirus; Microcephaly; Aedes 서론지카바이러스는 Flavivirus 속 (genus), Flaviviridae 과 (family) 에속하는외가닥양방향비분절 RNA바이러스 (ss-nonsegmented RNA of positive sense) 이다 [1]. 루간다어로 울창한 이란뜻을가진 zika 는바이러스가최초발견된우간다의숲이름이기도하다 [2]. 1947년바이러스가처음발견된이후아프리카, 동남아시아일부국가에서산발적발생보고가있었으나큰관심의대상이되지못했고, 2007년 Yap island에서큰유행이발생한이후태평양의여러섬나라로질 병이확산되었다. 2015년부터브라질을중심으로아메리카대륙에서큰유행이시작되었고현재까지중앙및남아메리카의 41개국가에서유행이지속되고있다 [3] (Table 1). 지카바이러스감염이소두증, 길렝-바레증후군 (Guillain-Barré syndrome, GBS) 등신경계질환을유발할수있는것으로알려지고점차여러국가로확산되면서 2016년 2월 1일세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 는국제공중보건비상사태를선언하게되었고, 이어미국 Centers for Diseases Control and Prevention 도 2016년 2월 8일 1단계로위기반응단계를상향시켰다. 국내에서는해외일부국가에서유행하 Correspondence to Joon-Sup Yeom, M.D., Ph.D. Division of Infectious Diseases, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, 29 Saemunan-ro, Jongno-gu, Seoul 03181, Korea Tel: +82-2-2001-2474, Fax: +82-2-2001-1596, E-mail: jsyeom@skku.edu Copyright c 2016 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 5 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 91, No. 1, 2016 - 고있는지카바이러스감염증의선제적대응을위해 2016년 1월 29일제4군법정감염병으로지정되었다. 역학 1947년우간다지카숲에서황열 (yellow fever) 의전염기전을연구하던중 Rhesus 원숭이로부터처음바이러스가분리되었다. 이어 1948년지카숲의 Aedes africanus 모기에서도분리되었고 [4,5], 1954 년아프리카에서최초로인간감염자가확인되었다 [6]. 아프리카외지역으로는 1966년말레이시아 Ae. aegypti 모기에서바이러스가처음분리되었다. 1977 년에는인도네시아자바섬에서 7명의사례가보고되었고 [7], 2007년에는가봉 Libreville에서뎅기열과치쿤구니야병의발생이보고되었는데이중 5명의사람검체와 2개의 Ae. albopictus 모기에서이바이러스가발견되었다. 산발적발생으로학계의주목을받지못하던지카바이러스감염증은 2007년 Yap Island 의유행이학계에보고되면서주목받게되었다 [8]. 인구 6,700명의서태평양미크로네시아연방에위치한작은섬인 Yap island에서시행된연구에따르면, 발진, 결막염, 열, 관절통을호소하는 108명의발생사례중 49명이지카바이러스에대한 reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) 검사에서양성이었고, 7,391명의거주자중 73% 가지카바이러스항체양성반응을보였으며, 매개모기는 Ae. hensilli로추정되었다 [8,9]. 이후캄보디아, 필리핀, 태국에서국소적인발생이보고되었고, 2013년 French Polynesia 에서전인구의 10% 에해당하는 19,000여명에서뎅기열과유사한증상을보이는큰유행이발생하여, 294/584명에서지카바이러스 RT-PCR 양성으로확진되었다 [4,10]. 72명의감염 자에서신경학적혹은자가면역합병증이나타났지만사망자는없었다. 이후지카바이러스유행은 New Caledonia, Cook Island, Vanuatu, Solomon Island 등의남태평양섬들로확산되었다 [4,11]. French Polynesia 에서발생한유행을통해혈액전파가가능하고, 정액, 타액, 소변에서도바이러스가검출되는것을발견하였다. 2014년에는태국여행에서돌아온독일여행자에게서유럽첫유입사례가보고되었고, 이어서캐나다, 미국, 호주, 일본, 노르웨이, 이탈리아등여러국가에서도유입사례가보고되었다. 