산업분석 제약 / 바이오 Overweight 항암백서 ( 抗癌白書 ), 암정복을위한노력들최근글로벌제약및바이오회사들을비롯해국내업체들도다양한물질및기술을통해항암제개발에총력을다하고있습니다. 인구고령화및생활습관의변화로암발병률은지속적으로증가하고있으며, 항암제시장

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1 산업분석 Overweight 항암백서 ( 抗癌白書 ), 암정복을위한노력들최근글로벌제약및바이오회사들을비롯해국내업체들도다양한물질및기술을통해항암제개발에총력을다하고있습니다. 인구고령화및생활습관의변화로암발병률은지속적으로증가하고있으며, 항암제시장은지속적으로고성장할것으로전망되기때문입니다. 수많은항암제가출시되었고개발되고있지만정작암의발생, 진단, 치료까지좀더근본적인스터디가필요하다는생각입니다. 이를통해경쟁적으로개발되고있는항암제에대한가치평가가더수월해질것으로판단됩니다. / 헬스케어 Analyst 김주용 02) jykim21@kiwoom.com 이지현 02) geehyun@kiwoom.com

2 2 Contents I. 글로벌항암제시장 3 > 항암제시장고성장전망 3 II. 암 ( 癌 ) 발생요인과 증상에대하여 4 > 암의정의및분류 4 > 암의발생요인및단계 4 > 암의진단과증상 5 III. 암 ( 癌 ) 의치료와항암제임상 6 > 암의치료 6 > 치료기간 6 > 항암제임상시험 6 > 항암제반응평가기준 (Response Evaluation Criteria) 7 IV. 항암제의종류및개발현황 8 > 항암제의분류 8 > 항암제개발동향 15 기업분석 17 > 한미약품 (128940) 18 > 에이치엘비 (028330) 26 - 당사는 1 월 29 일현재상기에언급된종목들의발행주식을 1% 이상보유하고있지않습니다. - 당사는동자료를기관투자가또는제 3 자에게사전제공한사실이없습니다. - 동자료의금융투자분석사는자료작성일현재동자료상에언급된기업들의금융투자상품및권리를보유하고있지않습니다. - 동자료에게시된내용들은본인의의견을정확하게반영하고있으며, 외부의부당한압력이나간섭없이작성되었음을확인합니다., 항암백서, 암정복을위한노력들 글로벌항암제시장규모 글로벌항암제시장은인구고령화및식습관, 환경변화등의요인으로암발생인구가매년급격하게증가 년 65B 달러를기록하였고연간평균 15% 씩성장해 2018년 115B 달러에이를것으로전망 암의발생요인과증상에대하여 암은세포의유전자에변이가생겨세포가손상을받는경우비정상적으로성숙, 과다하게증식하면서발생하는대표적인유전자질환. 암을유발하는발암원에는직접발암원과간접발암원이존재. 일반적으로암의상태에따라 1기 ~4기까지진행단계를구분. 암의치료와항암제임상 암의치료는장기에고형화된암조직을제거, 암세포를사멸하는적극적인치료요법과암세포의진행을지연시키는완화요법으로구분. 항암제임상시험의경우질환의심각성및사망까지의기간등을감안, 표준항암제에대해반응하지않는말기암환자들을대상으로함. 항암제종류와개발현황 항암제는크게화학합성제제와생물학제제로구분, 화학합성제제는다시핵산알킬화제, 대사길항제, 천연물유래알칼로이드제, 호르몬제로분류, 생물학제제는인터루킨, 인터페론과같은사이토카인, 단일클론항체, 유전자치료제등면역기능을조절해항암작용을하는면역요법의범주에속함, 최근수많은연구기관및제약, 바이오업체들은암세포만을선택적으로살상하는 표적항암제 개발에집중. Top Pick 글로벌빅파마에못지않은표정항암제개발능력을보유하였고, 개발중인신약에대해기술이전계약을이미체결한한미약품을 Top Pick으로선정.

3 WW Market Share (%) Global Spending US$Bn I. 글로벌항암제시장 항암제시장고성장전망 글로벌항암제시장은인구고령화및식습관, 환경변화등의요인으로암발생인구가매년급격하게증가하고있어전세계의약품시장에서가장높은비중을차지하고있을뿐만아니라질환별치료제시장에서도가장높은성장률을나타내고있다. IMS에따르면전세계항암제시장은 2013년 65B 달러를기록하였고연간평균 15% 씩성장해 2018년 115B 달러에이를것으로전망했다. 2020년까지최대 31% 까지암발병률이증가할것으로예측되고, 특히이머징국가에서는선진국시장에서이미출시된블록버스터급항암제의특허가만료되면서제네릭및바이오시밀러를중심으로더높은성장을나타낼것으로전망된다. 글로벌항암제시장규모및성장률 US EU Japan Pharmerging ROW $48Bn 7% 14% 6% $65Bn 7-10% 11-14% 7-10% 7-10% $85-115Bn 20 5% 6% 7-10% CAGR % CAGR % 자료 : IMS 치료제별시장점유율및매출성장률 (2020 년예상 ) 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Sales lost from Angiotensin II segment: Diovan (NVS): $2.6bn Benicar (Daiichi Sankyo): $2.0bn Micardis (Boehringer): $1.2bn Exforge (NVS): $1.0bn Anti hypertensives Bronchodilators Anti rheumatics MS therapies Key growth drivers: Nivolumab (BMY), Xtandi (Astellas), Kadcyla (Roche), Perjeta (Roche), MK 3475 (MRK), RG7446 (Roche) Key patent expiries: Gleevec (NVS) in 2015, Rituxan (Roche) 2015+, Herceptin (Roche) Anti virals Vaccines Sensory Organs Dermatologicals Anti diabetics Oncology -2% -4% -2% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% % Sales Growth: CAGR 자료 : Evaluate Pharma Top 10 Therapy Areas in 2020, Market Share & Sales Growth 3

4 II. 암 ( 癌 ) 발생요인과증상에대하여 암의정의및분류 인간의몸은세포로구성되어있고세포는분열, 성장, 사멸등세포내조절기능에의해서세포수의균형을이루게된다. 일반적으로암은세포의유전자에변이가생겨세포가손상을받는경우비정상적으로성숙하고, 과다하게증식하게됨에따라발생하는질환이기때문에대표적인유전자질환이다. 이러한암세포는신체내조직및장기에침투해기능을약화시키고다른장기로전이되기도한다. 또한인종, 성별, 나이, 식이습관에따라다양한종류의암이발생할수있다. 암의종류는처음암세포가발생한조직및장기에따라분류하기도하고, 암세포의모양과발생기원에따라분류하기도한다. 흔히간암, 폐암, 유방암, 위암, 대장암, 자궁경부암등은종양이처음생긴장기를기준으로일컫는다. 또한발생기원측면에서는크게결체조직성종양, 상피성종양, 선암등으로구분되기도한다. 결체조직은피하지방, 근육과같은조직에발생한암으로 육종 이라고불리며, 겉피부를덮고있는편평세포, 체내점막에발생하면상피성종양으로 암종 이라고분류되며, 유선, 갑상선, 전립선등물질을분비하는곳에생길경우 선암 이된다. 국내의경우가장많이발생한암은갑상선암으로나타났고, 이는건강검진시초음파검사가확대되면서암진단률이함께증가한것에기인한다. 이어서위암, 대장암, 폐암, 유방암, 간암의순으로발병률이높다. 남성에게서는위암의발병률이가장높게나타난것으로파악된다. 국내암종별발병률국내연령별주요암발병률 ( 단위 : 명 /10 만명 ) 자료 : Ministry of Health & Welfare, Korea Central Cancer Registry, 2014 순위 0 세 ~14 세 15 세 ~34 세 35 세 ~64 세 65 세이상 모든암모든암모든암모든암 ,596.6 백혈병 갑상선 갑상선 위 뇌및중추신경 유방 위 폐 비호지킨림프종 위 대장 대장 갑상선 대장 유방 간 난소 백혈병 간 전립선 자료 : 중앙암등록본부, 키움증권 암의발생요인및단계 암을유발하는발암원에는인체에유입되어직접작용하는 직접발암원 과대사가활성화되어간접적 4 으로발암기능을갖는 간접발암원 으로구분할수있다. 직접발암원은인체내세포에존재하는 DNA, RNA, 단백질등의구조와기능이변화되어발생하는것으로말하며, 간접발암원은흡연, 발암성식품, 화학물질, 병원체등체내에흡수되어대사됨으로써발암에강한영향력을끼치게되는것을말한다. 암이발생하는단계는크게암유발개시단계, 암유발촉진단계, 암진행단계로구분할수있는데, 암유발개시단계는발암원이 DNA를변화시켜돌연변이 (Mutation) 를유발하는단계이고, 암유발촉진단계는발암물질이종양촉진물질이되어양성종양을유발하는단계이며, 마지막으로암진행단계는양성종양이악성종양으로바뀌어분열, 증식하게되는것을의미한다. 일반적으로초기단계에서는인간의면역기능에의해종양세포를살상할수도있지만마지막단계에서는암세포의활성도가커지기때문에면역기능으로만은암세포를제거할수없는상태가된다.

5 암발생요인 암의진행단계 단계발암진행 내용 1 암유발개시단계발암원이 DNA 를공격, 돌연변이유발 2 암유발촉진단계발암원의작용을촉진, 양성종양유발 3 암진행단계 양성종양에서악성종양으로전환 암유전자와억제유전자의돌연변이증가 염색체이상확인가능 자료 : World Cancer Report, IARC, 2008 자료 : 국립암센터, 키움증권 암의진단과증상 암을진단하는경우에는다양한검사를통해확진및진행상태를확인할수있다. 최초의사의진찰부터조직및세포검사, 내시경검사, 암표지자검사, 영상진단검사, 핵의학검사등이진단의방법에해당한다. 조직검사는암조직에서세포를추출하여검사하는방법으로피부나장기에접근성이쉬울경우사용되는방법이고내시경검사는위, 대장, 방광등내시경을통해암세포의병변을직접육안으로관찰하는방법으로내시경을하는중조직검사를동시에진행할수있다. 내시경검사는최근서구식식생활로변화함에따라서위, 대장등에폴립 ( 용종 ) 이발생하는빈도가증가하였고일반적인건강검진에도가장많이활용되고있다. 종양표지자검사는혈액, 조직, 배설물등의검출을통해이뤄지며인체의항원, 항체반응을통해세포의활성도를측정하는검사이다. 이외에도 CT, MRI, 초음파등의영상진단과 PET( 양전자방출단층촬영 ), 스캐닝등을활용한핵의학검사등이있다. 암의증상은암의종류와크기, 발병위치에따라다양하며다른부위로전이가될경우복합적인증상으로나타날수있다. 일반적으로암의상태에따라 1기 ~4기까지진행단계를구분짓고 1기단계에서는특별한증상이없는경우가있다. 또한간암, 췌장암처럼복강내에서발병할경우암이상당히진행될때까지징후를느끼지못할수도있다. 이외에전반적인증상으로는발열, 체중감소, 피로, 식욕저하, 무력감등전신적인증상을보이며신경, 혈관을눌러통증, 조직내출혈이있는경우혈변, 빈혈, 혈뇨, 면역기능저하등이주된증상으로나타난다. 암의확진과진행상태의결정을위한진단 진단방법 진단내용 의사진단 초기진찰, 촉진및수지 조직및세포검사 암조직에서세포를추출하여검사, 접근용이시 내시경검사 위, 대장, 방광등내시경을통해암세포의병변을직접육안으로관찰 암표지자검사 혈액, 조직, 배설물등의검출 / 인체의항원, 항체반응을통해세포의활성도를측정 영상진단검사 단순방사선영상, 투시검사, 전산화단층촬영 (CT) 검사, 초음파검사, 자기공명영상 (MRI) 해부학구조, 내부장기, 전이, 단층면입체검사등을통해암크기및전이상태확인 핵의학검사 양전자방출단층촬영술 (PET), 골스캔, 갑상선스캔표지물질을정맥주사, 종양부위에방사능물질농축확인 자료 : 국립암센터, 키움증권 5

6 III. 암 ( 癌 ) 의치료와항암제임상 암의치료 암의치료는장기에고형화된암조직을제거하거나암세포를죽이는적극적인치료요법과암세포의진행을지연시켜부작용을최소화하는완화요법으로구분된다. 암발생초기단계의경우수술, 항암화학요법, 방사선치료등을통해종양을제거하거나화학약물및방사선등으로암세포를죽이는치료방법을선택할수있다. 그러나말기암환자의경우적극적인치료요법에의한부작용이상대적으로크기때문에암세포의진행을늦추어부작용을줄이고삶의질을높이는치료법이선택될수있다. 일반적으로항암제는적극적인치료요법에속하는항암화학요법을말하며암세포를독성물질로사멸시키는세포독성항암제, 암세포및조직주변의신생혈관에선택적으로작용하는표적항암제등을포함한다. 최근에는면역치료항암제, 유전자치료항암제까지치료약물개발이확대되고있다. 항암제사용의목적은암세포를파괴해재발을방지하는데있으나완치가어려울경우 PFS(Progression Free Survival) 상태, 즉암세포의성장이나확산을억제해생존기간을연장하는것으로볼수있다. 치료기간 항암제를사용해암을치료하는기간은암의종류및항암제의종류, 투여후반응률, 부작용에따라다양하지만통상적으로 1~5일기간동안의치료를 3~4주간격으로반복시행하는것이일반적이다. 항암제의종류에따라 1~2주간격으로투여하는경우도있다. 항암제를투여시약물이암세포를공격해사멸시키기도하지만정상세포도함께손상을받는경우가대다수이기때문에항암제투여후약 2~3주의기간동안치료휴식기간을두어백혈구수치및정상세포가회복할수있도록해야한다. 투여후반응률을확인할경우암의크기관찰, 혈액검사, 방사선검사등을통해시행하고있으며약물에내성이생겨더이상암이반응을하지않는경우나부작용이심하게나타날경우, 다른항암제로대체하거나치료방법을바꾸는경우도있다. 항암제의투여는정맥주사, 근육및피하주사, 경구등을통해약물을주입한다. 항암제임상시험 6 항암제의임상시험은고혈압, 당뇨등만성질환및다른질환과의임상시험과차이가있다. 일반적인신약개발의과정에서는신약물질을발굴하고동물실험을통해약물의효능과안전성을테스트하는전임상단계후인간을대상으로 1상임상부터 3상임상까지안전성, 유효성, 범용화가능성을시험한다. 그러나항암제임상시험의경우질환의심각성및사망까지의기간등을감안하여시험을해야하기때문에전임상이후 1상임상부터표준항암제에대해반응하지않는말기암환자들을대상으로항암신약을투여하고, 약물의최대내약용량 (Maximum Tolerated Dose) 를확인, 약물의독성및항암효과를시험한다. 2상임상은 1상임상결과를바탕으로항암신약이타겟을하고있는적응증을가진암환자를대상으로유효성및안전성을시험하고항암제에대한암세포의반응률을평가한다. 2상임상완료후상황의심각성및사망가능성등을고려해조건부품목허가를받아제품을출시하는경우도있다. 3상임상은 1상임상과 2상임상에서확인된항암제의유효성및안전성에관한데이터를최종적으로확인하기위한과정으로암환자를대조군 ( 신약투여 ) 과비교군 ( 표준항암제투여 ) 으로무작위배정한후약물용량, 유효성및안전성등을확인하는비교임상시험형태를띄며항암치료의최종목적인 암세포의성장이없는생존 (PFS) 기간의연장, 치료부터사망까지의기간 (OS) 연장등을기준으로평가한다. 3상임상종료후시판허가를승인받더라도장기간에걸친유효성및안전성, 부작용및유해반응, 노약자, 임산부등에서의사용가능성, 다른약물과의복합투여등을검토하기도한다.

7 항암제반응평가기준 (Response Evaluation Criteria) 항암제반응평가기준은약물이암환자를대상으로얼마나좋은치료효과를나타내느냐를측정하는평가기준으로고형암에대해서암세포의크기변화를그기초로한다. 암세포크기의측정은 X-ray, CT scan, MRI scan 등의방법을사용한다. 평가기준은완전관해 (Complete Response), 부분관해 (Partial Response), 안정상태 (Stable Disease), 진행성질환 (Progressive Disease) 등으로구분된다. 완전관해는모든타겟병조직에대해증상과징후가완전히제거된상태를말하며, 부분관해는가장큰암세포조직에대하여 30% 이상크기가감소하고최소한 1개월동안새로운병조직이발생하지않는상태를말한다. 진행성질환은하나또는그이상의새로운병조직이발생하거나기존의암조직이 20% 이상증가했을경우를이르며, 안정상태는부분관해또는진행성질환이아닌상태, 즉암조직이 30% 이상크기가감소하거나 20% 이상크기가증가하지않고최소한 1개월이상새로운병조직이발생하지않는상태를일컫는다. 고형암에대한항암제반응평가기준 (Response Evaluation Criteria In solid Tumor) 기준 상태 비고 Complete Response(CR) 모든타겟병조직에대해증상과징후가완전히제거된상태 완전관해 Partial Response(PR) 가장큰암세포조직에대하여 30% 이상크기가감소, 1 개월간새로운병조직없음 부분관해 Stable Disease(SD) 부분관해또는진행성질환이아닌상태 안정상태 Progressive Disease(PD) 하나또는그이상의새로운병조직이발생, 기존의암조직이 20% 이상증가했을경우 진행성질환 Overall Response Rate(ORR) Complete Response + Partial Response 전반적인반응률 Disease Control Rated(DCR) Complete Response + Partial Response + Stable Disease 질환조절반응률 Hazard Ratio(HR) 두치료그룹에서의생존확률 (HR=1. HR<1, HR>1) - 자료 : 항암신약개발사업단, 키움증권 7

8 IV. 항암제의종류및개발현황 항암제의분류 항암제는암세포의다양한대사경로에관여해암세포의분열및 DNA의복제과정을차단하거나항암활성을저해하는기전을갖는다. 항암제는크게화학합성제제와생물학제제로구분할수있고화학합성제제는다시핵산알킬화제, 대사길항제, 천연물유래알칼로이드제, 호르몬제등이있다. 생물학제제는인터루킨, 인터페론과같은사이토카인, 단일클론항체, 유전자치료제, 신생혈관억제제등으로인간의면역기능을조절해항암작용나타내며면역요법 (Immune Therapy) 의범주에속하는약물들이다. 최근기존항암제의부작용을줄이고정상세포를보호하면서암세포만을선택적으로사멸시키는표적항암제의출시가증가하고있고, 이와관련한표적항암제개발도왕성하게진행되고있는상황이다. 1. 화학합성제제 ( 세포독성치료제 ) 암세포는비정상적으로세포가증식해발생하는데, 이때 DNA가복제되고화학합성제제는이러한암세포의 DNA 복제를막아항암작용을나타내는것이특징이다. (1) 핵산알킬화제 (Alkylating Agents) 핵산알키화제는암세포의 DNA 에직접결합해 DNA 분자를사멸시키고 DNA 의구조 ( 이중나선구조 ) 에손상을주어암세포의성장및분열을막는다. 핵산알킬화제 화학물 알킬화제 작용기전 Bischloroethylamines Cyclophosphamide, melphalan, chlorambucil, ifosphamide, DNA 사슬연결 Aziridines Thiotepa, mitomycin c DNA 사슬연결 Nitrosoureas Carmustine, lomustine DNA 사슬연결 fotemustine, streptozotocin 메틸화 Tetrazines Dacarbazine 메틸화 temozolomide, mitozolomide DNA 사슬연결 Alkyl alkane Sulphonates Busulphan DNA 사슬연결 Non-classic agents Altretamine, procarbazine 메틸화 Platinum compounds Cisplatin, carboplatin, oxaloplatin DNA 사슬연결 자료 : Lancet Oncology, 한국과학기술정보연구원, 키움증권 (2) 대사길항제 (Anti-Metabolite) 대사길항제는암세포의성장에필요한생합성경로를저해시켜암세포를사멸시키는약물로 DNA와 RNA의구성성분인퓨린 (Purine) 과피리미딘 (Pyrimidine) 의생합성효소에정상대사물질들을결합시켜항암작용을나타낸다. 대사길항제 항대사물질 대사길항제 작용기전 피리미딘유도체 플루오로우라실 (5-FU), 시타라빈, 젬시타빈 대사물질결합 엽산유도체 메소프렉세이트 대사물질결합 퓨린유도체 메르캅토퓨린 (6-MP) 대사물질결합 자료 : 국립암센터, 키움증권 8