2014년 1월에서 5월까지이스터섬의 French Polynesia에서기원한지카바이러스에의한 51예의토착감염사례가보고되었고, 2015년부터브라질북동부에서유행이시작되어, 2016년 7월까지브라질에서만166,000여명의추정감염자와 66,180명의확진자, 8,039 예의소두증의심사례와 1,616예의선천성감염에의한소두증이보고되었다 [12-14]. 국내에서는 2016년 3월브라질을다녀온 43세남자에서첫감염이보고되었고 [15], 2016년 7 월까지총 9예의해외유입사례가있었다. 바이러스의분류계통학적으로 African lineage와 Asian lineage로분류된다 [16]. African lineage에는 East African (prototype Uganda strain) 과 West African (Senegal strain) 이있고Asian lineage에는 Malaysia, Yap, 캄보디아 strain이있다 [17]. 지카바이러스의구조는 3개의구조적단백질 (capsid, precursor membrane, envelope), 7개의비구조적단백질 (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5) 로이루어져있다 [4,11]. 지카바이러스 envelope protein은수용체부착과융합에중요한단백질인데 Table 1. Countries with Zika virus transmission [3] Location Countries with Zika virus transmission since 2015 Countries with Zika virus transmission reported before 2015 Asia Vietnam, Philippines, Thailand, Indonesia, Moldives Laos, Malaysia, Bangladash, Cambodia Central and South America Oceania Guiana, Guadeloupe, Guatemala, Grenades, Nicaragua, Bonaire Island, St. Martin, Aruba, Curacao, Dominican Republic, Dominica, Martinique, Mexico, Virgin island, Barbeidos, Venezuela, Beliz, Bolivia, Brazil, Surinam, St. Vincent and Grenadines, St. Lucia, Argentina, Haiti, Equador, El Salvador, Honduras, Jamaica, Costa Ricca, Colombia, Cuba, Trinidad Tobago, Pananma, Paraguay, Puerto Ricco, French Guyana, St. Martin, St. Barthelemy, Peru Marshall Island, Tonga, American Samoa, Samoa, Fiji, New Caledonia, Federal State of Microniesia, Papua New Guinea Chile (Easter island) Africa Cape Verde Gabon, Senegal Cook Island, French Polynesia, Solomon Islands, Vanuatu - 6 -
- Hee Jung Yoon, et al. Zika virus infection - 신경계에악영향을미치는다른웨스트나일바이러스, 일본뇌염바이러스등의 flavivirus 단백과유사하다 [18]. 이단백질에있는 N-linked glycosylation site의반복적인손실과이득을통해유전적적응된진화과정을거쳤으며이는모기세포감염력과연관이있다. 전파주요전파경로는감염된모기를통한모기와사람간의전파이며혈액과정액등을통한사람간전파도가능하다. 암컷모기가흡혈시바이러스가전파되며수컷모기의경우수직전파로감염이가능하다. 매개모기는지역에따라다르며 Ae. africanus, Ae. furcifer, Ae. luteocephalus, Ae. vittatus, Ae. dalzieli, Ae. hirsutus, Ae. metalicus, Ae. taylori, Ae. aegypti, Ae. unilineatus, An. coustani, Culex perfuscus, Mansonia uniformis 등이알려져있다 [4,11]. 