9 (3) 천연물유래알칼로이드제천연물유래알칼로이드제는세포의유사분열중염색체분리에필요한미세소관에결합, 구성물질인튜불린을파괴해세포분열을중지시키거나, 미세소관의작용자체를방해해염색체분리가되지않도록만들어항암작용을나타낸다. 천연물유래알칼로이드제 천연물질 천연물유래항암제 작용기전 Vinca Alkalroid 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 튜불린파괴 Taxane 파클리탁셀, 도세탁셀 미세소관방해 Antibiotics 독소루비신, 다우노루비신, 마이토마이신 DNA 합성방해 자료 : 국립암센터, 키움증권 (4) 호르몬제 호르몬제는호르몬에의존해성장하는암세포를대상으로성장시필요한호르몬을조절해항암작용을 나타내는약물이며에스트로겐, 프로게스테론, 부신피질호르몬등을조절해암성장을저지시킨다. 호르몬제제 호르몬물질 호르몬제 작용기전 부신피질스테로이드 프레드니손, 프레드니솔론 림프구분열억제 성호르몬 프로게스틴, 에스트로겐, 안드로겐 상반된호르몬주입 항에스트로젠 타목시펜 에스트로겐결합 자료 : 국립암센터, 키움증권 2. 생물학제제인체의면역계는질병을유발하는박테리아, 바이러스, 암세포등으로부터인체를보호하는특성을갖는다. 조혈모세포는인체의뼈속에존재하는혈액세포를생산하는골수에존재하며산소운반을담당하는적혈구, 몸에침입하는균들로부터인체를보호하는백혈구, 지혈을담당하는혈소판등을생산해내는세포이다. 림프구는백혈구의일종으로외부항원이인체에유입되었을때그숫자가증가하며림프구에는 B세포 (B cell) 와 T세포 (T cell) 로구분된다. B세포는체액성면역반응에주로작용하며면역항체를생성시키는역할을한다. T세포는골수에서생성되어흉선에서분화되고성숙하는림프구로세포면역반응에주된매개체로써의역할을주도하며세포독성 (Cytotoxic), 보조 (CD4, Helper), 억제 (CD8, Suppressor) T세포로구분된다. 세포독성 T세포는외부항원을가진세포를직접살상하고, 보조 / 억제 T세포는면역반응조절을담당한다. 자연살해세포 (NK Cell) 역시골수에서생성되어흉선에서성숙하는광범위한면역세포로 100가지이상의생화학적독소를갖고있어바이러스나암세포를인식해빠르게살상한다. 대식세포는체내에침입한비정상적인물질및변이된조직을효소를사용하여중화시키거나파괴시키는역할을한다. 9

10 인체의면역계, 림프구 백혈구일종 면역계 림프구 자연살해세포 (NK Cell) T 림프구 골수에서생성, 흉선에서성숙 세포독성 T 림프구 항원직접공격 B 림프구 보조 T 림프구 골수에서생성, 성숙 세포독성 T 림프구보조 B 림프구활성화 활성화된 B 림프구 기억세포 형질세포 자료 : 키움증권 생물학제제 구분 물질 기능 비고 인터페론 항바이러스, 면역조절, 세포증식억제 IFN-α, β, γ 사이토카인 인터루킨면역조절, 림프구의활성및독성증가 IL-2 조혈성장인자조혈모세포의분화, 성숙자극, 항암치료부작용보완 G-CSF, GM-CSF 종양괴사인자 암세포괴사시분비되는물질, 세포독성및세포증식억제 TNF-α, β 종양백신 수지상세포 항원전달과정과 T 세포의면역반응유도 Dendritic Cell 유전자치료제 DNA 물질 유전자교정및증폭, 면역강화및암세포자멸 CAR-T 자료 : 국립암센터, 키움증권 (1) 사이토카인 (Cytokine), 재조합사이토카인사이토카인은세포표면의수용체에결합해, 면역세포의활성, 생존기능을조절하는단백질이다. 사이토카인은면역세포를자극해, 면역세포의수를증가시키거나, 세포독성을활성화시켜면역반응을일으키는또다른사이토카인을생성해암세포를사멸시킨다. 사이토카인은대량생산이어려웠으나유전자공학의발달로재조합사이토카인을생산할수있게되면서치료제로널리사용될수있었다. 대표적인사이토카인으로는인터페론 (IFN-α, β, γ), 인터루킨 (IL-2), 조혈성장인자 (G-CSF, GM-CSF), 종양괴사인자 (TNF-α, β) 등이있다. 인터페론 (Interferon) 인터루킨 (Interleukin) 조혈성장인자 (G-CSF, GM-CSF) 종양괴사인자 (Tumor Necrosis Factor) 사이토카인중가장처음발견된물질로항바이러스기능과면역조절, 세포증식억제등의기능을갖는다. 인터페론은세포독성 T-림프구를자극하고자연살해세포와대식세포를자극해면역을증강시키며알파, 베타, 감마 (α, β, γ) 로구분된다. 이중항암제로가장널리사용되는것은인터페론알파 (α) 이다. 인터루킨은대식세포, 림프구에서분비되는면역조절물질로다양한면역반응에관여한다. 항암제로주로사용되는것은인터루킨-2(IL-2) 이며보조및세포독성 T 세포의증식과분화를늘려주고 B 세포, 대식세포, 자연살해세포등의활성및독성을증가시킨다. 조혈성장인자는조혈모세포의분화와성숙을자극하며항암치료시발생할수있는백혈구의감소로빈혈, 출혈, 감염등의부작용을예방한다. G-CSF(Granulocyte Colony Stimulating Factor) 는대장균에서생산되고과립구의분화, 성숙에관여해주로호중구감소증치료에사용된다. GM-CSF(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor) 는효모균에서생산되고다양한골수세포를증식, 분화, 항진시킬수있는특징을갖으며항암제를투여받은환자의호중구감소기간을단축시킨다. 암세포가세균에감염될경우괴사를일으킬수있고이때분비되는물질이종양괴사인자이다, 이물질은 TNF- 알파 (α) 와베타 (β) 로구분되는데주로종양세포에세포독성, 세포증식억제작용등을통해류마티스관절염, 건선등자가면역질환및항암제로사용된다. 대표적인제품으로는글로벌상위매출을달성한휴미라, 엔브렐, 레미케이드등항체의약품이주를이루고있으며이들은표적항암제의범주에도속하는치료제다. 10

11 (2) 종양백신종양백신은암세포에작용하는 T 세포의반응을유도해면역체계를자극하는약물이다. 대표적으로수지상세포 (Dendritic Cell) 을이용한치료제개발이이루어지고있다. 수지상세포는항원전달과정과 T 세포의면역반응을유도하는데기여를하는데, 이세포가염증신호를받으면수지상세포가분화되어림프절로이동, T세포의반응을유도한다. (3) 유전자치료제유전자치료제는정상적인유전자가존재하지않거나유전자에결함이있는경우이를교정또는증폭시켜질병을치료하는약물로, 질환을치료하기위해 DNA라는물질을인체의체세포에넣어주는개념이다. 유전자치료항암제는면역물질을생산해내는유전자를주입해면역을강화시키는방법과암세포조직자체를스스로사멸시키도록유도하는방법, 암억제유전자를주입하는방법등이사용된다. 유전자치료의핵심은질병의치료를위해서유전자를약물로사용하는것이며, 이러한유전자를정확한위치로전달하기위해서다양한형태의전달체들이이용되고있다. 가장많이이용되고있는유전자전달체는바이러스벡터로전체유전자치료연구의 68.5% 에서사용되고있으며, 그다음이플라스미드 DNA (17.8%), 그리고리포좀 (Liposome) 을이용한리포펙션 (Lipofection, 5.4%) 이그다음으로사용되고있다. 바이러스벡터중에서는아데노바이러스벡터가 22.3% 로가장많이이용되고있으며, 레트로바이러스 (19.6%), 벡시니아바이러스 (5.7%), 그리고아데노부속바이러스 (Adeno-Associated Virus, AAV, 5.6%) 가그다음으로사용되고있다. 유전자치료제주입방법 자료 : 키움증권 11

12 주요질환군별현황 개발단계별과제현황 유전자표지 53 단일환자임상 3 기타질환안과질환신경계질환 임상4상임상3상 2 75 심혈관질환 37 임상 2/3 상 20 심혈관질환감염성질환유전질환 임상 2 상 임상 1/2 상 암 1,331 임상 1 상 1, ,000 1,500 자료 : Nature, vol. 427, 2004 및 Gene Therapy Clinical Trials Worldwide 데이터베이스 (2014 년 6 월기준, 누적자료 ) ( 건 ) ,000 1,500 자료 : Nature, vol. 427, 2004 및 Gene Therapy Clinical Trials Worldwide 데이터베이스 (2014 년 6 월기준, 누적자료 ) 3. 표적항암제항암제는암세포뿐만아니라정상세포에도영향을끼치기때문에심각한부작용을나타내는경우가있다. 세포증식이왕성하게일어나는골수, 모낭, 위장관등의문제가많이발생하고백혈구의감소, 혈액응고저해, 세균감염및출혈, 구토등의부작용이발생한다. 또한오랜기간동안항암제를복용및투여할경우약물에대한내성이생겨, 더이상항암제의효과가줄어들어치료에실패하는경우도발생한다. 이러한이유로수많은연구기관및제약, 바이오업체들은암세포만을선택적으로살상하는표적항암제출시및개발에박차를가하고있다. 표적항암제는암세포의분자생물학적특성을고려해분자의표적이되는신호전달경로 (Signal Transduction Pathway), 신생혈관생성 (Angiogenesis) 등을차단및억제하는특성을갖는다. 다만표적항암제는암생성과정의특정인자만을공격하기때문에동종의암이라도특정표적인자가나타나는환자에게만효과가있다는단점이있다. 한눈에보는표적항암제 자료 : 에이치엘비, 키움증권 12

13 1) 신호전달경로억제제신호전달경로억제제는암세포의성장, 분열, 증식에관여하는신호전달물질을억제함으로써세포의활성을막는표적항암제이다. 신호전달경로를활성화하는물질들로는타이로신카이네이즈 (Tyrosine Kinase), 프로틴카이네이즈 C(Protein Kinase C) 등의효소가대표적이다. 카이네이즈는 (Kinase) 는인산화효소로도불리우는데, 세포내신호전달에광범위하게영향을끼치고세포간상호작용을조절한다. 인체내에는 500개이상의인산화효소가존재하고이들은환경조건이나신호에따라반응을하게된다. 이러한요소들이비정상적또는과도하게활성화될경우암또는기타질병을유발하게된다. 인간상피세포성장인자 (Human Epidermal Growth Factor Receptor_EGFR) 길항제 인간상피세포성장인자수용체 (Human Epidermal Growth Factor Receptor_EGFR) 가 리간드 라는물질과결합하면서타이로신카이네이즈 (TK) 가활성화되고, 세포내부로세포성장신호를전달해암세포의성장과전이를유발한다. EGFR 타겟길항제는단일클론항체또는 Small Molecule 화합물을이용해 TK 의활성을억제하는항암제이다. 인간상피세포성장인자수용체는 HER1, HER2, HER3, Her4 등이대표적인수용체이며, 단일클론항체치료제인허셉틴 (Trastumab), 아비툭스 (Cetuximab) 등이있으며 Small Molecule 화합물항암제로는글리벡 (Imatinib), 이레사 (Gefitinib), 타쎄바 (Erlotinib) 등이대표적인항암제이다. EGFR 타겟길항제개발현황 Class Target Name Trade Name Company Approcal Indication 1st G. Rev. TKI EGFR Gefitinib Iressa Astra Zeneca 2003/05(FDA) NSCLC 1st G. Rev. TKI EGFR Erlotinib Tarceva Roche 2004/11(FDA) NSCLC 1st G. Rev. TKI EGFR/Her2 Lapatinib Tykerb GSK 2007/03(FDA) Breast 1st G. Rev. TKI EGFR Icotinib Conmana Zhejang Beta 2011/06(China) NSCLC 2nd G. Irrev. TKI EGFR/Her2/Her4 Afatinib Gilotrif Behringer Ingelheim 2013/07 (FDA) NSCLC 2nd G. Irrev. TKI EGFR/Her2/Her4 Dacomitinib Pfizer Plll (2failed, 1 Ongoing) NSCLC 2nd G. Irrev. TKI EGFR/Her2/Her4 Neratinib Puma Biotech Plll Breast 3rd G. Irrev. TKI EGFR T790M Rociletinib(CO-1686) Clovis Plll NSCLC 3rd G. Irrev. TKI EGFR T790M AZD9291 Astra Zeneca Plll NSCLC 3rd G. Irrev. TKI EGFR T790M HM61713 Hanmi/BE Plll NSCLC mab (chimeric) EGFR Cetuximab Erbitux BMS/Nerck KGaA 2004/02 (FDA) Colon maab (fully human) EGFR Panitumumab Vertibix Amgen 2006/09 (FDA) Colon 자료 : 항암신약개발사업단, 키움증권 2) 신생혈관생성 (Angiogenesis) 억제제암세포가생성되어생존하고성장하기위해서는산소및영양이공급되어야한다. 이를위해서종양조직주변으로신생혈관이생성되고이혈관들을통해암세포가산소와영양을공급받아성장하게된다. 신생혈관생성억제제는종양조직주변에신생혈관이생성되는것을억제하는표적항암제이다. 혈관내피세포성장인자 (Vascular Endothelial Growth Factor_VEGF) 억제제 암세포는혈관내피세포성장인자를분비하고, 분비된성장인자는혈관표면의 VEGFR(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) 과결합하게된다. 이후타이로신카이네이즈 (TK) 가활성화되어신생혈관들이종양조직주변부에생성되어종양조직이성장하고전이될수있는환경을만들어준다. VEGF 억제제는이러한경로를차단해신생혈관생성을억제한다. 이때에도단일클론항체또는 Small Molecule 화합물이사용되며대표적인단일클론항체치료제는아바스틴 (Bevacizumab), Small Molecule 화합물항암제로는수텐 (Sunitinib), 넥사바 (Sorafenib) 등이있다. 13

14 VEGF 에의한신생혈관생성 암세포의신생혈관생성 자료 : The Angiogenesis Foundation, Inc., National Caner Institute, 2009 자료 : The Angiogenesis Foundation, Inc., National Caner Institute, 2009 대표적인신생혈관생성억제제 상품명 성분명 회사명 특징 아바스틴 Bevacizumab 제넨텍 주사용항암제 VEGF 의수용체에대한단일클론항체 전이성대장암 1 차요법, 비소세포성폐암에도사용 수텐트 Sunitinib 화이자 경구용항암제, 단독요법가능 VEGFR 과혈소판유래성장인자수용체의 TK 수용체억제 진행성신세포암, 위장관기저종양 넥사바 Sorafenib 바이엘 / 오닉스 경구용항암제, 단독요법가능 진행성신세포암, 간암 자료 : 생명공학정책연구원, 키움증권 신호전달경로차단 VS 신생혈관억제 신생혈관생성억제제 자료 : 에이치엘비 자료 : 에이치엘비 14

15 항암제개발동향 항암제시장은전세계의약품시장에서가장높은비중을차지하고있으며질환별치료제시장에서도가장높은성장률을나타내고있다. 이러한이유로글로벌다국적제약사들은경쟁적으로표적항암제개발을진행하고있고, 표적항암제를개발하고있는바이오업체에대한 M&A도증가하고있다. 또한항암치료시기존표적항암제와면역치료제를복합적 (Combination) 으로투여할경우, 보다더효과적으로암세포의성장억제및세포사멸을유도할수있다는임상자료및논문자료가발표되면서기업간항암제공동개발 Case도증가하고있는상황이다. 현재주목받고있는물질로 BTK 억제제 (Bruton s Tyrosine Kinase Inhibitor) 가있다. 이물질은면역세포 B cell의활성화에기여하는효소를차단해항암효과를나타내는면역항암제의일종으로볼수있다. 또한항암제이외에도자가면역질환인류마티스관절염치료제로사용될수있다. BTK 억제제가치에대한사례로글로벌제약사애브비가 BTK 억제제인 이브루티닙 을개발 ( 얀센과공동개발 ) 한미국바이오업체인파마사이클릭스사를 210억달러에인수한사례가있으며, 2015년한미약품이일라이릴리와약 7억달러규모의라이선스아웃계약을체결한면역치료제 HM71224 도자가면역이상에따른류마티스관절염을치료하는 BTK 억제제이다. 향후 Kinase 억제제를활용한항암제개발의성공가능성이매우높을것으로예상하며, 해당물질을중심으로신약개발을하고있는제약, 바이오업체들 ( 한미약품, LSKB( 에이치엘비자회사 ), 오스코텍등 ) 의 R&D 성과가기대된다. 그밖에도 BMS가흑색종과폐암을각각의적응증으로개발한예보이 (CTLA-4 저해제 ), 옵디보 (PD1/PD-L1 저해제 ), 머크가흑색종을적응증으로개발한키트루다 (PD1/PD-L1 저해제 ) 등이발매가되었고, 다양한기전의면역항암제가개발되고있다. 한편항체와화학합성치료제를결합하는 ADC(Antibody Drug Conjugation) 기술을활용한항암제개발도진행중에있다. 이방법은암세포만을선택적으로인식하는항체에기존항암제보다훨씬강한화학합성치료제를안정적으로붙여, 신진대사중에는항체에붙어독성을띄지않다가암세포표면이나종양조직내에서약이배출되는방법이다. 해당기술을활용해항암제를개발하는기업은시애틀제네틱스 (Seattle genetics) 와이뮤노젠 (immunogene) 등이잘알려져있고, 국내업체는레고캠바이오, 알테오젠등이있다. 최근차세대항암제로주목을받고있는한가지는 CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T cell) 기술을활용한새로운면역항암제가있다. 이기술은암환자의 T cell을추출하고항체의바이러스벡터를활용하여암세포의특이적인키메릭수용체 (CAR) 를발현시킨다. 이후환자에게재주입하여암세포를선택적으로사멸하면서정상세포의손상은최소화할수있는항암제이다. CAR-T는항체치료제기술, 유전자치료제기술, 세포치료제기술이총망라된것으로글로벌 Big Pharma 및바이오기업들이앞다투어개발을진행하고있다. 이와관련해서글로벌바이오기업인암젠이전이성흑생종을적응증으로한 T- VEC( 제품명 : Imlygic) 의미국및유럽품목승인을받은바있다. 글로벌항암제개발트렌드 1 상에서승인가능성및임상성공률 ( 치료제별 ) 4% 5% 3% 4% 6% 17% 7% 8% 9% 27% 10% 자료 : 항암신약개발사업단, 키움증권 (%) Phase 2 ( 좌 ) Immunotherapy Immunotherapy 80 Phase 3 ( 좌 ) ADC ADC PI3K/AKT/mTOR signaling PI3K/AKT/mTOR EGFR ramily signaling signaling 60 EGFR RAS-RAF-MEK-ERK ramily signaling pathway inhibitor RAS-RAF-MEK-ERK Other KI pathway inhibitor 40 Other HGF/MET KI signaling HGF/MET Apoptosis signaling 20 Apoptosis Cell cycle 0 Cell VEGFR cycle VEGFR Others Others Other Infectious disease Autoimmune Endocrine Respiratory All diseases Neurology Cardiovascular Oncology Other Infectious disease Autoimmune Endocrine Respiratory All diseases 자료 : Nature Biotechnology, 2014, 키움증권 Neurology Cardiovascular Oncology (%)