큰유행이있었던 Yap island 에서는비록바이러스가동정되지는않았으나Ae. Hensilii가매개모기로추정되었고광범위한지역에분포하여지카바이러스확산에가장큰위협으로지목된 Ae. albopictus는 Gabon외에는아직까지타지역에서유행을매개하지않았다 [4]. 브라질로지카바이러스가전파된경로에대해서는 3가지가설이있는데, 첫번째는 2013년 7월프란체스코교황이세계청소년의날을기념하여리오데자네이로에방문시그를보려고아프리카와아시아국가에서온방문객들을통해서이거나, 두번째가설은 2014년 6-7월월드컵당시브라질여러주 (Natal Recife, Salvador, Fortaleza) 에서경기가개최되었을때유입되었을가능성, 세번째로 2014년 8월리오에서개최된카누경기대회에는태평양섬 (French Polynesia, New Caledonia, Cook Island, Easter Island) 에서경기자들의참여가많았는데이때유입되었을가능성이제기되어지고있다. 최근바이러스의계통학적연구에근거할때바이러스는 French Polynesia 에서발견된 Asian lineage 이며 2013년 5월에서 12월사이에유입된것으로추정된다 [19]. 성관계를통한감염은현재 10개국에서보고되어있다. 지카바이러스는소변, 타액, 양수, 정액에서발견되었고, 특히정액에서는증상발현후 62일까지도발견되었다 [20]. 2008 년세네갈다녀온두명의과학자중한명이부인과성관계후전염된사례가있었고 [21], 2016년 1월베네주엘라에서지카바이러스에감염된남성이남성파트너에게감염시킨사례가있었다 [22]. 캐나다, 아르헨티나, 칠레, 프랑스, 이탈리 아에서도성관계를통함감염사례가보고되었다 [23]. 이밖에수혈, 수유로인한감염도가능하다 [4,11]. 병인모기에물린후 3-11일후증상이시작되며, 바이러스혈증은 0-11일정도이나대부분 6일미만이다. 바이러스는진피섬유세포, 표피각질세포, 미성숙수지돌기상세포를포함한피부세포에침투하여지카바이러스감염을유발하고, 감염된섬유세포에서는 interferon (IFN)-α, β 유전자가활성화되어 OAS2, ISG15, MX1 과같은 IFN 자극유전자가활성화되는항바이러스상태를유도하여 type I과 type III 인터페론이지카바이러스복제를방해한다. 지카바이러스는 TLR-3, RIG-1, MDA-5 유전자를활성화시키고, autophagosome 과 autophagy 는피부섬유세포에서바이러스활성화와연관되어있었다 [11]. 지카바이러스가신경세포친화적이라는기전외에감염이되면 molecular mimicry, epitope spreading, bystander activation, super-antigen 생산, 면역반응의과도활성등의기전을통하여자가면역질환을유발할수있다. Ganglioside 는신경계에있는 sialic acid 포함 glycolipid로이에대한항체가 GBS 병인에중요한역할을한다. 체내세포와조직에있는 glycolipid와감염바이러스에있는표면분자사이 molecular mimicry를통해 GBS가발병할수있다. 자가항체항원의특이성에따라 GBS의다양한임상적아형이정해진다. 또자가항체특이성은 binding site drift 가설로설명할수있는데이가설은 B세포가생산한정상적인항 ganglioside 항체가 V유전자변이를거쳐부착부위의 ganglioside의부착부위와특이성을증가시켜염증반응을일으키게된다는것이다. Ganglioside 중 GM1, GD1a, GD1b, GT1은뇌에많고, 특히회색질에는백색질보다 5배이상많아이들이 neurogenesis, synaptogenesis, synaptic transmission, 세포활성에역할을하는뇌발달에중요한영향을미친다. 즉, 바이러스가체내세포막에 glycolipid/glycoprotein이발달할때끼어들어가항원이되고, 이는 major histocompatibility complex 와결합하여면역반응을일으키게되고다른신경세포에의해표출되는비슷한구조와교차반응하게된다 [24]. 증상감염자의 80% 는증상이없다. 무증상에서부터발진, 열, - 7 -