16 해외 BTK 억제항암제및개발현황 Drug Company Indication Status Mantle cell lymphoma Nov.2013 Ibrutinib Janssen, Abbvie(Pharmacyclics) Chronic lymphocytic leukemia (CLL) Feb.2014 CLL-17p deletion Jul.2014 Waldenstrom macroglobulinemia Jan.2015 ACP-196 Acerta Pharma BV B cell malignancies Phase1,2,3 Rheumatoid Arthritis Phase2 CC-292 Celgene Corporation B cell malignancies Phase1 Rheumatoid Arthritis Phase2 BGB-3111 BeiGene B cell malignancies Phase1 ONO/GS-4059 Gilead Sciences(Ono Pharma) B cell malignancies Phase1 HM71224 Eil Lilly(Hanmi Pharma) Rheumatoid Arthritis Phase1 PRN1008 Principia Biopharma Autoimmone disease Phase1 자료 : 에이치엘비 (LSKB), 키움증권 차세대면역항암제 CAR-T 기술 자료 : 바이로메드 해외 CAR-T 관련개발현황 연구집단 회사 Co-stimulatory domain Vector delivery 펜실베니아주립대학 Novartis 4-1BB Lentiviral Memorial Sloan Kettering Juno CD28 Retroviral Fred Hutchinson Juno 4-1BB Lentiviral NCI (NIH) Kite Pharma CD28 Retroviral Baylor Bluebird/Celgene CD28 Retroviral MD 앤더슨 Ziopharm/Intrexon CD28, now changing to 4-1BB 파스퇴르연구소 Cellectis/Pfizer r 4-1BB Lentiviral Baylor Bellicum MyD88 and CD40 (dual co-stim domain) Retroviral 다트머스대학 Cardio3 None (has DAP-10 transmembrane section) Retroviral 자료 : Evaluate Pharma, 키움증권 16

17 기업분석 한미약품 BUY(Reinitiate)/ 목표주가 980,000 원 (128940) 글로벌빅파마못지않은항암제개발능력 에이치엘비 Not rated (028330) 자회사 LSKB 의항암제개발에관심주목 17

18 한미약품 (128940) BUY(Reinitiate) 주가 (1/29) 701,000원목표주가 980,000원동사는시장성있는 R&D에대한집중투자, 지난해글로벌빅파마들과의대규모기술수출계약을통해 R&D 능력인정을높게평가받았습니다. 또한기존기술이전한파이프라인들은고성장하고있는글로벌항암제시장과당뇨병치료제시장에서블록버스터급신약으로자리잡을가능성이높아보입니다. 향후임상진행별기술료유입이발생하면서펀더멘털역시강화될것으로판단됩니다. Stock Data KOSPI (1/29) 1,912.06pt 시가총액 73,150억원 52주주가동향 최고가 최저가 831,482원 94,536원 최고 / 최저가대비등락 % % 주가수익률 절대 상대 1M -4.8% -2.1% 6M 60.5% 71.0% 1Y 636.2% 651.2% Company Data 발행주식수 10,435천주 일평균거래량 (3M 203천주 외국인지분율 9.00% 배당수익률 (15.E) 0.00% BPS(15.E) 52,769원 주요주주 한미홀딩스 41.37% 신동국 9.13% 국민연금공단 8.71% Price Trend ( 원 ) 수정주가 ( 좌 ) 1,000,000 상대수익률 ( 우 ) 800, , , ,000 0 '15/1 '15/5 '15/9 '16/1 (%) 글로벌빅파마못지않은항암제개발능력 다수의항암제파이프라인보유 Poziotinib(Pan Her 저해제, 폐암 ), HM61713(EGFR 변이세포선택작용, 폐암 ), HM95573(RAF inhibitor, 고형암 ) 등다양한표적항암제파이프라인을보유. 일부항암제는이미스펙트럼사및루예사, 베링거잉겔하임등에라이선스아웃계약을체결. LAPS COVERY 플랫폼기술을적용한다양한신약개발 2015년사노피와대규모라이선스아웃계약을체결한퀀텀프로젝트 ( 당뇨, 비만 ) 의기술료유입을통해기존 R&D 파이프라인의임상진행가속화및추가적인신약물질발굴, 권리획득등글로벌제약사로도약할기회. Laps-rHGH는지속형인성장호르몬치료제이며 1주 1회제형으로개발중이며기술이전기대감유효. 북경한미약품의두자릿수성장이가능 북경한미는최근 2년여간중국정부의규제강화, 신제품부재등으로외형성장이정체되었으나, 올해를기점으로주력품목인마미아이 ( 유아용정장제 ) 매출이회복될것으로예상. 대규모성단위국공립병원입찰기회가본격적으로집중되며 3개년평균 17.6% 성장세지속기대. 투자지표, IFRS 연결 E 2016E 2017E 매출액 ( 억원 ) 7,301 7,613 9,288 10,876 12,714 보고영업이익 ( 억원 ) ,126 1,367 핵심영업이익 ( 억원 ) ,126 1,367 EBITDA( 억원 ) ,373 1,625 세전이익 ( 억원 ) ,149 1,323 순이익 ( 억원 ) ,028 지배주주지분순이익 ( 억원 ) EPS( 원 ) 4,559 3,432 1,003 6,028 6,928 증감율 (%YoY) PER( 배 ) PBR( 배 ) EV/EBITDA( 배 ) 보고영업이익률 (%) 핵심영업이익률 (%) ROE(%) 순부채비율 (%)

19 투자포인트및 Valuation 당사는동사에대해목표주가 980,000 원과투자의견은 Buy 를제시하며커버리지를개시한다. 투자포 인트는다음과같다. 1) 동사는표적항암제개발에서글로벌빅파마못지않은개발능력을바탕으로 Poziotinib(Pan Her 저해제, 폐암 ), HM61713(EGFR 변이세포선택작용, 폐암 ), HM95573(RAF inhibitor, 고형암 ) 등다양한표적항암제파이프라인을보유하고있다. 이들파이프라인중 Poziotinib, HM61713 등의항암제는이미스펙트럼사및루예사, 베링거잉겔하임등에라이선스아웃계약을체결하는등글로벌제약사로부터항암제개발능력을인정받았다. 이외에도자가면역질환치료제 HM71224(BTK 억제제, 류마티스관절염 ) 역시일라이릴리에라이선스아웃을하였다. 2) 동사의 LAPS COVERY 플랫폼기술을적용한다양한신약개발이이뤄질것으로보이며, 2015년사노피와대규모라이선스아웃계약을체결한퀀텀프로젝트 ( 당뇨, 비만 ) 의기술료유입을통해기존 R&D 파이프라인의임상진행가속화및추가적인신약물질발굴, 권리획득등글로벌제약사로도약할기회를맞은것으로판단된다. 3) 연결대상자회사북경한미약품의두자릿수성장이가능할것으로전망된다. 북경한미는최근 2년여간중국정부의규제강화, 신제품부재등으로외형성장이정체되었으나, 올해를기점으로주력품목인마미아이 ( 유아용정장제 ) 매출이회복될것으로예상되는만큼재차두자릿수성장이가능할것으로보인다. 목표주가 980,000원은한미약품의영업가치와북경한미약품의지분가치를합산해주당 290,000원을산정하였고추가적으로 DCF 모델을이용해지속형당뇨병치료제, 지속형호중구감소증치료제, 류마티스관절염치료제, 표적항암제등신약파이프라인의가치를주당 690,000으로산정해합산하였다. 당사는동사에대해시장성있는 R&D에대한집중투자, 지난해글로벌빅파마들과의대규모기술수출계약을통한 R&D 능력인정등을높게평가한다. 또한고성장하고있는글로벌항암제시장과당뇨병치료제시장에서블록버스터급신약으로자리잡을가능성이높아보이는만큼임상진행별기술료유입이발생하면서펀더멘털역시강화될것으로판단된다. 국내의약품시장에서의영업력도인정받고있는가운데북경한미를통해고성장하고있는중국의약품시장에서의선전도지속될것으로보인다. 따라서목표주가는 R&D 비즈니스의성과, 영업강화에따른외형성장, 대규모기술이전계약으로 R&D 비용절감효과등을감안하면적정하다는판단이다. 19

20 한미약품 Valuation Table 산정내역 비고 가. 북경한미약품주당지분가치 ( 원 ): 적정가치 * 73.8%( 지분율 ) 94,077 북경한미약품 2016년예상순이익 ( 억원 ) - 위안화환율 175원가정 414 적정PER( 배 ): 향후 3년평균순이익증가율 30%, 품목허가단축, 30.0 PEG 1배적용 - 중국영업환경개선으로두자리수외형성장지속마미아이회복 적정가치 ( 억원 ) 12,422 실질지분가치 (73.8% 지분고려, 억원 ) 9,168 나. 한미약품본업주당가치 ( 원 ) 194, 년예상순이익 ( 북경한미약품지분적용순이익과 BTK Inhibitor 기술료제외 ) 474 적정PER: R&D 투자 ( 상위사평균의 2배 ) : 지속적인파트너링에따른개발비절감효과발생 40.0 글로벌 R&D 파이프라인다수 다. 지속형당뇨병치료제 (EXENDIN-4) 주당가치 ( 원 ) : DCF, 할인율 5.8%(WACC) - 미국임상2상후기완료 ( 사노피파트너링완료 ) 358,569 성공확률 70% 가정 라. 지속형백혈구감소증치료제 (G-CSF) 주당가치 ( 원 ) : DCF, 할인율 5.8%(WACC) - 미국임상3상 ( 스펙트럼파트너링완료 ) 43,905 성공확률 70% 로가정 마. 퇴행성관절염치료제 (BTK Inhibitor) 주당가치 ( 원 ) : DCF, 할인율 5.8%(WACC) - 유럽임상1상완료 ( 릴리파트너링완료 ) 66,626 성공확률 30% 로가정 바. 표적항암제 (Poziotinib, 2세대 ) 주당가치 ( 원 ) : DCF, 할인율 5.8%(WACC) - 임상2상진입 ( 스펙트럼, 루예파트너링완료 ) 45,606 성공확률 30% 로가정 사. 표적항암제 (EMSI, 3세대 ) 주당가치 ( 원 ) : 금년 2분기미국임상2상진입, BTK Inhibitor 가치의 10% 프리미엄 ( 파트너링완료 ) 73,289 성공확률 30% 로가정 아. Insulin+GLP-1 Combo 주당가치 ( 원 ) : DCF, 할인율 5.8%(WACC) - 임상1상진입 ( 사노피파트너링완료 ) 103,300 성공확률 25% 로가정 합계 ( 원 ) : 가 + 나 + 다 + 라 + 마 + 바 + 사 + 아 980,106 자료 : 키움증권추정 한미약품 Valuation 차트 ( 원 ) 800, , , ,000 0 자료 : 키움증권 기존변경 94, , ,295 북경한미지분가치본사영업가치파이프라인가치 신약 R&D 파이프라인가치비중 73,289 45,606 66, ,295원 358, ,300 43,905 자료 : 키움증권 GLP-1 Monthly G-CSF Tri-weekly GLP-1 + Insulin Combo Weekly BTK Inhibitor Poziotinib (Pan-HER Inhibitor) EGFR Mutant Selective Inhibitor 20