- 대한내과학회지 : 제 91 권제 1 호통권제 671 호 2016 - 관절통, 두통, 결막염, 오한, 피로, 사지부종, 후안통, 현기증, 근육통, 소화기계병증, 경부임파선증, 혈뇨, 혈정자증등이수일지속되다가회복된다. 심한경우에는 GBS, 뇌수막염, 급성미만성뇌염과같은신경학적합병증, 혈소판감소자반증, 백혈구감소증과같은자가면역합병증, 소두증, 태아기형과같은증상이생기기도한다 [4,11]. 소두증 2015년 9월부터지카바이러스유행지역에서지카바이러스감염과태아의소두증과의연관성이꾸준히제기되어왔다. 브라질정부에서는 2015년 10월에서 2016년 4월 9일사이 27개주중 21개주에서 7,015 소두증증례를보고하였고, 1,113예가지카바이러스에의한소두증이확인되었다고하였으며이중 235예가사망하였다 [25]. 이수치는과거 5년간의평균수치의 20배에달하는수치이다. 소두증의정의는정립된기준은없지만, 일반적으로전두- 후두머리둘레로출생 24시간에머리둘레가평균 1/3 percentile 이하에속하는수치로정의하고, 유전적, 감염성 (TORCH; toxoplasmosis, others [syphilis, varicella-zoster, parvovirus B19], rubella, cytomegalovirus, herpes infections), 환경적원인이배제되어야한다 [11]. 브라질북동부지역에서지카바이러스에감염된후슬로베니아로귀국한산모의유산한태아를부검한결과소두증, 무대뇌피질증, 수두증을보였고, 태아의뇌조직에서지카바이러스가검출되었다 [26]. 지카바이러스에감염된 23명의영아에서컴퓨터단층촬영소견을관찰한결과대뇌피질의석회화, 무대뇌피질, 뇌실확장, 소뇌부전증등의소견이관찰되었다 [27,28]. 최근브라질연구팀에의하면신경만능줄기세포 5개중하나가지카바이러스에감염되었으며감염 3일뒤부터기형이되었고, 6일이지나자만들어진수백개의 neurospheres 중극히일부만생존했으며, 지카바이러스에감염된신경줄기세포로만든뇌유사조직의크기가정상에비해 40% 작다고밝혔다 [29]. 또한지카바이러스에감염된임산부가소두증신생아를출산할확률은 1-29% 에달하며, 3개월이내임신초기의임산부가지카바이러스에감염됐을때소두증신생아를출산할확률이보통임산부에비해 50배이상높았다는연구결과들이발표되었다 [29,30]. 길렝-바레증후군 (GBS) GBS는감염 2-8주후에유발되는자가면역성다발수지성신경병증으로, 하지로부터시작되는운동실조, 심부건반 사의소실, 뇌신경장애를특징으로한다. 2013년 French Polynesia에서지카바이러스감염자에서 GBS가의미있게많았으며 [31], 2015년 7월브라질바히아주에서 42예의 GBS 환자를보고하였고, 25예에서지카바이러스감염에합당한증상을가지고있었다. 2015년한해에만 1,708명의 GBS 환자가보고되었고, 이는 2014년에비해 19% 증가한소견이다. 콜럼비아, 엘살바도르, 수리남, 베네주엘라에서도 GBS 환자가증가함을보고하였다 [25]. 기타이밖에뇌합병증으로급성산재성뇌척수염 (acute diffuse encephalomyelitis, ADEM), 급성척수염등이보고되었다. ADEM 은다발성경화증과증세가비슷하나급성이고고열, 위약, 시력손상, 혼수등을초래할수있다. 이는뇌신경, 척수신경, 또는시신경을싸고있는 myelin 에염증을초래하여손상시키기때문이다. 브라질 Pernambuco주 Recife 시에있는병원에서지카바이러스에감염된 180명을조사한결과이중 30명이 ADEM 이있었고, 60명은 GBS를가지고있었다 [26]. 진단임상적, 역학적특성과함께검사법의특성을고려하여진단한다 [32]. 2개월내에지카바이러스감염증발생국가여행력이있으면서 2주내에발진과함께관절통, 근육통, 결막염, 두통중하나가동반될때의심환자로분류하고검사를시행한다 [33]. 진단방법으로는크게분자학적진단과혈청학적진단으로나눌수있는데, 분자학적진단법에 RT-PCR 이있다. 혈청에서진단기준은 7.3 10 6 copies/ml 이상이고소변에서는 2.2 10 8 copies/ml 이상, 정액에서는 2.9 10 7 copies/ml 이상, 모유에서는 2.0 10 6 copies/ml 이상으로진단한다. 혈청학적진단법에는헤마글루티닌방해검사 (Hemagglutinin Inhibition Test), 플라크감소중화시험 (Plaque Reduction Neutralization Test), 보체결합시험 (complement-fixation test), 효소면역측정법 (enzyme linked immunoassay) 등이있는데항지카바이러스 IgM과 IgG항체가 3-6일후 4배이상증가할때진단할수있다 [31]. 혈청학적진단법은일차감염의경우에는드물지만, 다른 Flavivirus 감염후이차감염이있었던경우, 황열백신을맞은이후에는상호항원교차반응이있어해석에주의를요한다 [4,11]. 임산부가지카바이러스유행지역을다녀왔을경우에는 - 8 -