21 글로벌빅파마못지않은표적항암제개발능력동사는표적항암제개발에서글로벌빅파마못지않은개발능력을바탕으로 Poziotinib(Pan Her 저해제, 폐암 ), HM61713(EGFR 변이세포선택작용, 폐암 ), HM95573(RAF inhibitor, 고형암 ) 등다양한표적항암제파이프라인을보유하고있다. 이들파이프라인중 Poziotinib, HM61713 등의항암제는이미스펙트럼사및루예사, 베링거잉겔하임등에라이선스아웃계약을체결하는등글로벌제약사로부터항암제개발능력을인정받았다. 이외에도자가면역질환치료제 HM71224(BTK 억제제, 류마티스관절염 ) 역시일라이릴리에라이선스아웃을하였다. 동약물은항암제로도개발이가능하기때문에파이프라인가치가더욱증가할것으로기대된다. Poziotinib 은국내임상 2 상진행중으로 Her-2 와 EGFR 의다중표적항암제이다. 동약물은비소세포 성폐암, 위암, 유방암을적응증으로개발중에있으며미국스펙트럼사, 중국루예사에라이선스아웃 됐다. 두회사모두계약규모는공개되지않았다. HM61713은 EGFR 변이를억제하는내성표적폐암신약이다. 지난해동사는독일베링거잉겔하임과한국, 중국을제외한글로벌에대한권리를이전하였고, 이어중국자이랩사와도중국내권리이전계약을체결했다. 베링거잉겔하임과의계약규모는계약금 5,000만달러, 마일스톤 6.8억달러이며, 자이랩과의계약규모는계약금 700만달러, 마일스톤 9,200만달러규모에이른다. HM61713의개발이완료될경우기존의표적항암제 ( 비소세포폐암 ) 인타세바 (2014년매출액 15억달러, 제넨텍제품을아스텔라스가판매 ), 이레사 (2014년매출액 6.2억달러, 아스트라제네카제품 ) 에대응할만한블록버스터급품목으로성장가능할것으로전망된다. 이외에도 RAF-Inhibitor로 BRAF/N-RAS 변이암에선택적으로작용하는 HM95573이개발중에있으며국내에서임상1상을진행중에있다. HM71224는자가면역질환인류마티스관절염을적응증으로하는 BTK 억제제이다. 현재항암제로개발중에있지는않지만같은 BTK 억제제인 이브루티닙 ( 파마사이클릭 ) 은만성림프구성백혈병, 비호지킨림프종등항암제로개발되어출시가되었으며 2014년매출액은약 5억달러수준의블록버스터급항암제로자리잡았다. 동약물은일라이릴리에기술이전됐으며계약규모는계약금 5,000만달러, 마일스톤 6.9억달러수준이다. 한미약품의주요합성신약파이프라인 질환프로젝트특성연구전임상 임상 1 상 임상 2 상 임상 3 상 Poziotinib KR 항암 HM 차치료제 : kr, US, TW, MA 2 차치료제 : kr HM95573 kr 자가면역 HM71224 EU 자료 : 한미약품, 키움증권 21

22 LAPS COVERY 플랫폼기술을적용한다양한신약개발포텐셜동사의 Laps Covery 플랫폼기술을적용한다양한신약개발이이뤄질것으로보이며, 2015년사노피와대규모라이선스아웃계약을체결한퀀텀프로젝트 ( 당뇨, 비만 ) 의기술료유입을통해기존 R&D 파이프라인의임상진행가속화및추가적인신약물질발굴, 권리획득등글로벌제약사로도약할기회를맞은것으로판단된다. 동사는지난 21일열린한미오픈이노베이션포럼에서 HM Ventures( 벤처캐피탈 ) 설립및정부, 학계와의신약개발공동연구에큰폭의지원을할것을발표한바있다. Quantum Project라고알려진 Laps-EXENDIN-4, Laps-Insulin, Laps-Insulin- Combo는프랑스사노피사에기술이전계약이되었으며당시계약금으로 4억유로, 단계별마일스톤으로 35억유로규모의라이선스아웃계약을체결해큰화제가되었다. 퀀텀프로젝트는 LAPS Covery 플랫폼기술을당뇨병에적용한지속형당뇨병치료제이다. Laps-EXENDIN-4는 GLP-1( 글루카곤펩타이드유사체 ) 물질을활용한지속형당뇨병치료제로 4주에 1회 ( 또는 2주회 1회 ) 맞는단백질의약품이다. 기존시판되는약물은 1일 2회 ( 바이에타 ), 1일 1회 ( 빅토자 ) 등이있고 1주일 1회제형 ( 바이듀레온 ) 이 2015년 1월에시판허가를받았다. 바이에타는현재 7억달러의매출을기록하고있고빅토자는 2009년말에출시, 3년차인 2011년에 10억달러의매출을기록했다. 따라서지속형당뇨치료제의임상이완료될경우, 기존출시된당뇨치료제대비높은유효성과사용편의성을나타낼것으로보이는만큼해당시장에서의점유율을빠르게확대해나갈것으로보이며, 제품매출에따른두자릿수로열티수취역시동사펀더멘털요인을강화하는요인이될것이다. HM12525A는 Quantum Project와유사한신약후보물질이며, 옥시토모듈린기반의당뇨및비만치료제로개발되고있다. HM12525A 역시지난해미국얀센 (J&J 자회사 ) 사로기술이전되었고, 계약규모는계약금 1.05억달러와마일스톤 8.1억달러규모이다. 일반적으로당뇨환자의약 70% 이상이비만환자인점을감안하면당뇨와비만을동시에타겟으로하는시장역시높은성장성을나타낼것으로기대된다. Laps GCSF는지속형호중구감소증치료제로 3주에 1회맞은단백질의약품이다. 2012년미국 FDA 에서임상1상을완료하고임상2상진입단계에서미국의 Spectrum사에마일스톤 2.4억달러를받는조건, 판매후순매출액의 15% 를경상기술료를받는조건으로한국, 일본, 중국을제외한전세계판권을매각했다. Laps GCSF는미국임상2상부터현지파트너사가개발비전액을부담했으며, 현재임상3 상진행중에있다. Laps Covery 플랫폼기술을적용한파이프라인중기술이전계약이기대되는약물이남아있다. Laps-rHGH는지속형인성장호르몬치료제이며 1주 1회제형으로개발중에있다. 인성장호르몬은주로왜소증소아에게주로투여하는약물로환자가소아이기때문에주사맞는것에대한불편함해소가매우중요하다. 22

23 한미약품의 LAPS COVERY 플랫폼기술적용파이프라인현황 프로젝트특성연구전임상 임상 1 상 임상 2 상 임상 3 상 Efpeglrnstide US, EU Quantum Project HM12470 US LAPS Insulin Combo US, EU Dual Agonist HM12525A EU 자료 : 한미약품, 키움증권 당뇨병치료제시장규모 LAPS-COVERY 플랫폼기술 자료 : 한미약품, 키움증권 자료 : 한미약품 23

24 연결대상자회사북경한미약품두자릿수성장회복 연결대상자회사북경한미약품의두자릿수성장이가능할것으로전망된다. 북경한미는최근 2년여간중국정부의규제강화, 신제품부재등으로외형성장이정체되었으나, 올해를기점으로주력품목인마미아이 ( 유아용정장제 ) 매출이회복될것으로예상되는만큼재차두자릿수성장이가능할것으로보인다. 마미아이 ( 어린이정장제 ) 는 2015년상반기까지도매상유통재고소진이마무리되면서매출이대폭회복될것으로보이고, 최근 2년간보류되었던대규모성단위국공립병원입찰기회가본격적으로집중되는데다, 중국정부의품목허가관련지연문제도올해상반기를기점으로점진적으로해결될것이기때문이다. 북경한미약품의 3개년평균매출액성장률은마미아이의매출회복효과로약 17.6% 수준을나타낼것으로전망된다. 북경한미약품매출액성장률추이및전망 ( 백만위안 ) 2,000 1,500 CAGR % 1,000 CAGR % E 2016E 자료 : 키움증권추정 24

25 포괄손익계산서 ( 단위 : 억원 ) 재무상태표 ( 단위 : 원, 배, %) 12월결산, IFRS 연결 E 2016E 2017E 12월결산, IFRS 연결 E 2016E 2017E 매출액 7,301 7,613 9,288 10,876 12,714 유동자산 4,518 5,377 6,055 7,491 9,131 매출원가 3,137 3,388 3,901 4,584 5,359 현금및현금성자산 ,195 2,002 2,900 매출총이익 4,165 4,225 5,387 6,292 7,355 유동금융자산 판매비및일반관리비 3,546 3,881 5,015 5,166 5,988 매출채권및유동채권 2,363 3,068 2,732 3,021 3,346 영업이익 ( 보고 ) ,126 1,367 재고자산 1,058 1,331 1,574 1,783 2,084 영업이익 ( 핵심 ) ,126 1,367 기타유동비금융자산 영업외손익 비유동자산 4,291 4,956 5,307 5,612 5,919 이자수익 장기매출채권및기타비유동채권 배당금수익 투자자산 외환이익 유형자산 2,594 3,279 3,455 3,539 3,620 이자비용 무형자산 외환손실 기타비유동자산 관계기업지분법손익 자산총계 8,809 10,333 11,361 13,103 15,050 투자및기타자산처분손익 유동부채 2,339 1,824 2,349 2,894 3,545 금융상품평가및기타금융이익 매입채무및기타유동채무 976 1,256 1,532 1,794 2,097 기타 단기차입금 1, ,029 법인세차감전이익 ,149 1,323 유동성장기차입금 법인세비용 기타유동부채 유효법인세율 (%) 7.8% -18.7% 68.0% 22.3% 22.3% 비유동부채 1,841 2,617 2,962 3,262 3,528 당기순이익 ,028 장기매입채무및비유동채무 지배주주지분순이익 ( 억원 ) 사채및장기차입금 1,531 2,254 2,504 2,702 2,852 EBITDA ,373 1,625 기타비유동부채 현금순이익 (Cash Earnings) ,140 1,287 부채총계 4,180 4,441 5,311 6,155 7,073 수정당기순이익 ,014 자본금 증감율 (%, YoY) 주식발행초과금 3,109 4,016 4,016 4,016 4,015 매출액 이익잉여금 ,649 2,492 영업이익 ( 보고 ) 기타자본 영업이익 ( 핵심 ) 지배주주지분자본총계 4,094 5,275 5,406 6,143 6,987 EBITDA 비지배주주지분자본총계 지배주주지분당기순이익 자본총계 4,629 5,892 6,051 6,948 7,976 EPS 순차입금 1,712 1,743 1, 수정순이익 총차입금 2,809 2,722 3,177 3,593 3,993 현금흐름표 ( 단위 : 억원 ) 투자지표 ( 단위 : 원, 배, %) 12월결산, IFRS 연결 E 2016E 2017E 12월결산, IFRS 연결 E 2016E 2017E 영업활동현금흐름 ,037 주당지표 ( 원 ) 당기순이익 ,028 EPS 4,559 3,432 1,003 6,028 6,928 감가상각비 BPS 42,479 50,547 52,769 58,791 66,769 무형자산상각비 주당EBITDA 9,233 5,785 5,111 11,302 13,352 외환손익 CFPS 8,054 6,639 3,219 9,383 10,571 자산처분손익 DPS 지분법손익 주가배수 ( 배 ) 영업활동자산부채증감 PER 기타 PBR 투자활동현금흐름 EV/EBITDA 투자자산의처분 PCFR 유형자산의처분 수익성 (%) 유형자산의취득 영업이익률 ( 보고 ) 무형자산의처분 영업이익률 ( 핵심 ) 기타 EBITDA margin 재무활동현금흐름 순이익률 단기차입금의증가 -1, 자기자본이익률 (ROE) 장기차입금의증가 투하자본이익률 (ROIC) 자본의증가 안정성 (%) 배당금지급 부채비율 기타 순차입금비율 현금및현금성자산의순증가 이자보상배율 ( 배 ) 기초현금및현금성자산 ,195 2,002 활동성 ( 배 ) 기말현금및현금성자산 ,195 2,002 2,900 매출채권회전율 Gross Cash Flow ,022 1,265 재고자산회전율 Op Free Cash Flow 468-1, 매입채무회전율

26 26 에이치엘비 (028330) Not Rated 주가 (1/29) 20,450원동사는중소기업임에도불구하고차세대미래의약품에대한투자를확대하고있으며, 주력하고있는 R&D 파이프라인역시글로벌빅파마들이집중투자또는개발하고있는시장성있는항암제이기때문에아파티닙임상진행및상업화, 2nd 파이프라인임상진입등을감안할경우동사기업가치에대한 Potential 은한단계업그레이드될것으로기대됩니다. Stock Data KOSDAQ (1/29) pt 시가총액 7,275억원 52주주가동향 최고가 최저가 42,200원 10,150원 최고 / 최저가대비등락 % % 주가수익률 절대 상대 1M -6.4% -7.7% 6M -21.3% -15.9% 1Y 117.6% 89.0% Company Data 발행주식수 35,578천주 일평균거래량 (3M 492천주 외국인지분율 0.86% 배당수익률 (15.E) 0.00% BPS(15.E) 890원 주요주주 진양곤 18.06% 김영세 1.27% Price Trend ( 원 ) 수정주가 ( 좌 ) 50,000 상대수익률 ( 우 ) 40,000 30,000 20,000 10,000 0 '15/1 '15/5 '15/9 '16/1 (%) 자회사 LSKB의항암제개발에관심주목 경구용표적항암제 Apatinib 에투자할수있는유일한방법 미국소재의연결대상자회사 LSK Biopartners를보유, LSKB는경구용표적항암제인 아파티닙 (Apatinib) 을개발중이며, 아파티닙은중국에서위암을적응증으로이미판매. 지난해약 500억원이상의중국내매출을기록. DCF에근거한아파티닙의신약가치는 1.95조원으로추정, 동사의 LSKB 지분율을감안시동사에게귀속되는아파티닙의가치는약 1,15조원수준으로판단. BTK 저해제 LSK-1401 을 2 nd 파이프라인으로확보 LSK-1401 은대표적인 BTK 억제제로선택성을높여약물의효과를높였고원하는기능에만집중적으로타겟팅. 변이된암세포에도효과적인항암효과를나타내며경구용제제로개발이가능해시장성이높을듯. 자회사라이프리버의희귀의약품바이오인공간 라이프리버라는 바이오인공간 을개발하는업체도자회사로보유, 라이프리버가개발중인바이오인공간은간이식이전급성간부전으로인한사망률을낮출수있는치료제. 투자지표, IFRS 연결 E 2016E 2017E 매출액 ( 억원 ) 보고영업이익 ( 억원 ) 핵심영업이익 ( 억원 ) EBITDA( 억원 ) 세전이익 ( 억원 ) 순이익 ( 억원 ) 지배주주지분순이익 ( 억원 ) EPS( 원 ) 증감율 (%YoY) N/A N/A N/A PER( 배 ) ,622.6 PBR( 배 ) EV/EBITDA( 배 ) 보고영업이익률 (%) 핵심영업이익률 (%) ROE(%) 순부채비율 (%)

27 투자포인트 동사에대한투자포인트는다음과같다. 1) 동사는미국소재의연결대상자회사 LSK Biopartners( 지분율 : 59.19%_2015년3Q 기준 ) 를보유하고있다 LSKB는경구용표적항암제인 아파티닙 (Apatinib) 을개발중이며, 아파티닙은중국에서위암을적응증으로이미판매가되었으며지난해약 500억원이상의중국내매출을기록했다. 아파티닙의중국판매는판권을보유하고있는헹루이사 ( 항서제약사 ) 가담당하고있다. 아파티닙은현재한국과미국에서임상2a상을완료하였고지난 1월말미국 임상종양학회 (ASCO) Gastrointestinal Cancers 심포지움 에서그결과를발표했다. 현재동사는경구용표적항암제아파티닙의임상진행에따라글로벌제약사와라이선스아웃을추진하고있기때문에신약모멘텀은여전히유효한것으로판단된다. 또한고성장하고있는항암제시장에서상업화가완료되면미국내매출확대에따른로열티수익도기대해볼만하다. 2) LSKB는아파티닙이외에도 BTK 저해제 LSK-1401 을 2 nd 파이프라인으로확보하고있다. LSK 은대표적인 BTK 억제제로 Kinase 치료시선택성을높여약물의효과를높였고원하는기능에만집중적으로타겟팅할수있어경구용제제로개발이가능하다. 또한변이된암세포에도적용되어효과적인항암치료가가능하며, 항암제외에도자가면역질환인류마티스관절염까지적응증을확대할수있다. LSK-1401은내년부터말기암환자를대상으로본격적인임상연구가시작될것으로예상된다. 3) 동사는라이프리버라는 바이오인공간 을개발하는업체를자회사 ( 지분율 : 45.45%) 로보유하고있다. 라이프리버가개발중인바이오인공간은간이식이전급성간부전으로인한사망률을낮출수있는치료제로혈액을체외순환시켜바이오리액터 ( 간세포가들어있는모듈 ) 를통해간기능을보존할수있다. 동사의바이오인공간은식약처로부터희귀의약품으로지정되어개발속도및허가절차에서 Fast Track 이적용될수있다. 현재중증의간질환은간이식외에는치료제가불가능하며간기능을보존하는방법은현재까지없기때문에라이프리버의바이오인공간에대한정부, 연구기관, 대형제약사들의관심이높을것으로기대된다. 4) 구명정제조및판매, 유리섬유파이프등기존에영위하고있는본업에서도실적턴어라운드가예상된다. 동사는 2013년국내최초로유리섬유파이프, 해양용선박국제선급인증을획득해아메론사가독점하고있던시장에신규로진출했다. 조선업황부진에도불구하고해외구명정수출이안정적으로발생하고있으며, 유리섬유파이프의경우, 해상용보다상대적으로품질인증이수월한육상용신규수주가지난해말부터본격적으로발생함에따라외형증가뿐만아니라수익구조역시크게개선될것으로예상된다. 당사는동사에대해중소기업임에도불구하고차세대미래의약품에대한투자를확대하고있는점을높게평가한다. 주력하고있는 R&D 파이프라인역시글로벌빅파마들이집중투자또는개발하고있는시장성있는항암제이기때문에아파티닙임상진행및상업화, 2 nd 파이프라인임상진입등을감안할경우동사기업가치에대한 Potential은한단계업그레이드될것으로기대된다. 27