- 윤희정외 1 인. 지카바이러스감염 - 지카바이러스검사를시행하여양성인경우주기적인태아초음파를시행한다. 음성일경우에는태아초음파를시행하여지카바이러스에서나타날수있는다양한태아의신경학적이상소견이발견되었을때다시지카바이러스검사를시행하고, 태아초음파상기형이없을경우에는일반적인산전관리만시행한다. 지카바이러스유행지역에거주는임산부는지카바이러스감염증상이있을경우지카바이러스검사를시행하여양성이면주기적인태아초음파를시행하고, 음성이면태아초음파를시행하여기형이발견되면임산부에게다시지카바이러스검사를시행하고, 기형이없으면일반적인산전관리를하면된다. 지카바이러스유행지역에사는임산부는증상이없어도지카바이러스검사를시행하여양성이면주기적인초음파검사를시행하며, 음성인경우임신 18-20주에태아초음파와임신 2기에지카바이러스검사를시행하여태아기형이있거나지카바이러스검사가양성인경우에는주기적인태아초음파를시행하고, 태아기형도없고지카바이러스검사가음성인경우에는일반적인산전관리를하고, 태아초음파를하기도하는데, 여기서태아기형이발견되는경우지카바이러스검사를시행한다 [34]. 치료및예방현재까지치료약은없다. 아스피린이나항소염진통제는출혈위험이있으므로피하는것이좋다. 백신이없기때문에예방을위해서는모기에물리지않도록해야한다. 모기를피하는방법으로모기기피제, 모기장, 긴소매밝은색옷착용등이있다. 추천되는모기기피제성분으로는 DEET (N,N-diethyl-meta-toluamide), picaridin (KBR 3023), Bayrepel, icaridin, IR3535, oil of lemon eucalyptus, para-methranediol가있다 [33]. 2개월내지카바이러스유행지역을다녀온남성여행자는배우자가임신중인경우임신기간동안금욕또는콘돔을사용하고, 배우자가임신이아닌경우는최소 2개월동안금욕또는콘돔을사용한다. 남성확진환자는회복후최소 6개월간금욕또는콘돔을사용한다. 여성은귀국후최소 2개월간임신을자제하며, 임산부는가능한여행을자제해야한다 [33,34]. 모기구제를위해모기가알을낳을수있는물웅덩이, 폐타이어등을제거해야한다. 유충을박멸하기위하여유충살균제를사용할수있다. 영국 Oxitec 은유전자조작수컷 Ae. aegypti 모기 (OX513A) 를살포하여교미후알을낳으면유충때죽으므로유충수를줄일수있는방법을개발하였는데, 브라질에서시행된연구에서모기개체수를 90% 감소시키고, 뎅기열환자도한해 132명에서 4명으로줄었다고발표하였다 [35]. 다른방법으로 UN국제원자력기구에서개발한수컷모기에방사선을쪼여불임상태를만들어방사시키면알이부화하지못함으로모기개체수를줄이는 Sterile Insect Technology 가있다 [36]. 이방법은이미아프리카에서체체파리를억제하기위해사용되었다 [37]. 생물학적조절방법으로는세균인 Wolbachia 를이용하는방법인데 Wolbachia 세균에감염된모기의경우암컷모기의알이부화되지않는다. 이세균은사람에게영향을미치지않으며현재뎅기열을줄이기위해이미사용되고있고WHO는대규모실험에들어갈계획이고중국도이의사용을검토하고있다 [38]. 결 아프리카에서발견되어이제는전세계여러나라에서발생하고있는뎅기바이러스나치쿤구니야바이러스처럼지카바이러스의확산이우려되는상황이다. 특히지카바이러스는감염된일부임산부의태아에서소두증과다양한신경학적이상을유발하고, GBS도유발한다. 또한성관계를통한남성에서여성으로의전파가확인되었고최근에는여성에서남성으로전파된사례도알려지고있다 [39]. 뎅기바이러스, 치쿤구니야바이러스와유사한것같으면서도독특한임상적특성을갖는이질병이여름철에접어든북반구의많은국가들에서확산이우려되는상황이다. 연구와신약개발역량을집중하여빠른시간내에효과적인백신과치료제를개발하고질병의확산을억제하기위한효과적인보건정책과국제공조가필요하다. 중심단어 : 지카바이러스 ; 플라비바이러스 ; 소두증 ; 숲모기 론 REFERENCES 1. International Committee on Taxonomy of Viruses. Virus taxonomy: 2014 release [Internet]. London (UK): International Committee on Taxonomy of Viruses, c2014 [cited 2015 Feb 2]. Available from: http://www.ictvonline.org/virustaxonomy.asp. - 9 -
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