28 자회사 LSK Biopartner의항암제개발관심주목동사는미국소재의연결대상자회사 LSK Biopartners( 지분율 : 59.19%_2015년3Q 기준 ) 를보유하고있다. LSKB는경구용표적항암제인 아파티닙 (Apatinib) 을개발중이며, 현재한국과미국에서임상 2a상을완료하였고지난 1월말미국 임상종양학회 (ASCO) Gastrointestinal Cancers 심포지움 에서그결과를발표한바있다. 당사는 DCF에근거한아파티닙의신약가치를 19,500억원으로추정하며, 동사의 LSKB 지분율을감안시동사에게귀속되는아파티닙의가치는약 11,500억원수준으로판단된다. 아파티닙의가치추정시미국매출액은아바스틴의 70%, 기타지역매출액은미국매출액의 10%, 계약금및마일스톤은약 5억달러, 매출액에따른런닝로열티는 15%, WACC 6.9% 를적용해산정했다. LSKB사는표적항암제 Apatinib의유럽, 일본, 중국을제외한글로벌판권을보유하고있다. 아파티닙은현재전세계적으로 7조원수준의매출을기록하고있는항체의약품아바스틴 (Avastin) 과같은 Selective VEGFR-2 Inhibitor(Anti-angiogenesis, 신생혈관생성억제제 ) 계열의약물이다. 아바스틴은고분자단백질의약품으로원가부담이크고, 주사제인반면아파티닙은경구용이면서화학합성의약품으로원가경쟁력우수하고다양한고형암종 ( 위암, 간암, 비소세포폐암, 기도암등 ) 에적용이가능해높은 Potential을확보하고있다. 또한 2014년 12월아파티닙의중국판권을보유한헹루이 (Hengrui) 사가 CFDA( 중국식약청 ) 로부터위암치료제로신약허가를획득하였고 2014년하반기개최된 ASCO( 미국임상종양학회 ) 에서베스트과제로선정되는등아파티닙의객관적인시장성도어느정도입증됐다는판단이다. 현재동사는경구용표적항암제아파티닙의임상진행에따라글로벌제약사와라이선스아웃을추진하고있기때문에신약모멘텀은여전히유효한것으로판단된다. 또한고성장하고있는항암제시장에서상업화가완료되면미국내매출확대에따른로열티수익도기대해볼만하다. 에이치엘비자회사 LSKB 의사업모델 자료 : 키움증권 28

29 아파티닙의기전 임상 1 상결과, 경쟁약물대비질환조절반응률월등 bevacizumab VEGFA VEGFA VEGFA ramucirumab VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 sunitinib sorafenib P P P P P P P P apatinib Embryonic angiogenesis Tumor angiogenesis Lymphangiogenesis P P P P 자료 : 에이치엘비 자료 : 에이치엘비 아파티닙신약가치 (DCF) 아바스틴매출액 6,815 6,829 7,034 7,245 7,462 7,686 7,302 6,937 6,590 6,260 5,947 5,620 5,378 5,072 4,876 4,738 유럽 2,065 2,126 2,190 2,081 1,977 1,878 1,784 1,695 1,605 1,558 1,418 1,408 1,385 일본 기타 1,286 1,324 1,364 1,296 1,231 1,170 1,111 1,056 1, 미국 3,001 3,091 3,184 3,025 2,874 2,730 2,593 2,464 2,314 2,208 2,105 1,959 1,910 아파티닙매출액 임상임상시판 2 상 3 상허가 2,380 2,452 2,329 2,213 2,102 1,997 1,897 1,782 1,700 1,621 1,508 1,471 미국 ( 아바스틴매출액의 70% 가정 ) 파트너 2,164 2,229 2,118 2,012 1,911 1,815 1,725 1,620 1,546 1,474 1,371 1,337 기타 ( 미국의 10% 가정 ) 파트너 마일스톤 ( 계약금포함 ) 및로열티 (15%) 총기술료 (US$ 백만 ) 법인세 ( 해외기술수출 15%) 세후기술료 할인율 6.9% 단리 복리 NPV(US$ 백만 ) TNPV(US$ 백만 ) 2,031 TNPV( 억원 ) 24,372 TNPV( 억원 ) 성공률 80% 적용 19,498 ( 중국시판허가 ) 자료 : 키움증권추정, 주 : 환율 : 1200 원가정 29

30 BTK 저해제 LSK-1401 을 2nd 파이프라인으로확보 LSKB는아파티닙이외에도 BTK 저해제 LSK-1401 을 2nd 파이프라인으로확보하고있다. LSK 은대표적인 BTK 억제제로 Kinase 치료시선택성을높여약물의효과를높였고원하는기능에만집중적으로타겟팅할수있다. 또한경구용제제로개발가능하며변이된암세포에도적용되어효과적인항암치료가가능하다. 그밖에항암제외에도자가면역질환인류마티스관절염까지적응증을확대할수있다. 동사의 LSK-1401은내년부터말기암환자를대상으로본격적인임상연구가시작될것으로예상된다. BTK 억제제 (Bruton s Tyrosine Kinase Inhibitor) 는면역세포 B cell의활성화에기여하는효소를차단해항암효과를나타내는면역항암제의일종으로볼수있다. 암의특성상암세포의증식및신생혈관의생성외에도면역반응을거부하는특징이있는데, 면역세포가암세포를인식해공격하는기전을활용한것이다. 주로 B-Cell 이상으로혈액암 ( 백혈병및림프종 ) 이주로발병하게되며류마티스관절염등자가면역체계이상으로유발되는질병의치료가가능해자가면역질환인류마티스관절염치료제로사용될수있다. BTK 억제제가치에대한사례로글로벌제약사애브비가 BTK 억제제인 이브루티닙 을개발 ( 얀센과공동개발 ) 한미국바이오업체인파마사이클릭스사를 210억달러에인수한사례가있으며, 2015년한미약품이일라이릴리와약 7억달러규모의라이선스아웃계약을체결한면역치료제 HM71224 도자가면역이상에따른류마티스관절염을치료하는 BTK 억제제이다. BTK 억제제기전 BCR 임브루비카 (BTK 억제제 ) 매출액추이및전망 PI3K PIP Syk Lyn BTK PLCγ p38 MAPK/ JNK 자료 : 에이치엘비 IKK NFκB Proliferation & transcriptional regulations Apoptosis, inflammation E 2016E 2017E 2018E 자료 : 에이치엘비 30

31 자회사라이프리버의희귀의약품바이오인공간동사는라이프리버라는 바이오인공간 을개발하는업체를자회사 ( 지분율 : 45.45%) 로보유하고있다. 라이프리버가개발중인바이오인공간은간이식이전급성간부전으로인한사망률을낮출수있는치료제로혈액을체외순환시켜바이오리액터 ( 간세포가들어있는모듈 ) 를통해간기능을보존할수있다. 동사의바이오인공간은식약처로부터희귀의약품으로지정되어개발속도및허가절차에서 Fast Track 이적용될수있다. 다만기존바이오리액터에는돼지의간세포가사용이되었지만, 현재유럽지역에서는돼지간세포를사용하지않아허가를받지못하는문제가있기때문에, 이를감안해동사는기존의돼지간세포를 Human Cell Source로전환하기위한연구를진행하고있다. 또한간부전중증환자를대상으로체외가아닌복막순환형태의제품도개발하고있는데, 현재복막순환형제품은동물실험중에있으며 2017년 IND를신청해본격적인임상에들어갈예정이다. 현재중증의간질환은간이식외에는치료가불가능하며간기능을보존하는방법은현재까지없기때문에라이프리버의바이오인공간에대한정부, 연구기관, 대형제약사들의관심이높을것으로기대된다. 바이오인공간기전 바이오인공간타겟시장 자료 : 라이프리버 자료 : 라이프리버, 통계청 라이프리버바이오인공간효능시험결과 자료 : 라이프리버 31

32 투자의견변동내역 (2 개년 ) 목표주가추이 (2 개년 ) 종목명일자투자의견목표주가 한미약품 2014/01/28 BUY(Maintain) 225,000 원 (128940) 2014/04/08 BUY(Maintain) 216,000 원 2014/04/29 BUY(Maintain) 216,000 원 2014/06/16 BUY(Maintain) 216,000 원 2014/07/11 BUY(Maintain) 205,000 원 2014/07/31 BUY(Maintain) 189,000 원 2014/11/03 BUY(Maintain) 167,000 원 2014/10/28 BUY(Maintain) 55,000 원 2014/12/16 BUY(Maintain) 167,000 원 2014/12/17 BUY(Maintain) 167,000 원 2015/02/06 BUY(Maintain) 167,000 원 2015/04/20 BUY(Maintain) 416,000 원 2015/06/15 BUY(Maintain) 570,000 원 2015/06/29 BUY(Maintain) 570,000 원 2015/07/06 Outperform(Downgrade) 570,000 원 2015/07/29 BUY(Upgrade) 630,000 원 담당자변경 2016/02/01 BUY(Reinitiate) 980,000 원 ( 원 ) 1,200,000 1,000, , , , ,000 주가목표주가 0 '14/2/1 '14/8/1 '15/2/1 '15/8/1 '16/2/1 투자의견및적용기준 기업 적용기준 (6개월) 업종 적용기준 (6개월) Buy( 매수 ) Outperform( 시장수익률상회 ) Marketperform( 시장수익률 ) Underperform( 시장수익률하회 ) Sell( 매도 ) 시장대비 +20% 이상주가상승예상시장대비 +10 ~ +20% 주가상승예상시장대비 +10 ~ -10% 주가변동예상시장대비 -10 ~ -20% 주가하락예상시장대비 -20% 이하주가하락예상 Overweight ( 비중확대 ) Neutral ( 중립 ) Underweight ( 비중축소 ) 시장대비 +10% 이상초과수익예상시장대비 +10 ~ -10% 변동예상시장대비 -10% 이상초과하락예상 투자등급비율통계 (2015/1/1~2015/12/30) 투자등급 건수 비율 (%) 매수 % 중립 % 매도 % 32